精準醫學與皮膚病

張學軍

230032合肥，安徽醫科大學皮膚病研究所

·專論·

精準醫學與皮膚病

張學軍

230032合肥，安徽醫科大學皮膚病研究所

精準醫學研究是指在大樣本研究獲得疾病分子機制的知識體系基礎上，以生物醫學特別是組學數據為依據，根據“患者個體”在基因型、表型、環境和生活方式等各方面的特異性，應用現代遺傳學、生物信息學和臨床醫學等方法與手段，制定個性化精準預防、精準診斷和精準治療方案的一種新的醫療模式。本文根據近年來基因組學等方面的研究成果，結合具體皮膚疾病，介紹精準醫學及其在皮膚病領域中應用所面臨的挑戰。

一、精準醫學產生的時代背景

2011年，美國科學院、美國工程院、美國國立衛生研究院及美國科學委員會共同發出“邁向精準醫學”的倡議。美國科學院出版的美國國家智庫報告——《走向精準醫學》提出了如何通過遺傳學研究與臨床醫學相接軌達到對人類疾病進行精準治療和有效預警的問題，這或許是有關精準醫學最早的詳細文件。2015年1月，美國總統奧巴馬在國情咨文中正式提出“精準醫學計劃”，首次將精準醫學上升為國家戰略。這體現了醫學科學發展的時代趨勢和醫學臨床實踐發展的方向，被認為將大大提高國民健康水平、優化國家醫療資源配置和推動相關學科和技術的快速發展，同時還能帶動相關產業的發展，孕育巨大的市場空間。

近年來，精準醫學在世界范圍內受到廣泛關注。2012年，英國政府發起了“10萬人基因組計劃”，投資3億英鎊，用于完成10萬個參與者的全基因組測序，根本目標是將10萬人基因測序數據和臨床數據進行整合，從而針對不同個體數據，制定出個性化癌癥和罕見病療法。在我國，精準醫學也受到較多關注。2013年5月，安徽醫科大學和自然出版集團在上海聯合舉辦了主題為“From GWAS to Precision Medicine”的第三屆“自然-遺傳學”大會，率先關注“精準醫學”概念；2014年，上述兩家單位再次聯合，共同舉辦了主題為“Genome Variation in Precision Medicine”的第四屆“自然-遺傳學”大會，表明精準醫學的時代趨勢、深遠意義和廣闊前景。2015年3月，國家科技部召開首次精準醫學戰略專家會議，成立了精準醫療戰略專家組。北京協和醫學院、四川華西醫院等大型三甲醫院先后籌建精準醫學研究中心，其中華西醫院將開展總數為100萬的人群全基因組測序，建立大數據庫和樣本庫，為精準醫療的開展進一步奠定基礎。據悉，我國正在制定的“精準醫療”戰略計劃也將被納入到國家“十三五”重大科技專項，旨在繪制具有中國特色的“精準醫學”框架。

二、精準醫療模式和傳統醫療模式的區別

精準醫學也稱為精準醫療，是以大量患者和健康人群的基因組信息為基礎，通過對比分析得出患者特定疾病的突變位點，從而針對突變位點為患者提供精準的基因靶向治療以及為健康人群提供風險評估和預測。鑒定出特定疾病的突變位點也是精準醫學對不同疾病進行重新分類的主要依據，不同于傳統醫療模式基于臨床癥狀、體征和檢查等的分類方法；在疾病的診斷上，精準醫療借助特異性診斷分子標記，實現疾病的早期、準確診斷，為有效治療方案的及早應用和改善預后提供可能性；在疾病的治療上，精準醫療模式通過對特定患者的特定疾病進行靶向治療，實現個體化的精準治療。

三、精準醫學的社會效益和經濟效益

在國際上，精準醫學的應用已經得到了很好的發展。2013年，美國影視明星安吉麗娜·朱莉通過基因篩查發現，其帶有家族性高發患乳腺癌風險基因BRCA1的缺陷，隨后選擇了預防性的乳腺和卵巢切除，使她患乳腺癌的風險由原來的87%降低到只有5%。我國在精準醫學的應用也取得了可喜的成果，2011年，博奧生物研發的耳聾基因檢測試劑盒成功應用于高危人群致聾基因篩查，為預防遺傳性耳聾提供了最有效的方法。經濟學評估顯示，新生兒耳聾基因篩查每投入1元可以獲得7.27元的收益，通過該項目的實施，不僅可以避免大量耳聾的發生，而且也顯示出很好的社會效益和經濟效益。

四、精準醫學與皮膚病

皮膚病是嚴重影響健康和生活的常見病之一，也是所有臨床科室疾病種類最多的疾病，約有2 000多種，其中遺傳性皮膚病約有330種，主要包括單基因遺傳病和多基因遺傳病。目前針對皮膚病的診斷主要是結合臨床癥狀和皮膚病理，對于某些早期較難確診的疾?。ㄈ缙つwT細胞淋巴瘤等）仍缺乏有效的分子標記；治療上主要是以臨床醫生的經驗為主。皮膚病精準醫學應利用大樣本人群研究特定疾病的分子標記，從而精確尋找到疾病的病因、有效的診斷分子和治療靶點，再以此為基礎對某些皮膚疾病進行重新分類，結合應用各種遺傳學、分子影像學等現代化的方法和手段，制定出個體化的精準治療和精準預防方案。下面從皮膚病的遺傳學研究，以及皮膚腫瘤和皮膚單基因病的精準醫學等幾個方面進行介紹。

1.皮膚病的遺傳學研究：近年來，隨著人類基因組計劃（human genome project，HGP）和國際人類基因組單體型圖計劃（The International HapMap Project，HapMap）的完成，人類在疾病的遺傳學研究上已取得突飛猛進的發展。在單基因皮膚病研究方面，通過連鎖分析研究發現，U2HR基因突變可導致Marie Unna型遺傳性稀毛癥［1］；通過全基因外顯子測序，發現播散性淺表性光線性汗孔角化癥的致病基因MVK［2］。在復雜皮膚病研究方面，利用測序研究發現，PTCH基因突變與基底細胞癌發病相關［3］，并通過全基因組關聯研究（GWAS）及相關研究手段發現大量的麻風、銀屑病、SLE易感基因［4-9］。通過對疾病的遺傳學研究發現，疾病致病基因的突變位點和易感基因的遺傳學標記可作為基因檢測的基礎。通過對這些突變位點或遺傳學標記的檢測，可得到基因的狀態，進而評估個體對相關疾病的患病風險率，用于疾病發病風險的預測。

2.皮膚單基因?。簜鹘y的皮膚單基因病很難根治，只能以對癥治療為主。交界型大皰性表皮松解癥是一種皮膚非常脆弱、在輕微的摩擦或碰撞后易產生水皰和血皰的皮膚病，患兒預后差，多在2歲內死亡，既往臨床治療只能緩解癥狀。最近的研究表明，以干細胞為基礎的基因治療在交界型大皰性表皮松解癥中取得良好療效，研究者首先獲取患者手掌部位的皮膚干細胞，糾正這些細胞的基因缺陷（LAMB3），然后將修正后的細胞植入患者的雙腿，1年后患者的皮膚基本恢復正常，且臨床隨訪近7年未見復發［10］。該治療方法首先通過遺傳學技術確定患者的致病基因突變，進而運用以干細胞為基礎的基因治療，體現了精準醫學針對不同個體的精確治療。

3.皮膚腫瘤：皮膚T細胞淋巴瘤（CTCLs）是原發于皮膚、由T淋巴細胞克隆性增生所致的一組病譜性疾?。?1］。蕈樣肉芽腫（MF）及其白血病異型Sézary綜合征（SS）是最常見的 CTCLs，早期 MF 對光療、局部化療和光生物學治療等敏感，預后較好［12］，但它在皮損形態及病理表現上與慢性皮炎、濕疹等炎癥性皮膚病難以鑒別，因而診斷常被延誤（最長可達10年之久），進而導致有效治療措施不能被盡早應用，約10%～25%的患者進展至終末期（如SS）。SS缺乏有效的治療手段，5年生存率僅為24%［13-14］。

早期CTCLs的確診對于患者及早得到有效治療措施和改善預后至關重要。通過尋找遺傳學差異或有效的分子標記，精準醫療可以在CTCLs的早期診斷、治療和預后評估等方面得到應用，并且可能促成CTCLs分類標準的重新定義。加拿大英屬哥倫比亞大學皮膚病學系周幼文教授研究團隊通過比較基因組雜交芯片技術，在全轉錄組水平上篩選CTCLs的早期差異表達基因，提出TOX可能是早期MF的特異性標志物［15］。該猜想經免疫組化方法驗證，TOX成為目前最可能成為CTCLs早期診斷標志物的候選基因之一。該發現若經證實，將有可能轉化為CTCLs的早期診斷試劑盒，并開展以TOX作為分子靶點的新藥開發項目，相關成果將有助于提高CTCLs的早期診斷效率，促進疾病的精準治療和改善預后，從而減輕公共衛生負擔。

4.皮膚病藥物不良反應和藥物療效：個體差異是出現藥物不良反應的重要原因之一，不同的患者攜帶不同的分子標記，因而對藥物的反應也不同。如果我們遵循精準醫學的理念，在每位患者使用某種高風險藥物之前，對其進行相應風險分子標記的檢測，那么就可以避免陽性患者因使用這種藥物而導致藥物不良反應的情況。

在我國，臨床上使用氨苯砜治療麻風時，約有1.0%的患者會出現藥物超敏反應綜合征，該癥一旦發生，死亡率約為 11.1%［16］。張福仁教授等［17］研究發現，HLAB*13:01是中國人群氨苯砜超敏反應綜合征的風險因子，敏感性和特異性分別達82.5%和85.7%。因此，若臨床上應用HLAB*13:01作為檢測氨苯砜超敏反應綜合征的風險因子，可使該藥的用藥風險度降低7倍。更多藥物風險分子標記仍有待進一步研究發現，這將為避免藥物不良反應、正確選擇臨床用藥和藥物療效最大化提供精準方案。

5.皮膚病的預后評估：改善預后需要在做到早期發現、早期診斷、早期治療的前提下，同時努力提高診療水平、診療理念和診療方法，再進一步尋找疾病特異和敏感的分子標記。精準醫學根據患者對疾病易感性的差異，以及患者對不同治療方法反應性的差異，對疾病進行重新精確分類和個體化治療。皮膚疾病種類繁多，特別是皮膚腫瘤和皮膚復雜疾病的臨床預后差異較大，利用精準醫學的診療理念對皮膚疾病的預后評估具有重要的臨床指導意義。

五、精準醫學面臨的挑戰

雖然精準醫學有著美好的應用前景，但是要全面推廣到臨床應用仍然面臨著巨大挑戰。首先，基因或者生物學標記物對于某些疾病而言相關性并不大，并不是說弄清了基因組成和蛋白表達就能搞清某些疾病的致病機理，學界依然需要諸如轉化醫學、再生醫學、人類大腦映射等科研計劃去深入認識人體和疾??；其次，治療費用昂貴，精準醫學依據患者不同的基因型或分子標記對疾病進行重新分類，這種分類使得適用于某種藥物的人群變得更小，增加了藥物研發成本；最后，對于海量的各種組學數據和臨床數據，數據間的整合和管理會是一個大問題。如何保證數據整合的質量控制，以及數據的安全、有效和穩定等，都直接關系到患者的基本隱私和健康。

六、展望

精準醫學是生物醫學發展的趨勢，也是個性化醫療的最終體現。雖然我們國家和發達國家相比仍然存在一定的差距，但是在皮膚科精準醫學研究方面，我們與世界研究水平基本同步。我們應當充分利用我國臨床資源優勢，加上國家的投入與支持，加快發展皮膚病精準醫學研究進程，為皮膚病的預防、診斷和治療提供新的策略和方法，最終為人類健康謀求更多的福利。作為一名皮膚科醫生和科研工作者，我們要面對挑戰，抓住時機，迎難而上，為我國精準醫學發展和科技創新做出自己的貢獻。

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張學軍，Email：ayzxj@vip.sina.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.03.001

2016-01-25）

（本文編輯：顏艷）