生物學指標預測社區獲得性肺炎患者預后的作用

張婉麗， 曹同瓦

·綜述·

生物學指標預測社區獲得性肺炎患者預后的作用

張婉麗， 曹同瓦

社區獲得性肺炎； 生物學指標； 疾病評分系統

1 概述

感染性疾病造成的死亡約占每年世界總死亡的25.5 %，而呼吸道感染導致的死亡約占感染性疾病的33.9 %［1］。社區獲得性肺炎（CAP）是指在醫院外罹患的感染性肺實質（含肺泡壁即廣義上的肺間質）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內發病的肺炎。CAP是發展中國家感染性疾病最常見的死亡原因［2-3］。尤其肺炎發展至重癥肺炎時除了具有呼吸系統癥狀外，還可出現全身其他各系統癥狀［4］，可以認為，重癥肺炎是肺炎通向急性呼吸窘迫綜合征、慢性呼吸衰竭、膿毒癥、多臟器功能障礙綜合征等終末狀態的重要環節。美國一項大型研究表明，因CAP入院的患者院內病死率明顯高于其他原因入院的患者院內病死率（11 %對 5.5 %），并且，1年病死率CAP患者明顯高于對照組患者（41 %對 29 %）［5］，所以對CAP患者進行嚴重度和預后的評估有利于治療方案的選擇和降低病死率。

臨床醫師根據經驗評估CAP患者病情容易出現偏差。另外，常見評估CAP患者病情的方法有肺炎嚴重度指數（PSI）、CURB-65等，這些評分和分級方法有的比較復雜，難以在門急診中廣泛應用，有的方法雖然比較簡單，但不能準確反映CAP患者病情的嚴重性。評分系統有其自身的局限性，比如CURB-65評分過度強調了患者年齡的重要性，且陽性預測值較低。CURB-65和PSI均不能較好識別出高危需入住重癥監護病房（ICU）的CAP患者［6］。

生物學指標的作用包括：輔助判定患者是否納入試驗、闡明藥物的作用機制、證明藥物具有特殊的生物學效應、判別試驗人群受益或受害、作為疾病預后的標記。選擇任何生物學標記作為對預后判斷的估計，有兩點需要注意，一是選擇指標的目的，即觀察者需對疾病演變過程中指標出現及變化的意義有深入的了解，這樣就不至于將指標看成是孤立的數字，而是疾病通過指標向我們預報未來的走向；二是要清楚指標適用的環境，做到有的放矢。

眾所周知，CAP住院患者在感染、炎癥、凝血三方面指標會表現出顯著異常。感染方面，各種致病菌通過產生各種毒素、破壞機體免疫屏障等機制侵襲宿主；炎癥方面，感染會引起患者全身釋放出大量的促炎因子及脂質介質；凝血方面，機體處于高凝狀態。嚴重的感染會引起全身出、止血體系平衡被打破，包括凝血系統的激活和纖溶系統受抑制，肺部感染時，同樣的改變也發生在肺泡間隔。凝血是為了將炎癥限制在局部，但是過度的凝血會引起全身微血栓的形成，進而造成全身器官功能障礙［7］。我們可以通過感染、炎癥、凝血甚至基因層面來輔助判斷患者有無感染，是否需要入住ICU，病情惡化致死亡的可能，藥物及其他治療干預的效應。

很多生物學標記在評估CAP患者預后方面會與臨床常用的評分系統作比較，故先將評分系統加以闡述。

2 評估CAP預后的評分系統

臨床有很多評分分級系統用于評估疾病的嚴重程度，如急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ評分）、CAP CURB-65和CRB-65評分系統、肺炎嚴重指數（PSI）等。但是有些評分系統計分項目繁多，不利于臨床實踐應用，而且其準確性也受到了質疑［8-9］。

APACHEⅡ評分廣泛應用于評估危重癥患者的病情嚴重程度，與住院病死率密切相關，預測病死率的正確率高達86 %，其分值越高，代表病情越嚴重、死亡率越高［10］。APACHEⅡ評分對機械通氣發生率及死亡預測率均較高，曲線下面積（AUC）分別為0.72和0.88［11］。死亡組比存活組患者入院時和第3、7天的APACHEⅡ評分顯著升高［12］，提示重癥肺炎患者治療后的APACHEⅡ評分動態變化情況可以作為患者病情及預后判斷的參考。但是，APACHEⅡ評分受患者年齡及慢性健康因素影響，有時APACHEⅡ評分對臨床預后評價效果不佳，如研究中有個別患者經規范治療后APACHEⅡ評分雖較高，患者預后仍較好，表明APACHEⅡ對肺炎預后評估有一定的局限性。

CURB-65評分，一項1 016例患者入選的大型前瞻性研究表明，CURB-65評分（AUC=0.733）、PSI（AUC=0.736）較CRB-65評分（AUC=0.694）預測30 d死亡率的效能略高，并且3種評分系統雖有較高的陰性預測值，但是陽性預測值較低。有學者指出，CURB-65評分可能在初始對CAP患者進行評估時優于全身炎性反應綜合征標準和標準化的早期預警評分［13］。

這些評分系統盡管能識別出只需門診治療的低?；颊?，但是卻不能快速識別需要入住ICU強化生命支持的重癥肺炎患者，這些高?；颊叩脑缙谧R別有助于他們盡早接受合理有效的治療，從而大大減少病死率。這就迫切需要發掘其他用于評估CAP嚴重程度的生物學指標。

3 降鈣素原（PCT）和C反應蛋白（CRP） 與CAP的關系

3.1 PCT

PCT是降鈣素的前體物質，正常人體PCT水平＜0.1 μg/L，嚴重細菌感染時，引發腫瘤壞死因子（TNF）和（或）白細胞介素-6（IL-6）釋放，血中PCT水平會升高，而在病毒感染、免疫性疾病以及腫瘤等疾病中，PCT水平僅輕度升高［14］。CANALE［15］等發現，當存在炎性反應時，PCT水平會升高。PCT水平與炎癥嚴重程度呈正相關，當炎癥得到控制，病情逐漸緩解，PCT水平也會逐漸下降至正常水平［16-17］，證明了PCT在感染性疾病的診斷和預后中的作用［18］。目前研究發現，PCT對細菌性肺炎的診斷靈敏度為82 %，特異度為84 %［19-22］。

PCT不能確診肺炎，但是能夠通過PCT判斷肺炎嚴重程度以及預測患者是否會發生并發癥。臨床中當PCT＞2 μg/L時，發生感染相關并發癥的危險度增高［23］，感染并發癥包括膿毒癥休克、多器官功能障礙綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、彌散性血管內凝血等，同時研究發現PCT預測血流感染的效果也較好，當然，這些并發癥的發生會引起病死率的升高，由此可見，PCT可以作為肺炎判斷病情嚴重程度及預后的可靠指標。

有研究表明，就革蘭陽性菌而言，肺炎鏈球菌感染后PCT數值高于金黃色葡萄球菌感染時的PCT數值。如患者為肺炎鏈球菌感染，大多數入院時的PCT值＞2 μg/L［23］。PCT不僅能夠提示患者感染的菌種，也能夠評估患者對治療的反應，給抗菌藥物的降階梯治療提供依據，已證實PCT檢測對減少CAP患者抗菌藥物的使用有意義［24］。

MULLER等［25］發現，PCT（AUC=0.88）較CRP（AUC=0.73）和白細胞計數（AUC=0.69）輔助診斷CAP更準確。相反，通過臨床癥狀和體征輔助診斷CAP的效能不高，如發熱、咯痰、肺部聽診的AUC僅為0.3～0.6。除此以外，PCT和PSI分級具有重要的對應關系，PSI Ⅴ級時，PCT水平會顯著升高，但是也有患者PSI分級屬于高危組，但是PCT水平仍然正常的情況。匹茲堡大學的大型研究發現，PSI Ⅳ或Ⅴ級的CAP患者初始的PCT水平是較低的（PCT＜0.1 μg/L），這些患者30 d及90 d的病死率也較低，他們住院的時間較短，入住ICU的可能性也較低，這種情況也見于CURB-65評分計分較高的患者［26］。盡管有時根據臨床表現計算得出的計分很高，但是正常的PCT水平能夠預測患者處于低危狀態。PCT聯合評分系統可提高評分判斷預后的效能。

研究已證實血清PCT水平的升高與感染的部位和嚴重程度密切相關，對鑒別細菌感染和炎性反應的價值明顯高于白細胞計數、中性粒細胞比率和CRP［27］。

3.2 CRP

CRP是肝臟合成的急性時相蛋白，通常CRP＞20 mg/L考慮為細菌感染。CHALMERS等［28］認為，CRP水平可作為預測CAP嚴重程度的一項獨立指標。有研究表明，在CAP患者中，入院時CRP水平的高低，是反映炎性疾病預后的危險因素［29］。BIRCAN等［30］報道，嚴重程度不同的CAP組間CRP水平有明顯差異，提示CRP與CAP的嚴重程度相關。有研究顯示CRP和PCT能反映機體內毒素水平，且與肺組織病理標本的嚴重程度一致，反映肺損傷的嚴重程度［31］。但是，CRP檢測不能確定感染致病菌的種類，因而不能將CRP作為一種優先的檢查項目來指導抗菌藥物使用［32］。機體發生感染時CRP會迅速升高，感染一旦控制后CRP水平迅速下降，且不受抗炎藥、免疫抑制劑和激素等影響，當感染控制和病情恢復后，CRP可下降到正常范圍，因此CRP在觀察肺部感染治療反應和指導抗菌藥物療程方面具有重要意義［33］。

3.3 PCT和CRP比較

PCT和CRP均可用于評估CAP的預后，兩者的差異為：①在病程初期，PCT升高較CRP快，當感染得到控制，PCT下降也較CRP快。②局部感染時即輕癥肺炎時PCT一般不升高或僅輕度升高，而CRP升高明顯，表明不存在全身系統感染時，CRP更為敏感。而存在全身表現嚴重感染時，檢測PCT的意義更大。

PCT較CRP和白細胞計數能更加準確區分重癥肺炎［34］。

4 其他激素前體

一項多中心的前瞻性試驗證明了幾種激素前體可以預測CAP嚴重程度和死亡風險［35］。肺炎時，由于肺通氣/血流比例失衡，機體通過釋放一系列血管活性物質，如一氧化氮、血管緊張素Ⅱ、內皮素等作用于肺循環，致肺循環阻力增高，心臟負荷增加，最終導致心房利鈉肽原（proBNP）水平增高。正如PCT＜0.15 μg/L預測患者30 d生存率高于98 %一樣，proBNP＜116 pmol/L也具有近似的作用。proBNP預測機械通氣發生率及病死率的價值均較高（AUC均為0.82），proBNP最佳界值為660 ng/L，提示當proBNP＞660 ng/L時，患者機械通氣率及病死率均增高［11］。最具有預測價值的指標是血管加壓素原（proAVP），如果患者proAVP≤28.8 pmol/L，98 %患者可能生存。28 d內死亡的患者初始proAVP和proBNP中位值均顯著高于生存者。在多變量分析中，隨著疾病嚴重程度的升級以及CRB-65評分的升高，proAVP和proBNP也隨之升高，因此，這2個指標能有效地預測死亡。此外，還有一個具有近似預測效能的指標，為腎上腺髓質素原（proADM），一項來自急診室的研究表明，隨著患者PSI分級的增高，proADM數值也隨之升高。入院時初始的proADM數值升高預示著患者死亡風險增高。

5 炎性指標與CAP

當內皮細胞、單核細胞和巨噬細胞受到內毒素、干擾素、IL-1刺激后，會分泌IL-6，啟動炎性反應［36］。研究表明，IL-6水平可以診斷感染及判斷預后，但亦有資料表明，重癥肺炎患者血清及肺泡灌洗液中IL-6水平與病情嚴重程度無明顯相關性［37］。有研究顯示，雖然死亡組較生存組患者病程初期IL-6水平高，但是兩組無顯著差異，隨著病情發展，兩組IL-6水平均逐漸下降，可能是因為在重癥肺炎患者病程初期，肺泡巨噬細胞在內毒素刺激下釋放大量的TNF-α和IL-6，但隨后其釋放TNF-α和IL-6的能力受抑制，所以IL-6呈下降趨勢［38］。在一項前瞻性研究中，觀察3 075名健康人6.5年后發生CAP的情況，發現研究初始時如果患者TNF-α和IL-6都大于等于統計四分位數的三分位水平（將樣本中數值由小到大排列后第75 %的數字），發生CAP的概率最大，如果TNF-α和IL-6任一指標大于等于三分位水平，發生CAP的概率居中，如TNF-α和IL-6數值均小于三分位水平，發生CAP的概率最?。?9］。除細菌因素外，其他非感染因素也會引起IL-6非特異性升高，從而限制了IL-6對感染的診斷價值［40］。研究表明，CAP患者出院時測量促炎因子IL-6和抑炎因子IL-10的水平對預后評估有價值［41］，出院時如果IL-6水平升高，出院后病死率為20 %，如果出院時IL-10升高，出院后病死率為15 %，如果出院時IL-6和IL-10水平均低，出院后病死率降低三分之一。

6 凝血指標、血小板計數與CAP

6.1 D-二聚體

D-二聚體的形成需要經由活化因子作用后，通過交聯反應產生的蛋白產物再經體內的水解作用，最終生成一種特異性的標志物，是機體處于血液高凝狀態，體內促凝因子異常，溶解異常增強的產物。已證實，凝血和纖溶系統是炎性反應的重要組成部分和反應環節。感染和創傷過程中所釋放的TNF、IL-6等細胞因子可以激活凝血和抑制纖溶系統，并出現抗凝物質比如抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、活化蛋白C（APC）和組織因子途徑抑制物（TFPI）減少或活性下降，導致血管床內廣泛的纖維蛋白沉積，甚至出現彌散性血管內凝血。感染可導致D-二聚體水平增高已被普遍認同。肺部感染所致患者體內D-二聚體水平變化的研究引起了學者們廣泛興趣［42］。一項302例CAP患者前瞻性研究發現，重癥肺炎患者死亡組比生存組D-二聚體水平顯著增高（3 786 μg/L 對 1 609 μg/L）［43］。隨著CURB-65評分及PSI的升高，D-二聚體水平也會隨之升高［44］。PSI分級Ⅴ級的患者，當D-二聚體水平＜500 μg/L時，病死率為8 %，而當D-二聚體水平上升至5 000 μg/L時，病死率高達77 %。PSI Ⅳ級的患者病死率較低，當D-二聚體數值＞2 000 μg/L時，病死率為10 %。另外，D-二聚體水平升高也預示了需要機械通氣。有研究表明，確診CAP時即應測D-二聚體，D-二聚體數值＞600 μg/L時用以區分輕癥和重癥肺炎，當D-二聚體數值＞2 000 μg/L時，高度提示死亡［43］。在預測30 d病死率方面，D-二聚體數值、PSI≥Ⅳ級、CURB-65≥3無顯著差異，D-二聚體的AUC和聯合CURB-65評分和PSI的AUC一樣［44］。值得一提的是，TFPI為重癥肺炎的治療提供了新的思路。

6.2 血小板計數

血小板計數是臨床常規檢測項目，但我們很少將血小板計數與重癥肺炎的預后聯系起來。1989年有學者通過回顧性的研究發現，重癥肺炎患者入院時血小板計數越低，病死率越高［45］。近年來，諸多數據表明血小板減少是重癥肺炎患者出現不良預后的指標。血小板減少已經被寫入美國感染協會（IDSA）/美國胸科協會（ATS）制訂的重癥肺炎診斷標準的次要標準［46］。有文獻報道，血小板計數＜50×109/L是獨立預測死亡的指標［47］。血小板計數的動態變化較單獨測量入院時的血小板計數更有評估預后的價值［48］。在感染情況下也經常出現血小板計數增多的情況，但考慮是一種機體正常的免疫反應。有學者發現，血小板增多是CAP不良預后的指標，不同于血小板減少的患者好發于老年人群，更易合并慢性心臟和肝臟疾病，更易表現為膿毒癥、膿毒癥休克、需要有創通氣及入住ICU；而血小板增多的患者好發于比較年輕的人群，更易合并有呼吸系統疾病，更易表現為胸膜腔積液和積膿［49］。

7 基因標記與CAP

罹患CAP、 嚴重膿毒血癥的風險與很多基因多態性相關。這種多態性影響基因對病原菌的識別（影響Toll樣受體和CD14），通過影響編碼TNF、 IL-6、IL-10、IL-18的基因，影響炎性反應過程，和通過影響編碼凝血物質的基因影響凝血，這些凝血物質包括纖溶酶原激活物抑制劑-1、V因子、蛋白C和纖維蛋白原。

具有單核苷酸多態性（SNP）的患者，TNF水平增高，更易發展為膿毒癥休克［50］。對CAP患者的研究發現，因基因型AA導致的基因多態性產生熱休克蛋白70-2和淋巴毒素α +250，具有熱休克蛋白70-2的患者有20 %概率由CAP發展成膿毒癥休克，而具有淋巴毒素α +250的患者有15 %概率罹患膿毒癥休克［50］。加拿大學者WATTANATHUM等［51］研究了IL-10單核苷酸基因多態性對肺炎患者預后的影響。通過研究IL-10基因上3個SNP，他們識別出一種單倍體，這種單倍體增加了肺炎患者發展成膿毒癥直至死亡的概率，攜帶這種單倍體1個或2個拷貝的患者28 d病死率為51 %，而未攜帶拷貝者病死率為29 %。而且攜帶這種單倍體的患者需要更多升壓藥物支持，且合并更嚴重的腎臟、肝臟和血液學的異常。但是這種SNP不能預測肺部以外其他部位感染的預后。

凝血系統基因多態性與肺炎易感性相關。有國外學者研究了4G/5G基因多態性和其他突變增加了纖溶激活物抑制劑-1的表達，從而使患者發生CAP的概率成倍增加［52］。

8 PCT對治療決策的影響

巴塞爾學者CHRIST-CRAIN等［53］率先利用PCT指導急診CAP患者的治療。研究顯示，利用PCT可減少20 %抗菌藥物的使用，且抗菌藥物使用療程從＞12 d降到了5 d。在PCT協助下，抗菌藥物使用與疾病嚴重程度更為一致，PSI低?；颊撸≒SIⅠ-Ⅱ）療程由原來的12 d調整為4 d。一項對1 000例下呼吸道感染患者的研究表明，在PCT指導下使用抗菌藥物與標準使用抗菌藥物的臨床預后是一致的［54］。PCT還有助于識別10 %～15 % CAP治療失?。ú∷缆始s40 %）的患者，其中治療失敗包括需要機械通氣、升壓藥支持和其他器官支持。研究結果表明，第1天的IL-6水平與晚期治療失?。òl生在72 h后）相關，而PCT與早期治療失敗相關（發生在72 h以內）［55］，因此，PCT在早期識別患者病情進展方面有特殊價值。

9 結語

肺炎的管理重在早期識別高?；颊卟⑴袛嗷颊呤欠駮l生嚴重的并發癥，臨床評分系統有其自身的局限性，感染、炎癥、凝血等生物學指標在識別會發展成重癥肺炎的高?；颊叻矫鎯r值較大，各生物學指標評估CAP患者的預后有其自身的缺陷，可以動態監測其數值變化，并與患者同期的癥狀、體征、影像學表現以及病原學檢測結果等結合起來，同時，聯合檢測感染、炎癥和凝血等相關指標可提高評估CAP患者預后的準確性。

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The role of biomarkers in predicting the outcomes of the patients with community-acquired pneumonia

ZHANG Wanli， CAO Tongwa.
（Department of Critical Care Medicine， Huashan Hospital of Fudan University，Shanghai 200040， China）

R563.1

A

1009-7708 （ 2016） 05-0655-07

10.16718/j.1009-7708.2016.05.024

2015-04-13

2016-02-15

復旦大學附屬華山醫院危重病科，上海 200040。

張婉麗（1989—），女，碩士研究生，主要從事肺部感染的臨床研究。

曹同瓦，E-mail：caotongwa@sohu.com。