豐富環境促進缺血缺氧性腦損傷修復的研究進展①

宋名楊，朱路文，葉濤，姜云飛，唐強

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豐富環境促進缺血缺氧性腦損傷修復的研究進展①

宋名楊1，朱路文2，葉濤1，姜云飛1，唐強2

[摘要]缺血缺氧性腦損傷是圍生期窒息的嚴重并發癥。豐富環境是促進感覺、認知及行為能力提高的居住條件。豐富壞境能在行為學、形態學及分子生物學三個層面促進缺血缺氧性腦損傷的修復。豐富環境可能通過調控各種因子的分泌與釋放，增強突觸可塑性，誘導神經元再生，抑制其凋亡，促進缺血缺氧性腦損傷后行為學及形態學的改變。

[關鍵詞]缺血缺氧性腦損傷；豐富環境；康復；機制；綜述

作者單位：1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江哈爾濱市150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江哈爾濱市150001。作者簡介：宋名楊(1991-)，女，滿族，黑龍江寶清縣人，碩士研究生，主要研究方向：腦卒中中醫康復的基礎研究。通訊作者：唐強(1963-)，男，四川大竹縣人，博士，教授，主要研究方向：神經系統疾病中醫康復基礎與臨床。E-mail: tangqiang1963@163.com。

[本文著錄格式]宋名楊，朱路文，葉濤，等.豐富環境促進缺血缺氧性腦損傷修復的研究進展[J].中國康復理論與實踐, 2016, 22(1): 61-64.

CITED AS: Song MY, Zhu LW, Ye T, et al. Enriched environment for hypoxic-ischemic brain damage (review) [J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian, 2016, 22(1): 61-64.

缺血缺氧性腦損傷(hypoxic-ischemic brain damage, HIBD)是圍生期窒息的嚴重并發癥，死亡率和致殘率較高，常常導致小兒腦性癱瘓、癲癇及智力下降等，給個人、家庭、社會帶來極大負擔。常用的康復方法有神經干細胞移植、高壓氧和藥物治療等。近些年，豐富環境作為一種副作用小、成本低、安全系數高的康復手段，在HIBD康復機制研究中取得一定進展。

豐富環境是相對于標準環境而言，在實驗中能促進感覺、認知及行為能力提高的居住條件，具有復雜性(實驗環境中設計不同物品以增加視、聽、觸覺及活動等方面的刺激)和新穎性(環境不可一成不變，定期變換物品的擺放及添加與減少，從而提高參與者對空間結構的認識)兩大特征，可通過調控HIBD后各種因子的分泌與釋放，增強突觸可塑性，誘導神經元再生，抑制其凋亡，促進HIBD后行為學及形態學的改變，進而促進HIBD的修復。

1　豐富環境對行為學的影響

豐富環境促進HIBD行為學的改善，以感覺運動功能、學習記憶能力及精神活動等改變為主。動物研究發現，在豐富環境中，階梯、秋千訓練可提高大鼠四肢肌力及平衡協調能力；“玩具”抓取、管道訓練可提高大鼠對新鮮事物及新異環境的適應能力；還發現豐富環境可增強動物空間與非空間學習記憶能力，減少因老化而引起的記憶衰退，還能降低動物焦慮水平，增加其探究活動能力；水迷宮測試顯示，豐富環境可提高受損大鼠的腦保護功能，減少其持續行為的損傷，保持認知的可恢復性[1]。

許多研究表明，豐富環境可促進HIBD大鼠感覺、運動功能的恢復，提高分辨、學習能力，改善遠期認知障礙，并通過調節HIBD幼鼠大腦海馬區的糖皮質激素水平促進情感及行為的恢復[2-6]。Jolkkonen等發現，對缺血缺氧大鼠進行豐富環境干預25 d，相較于標準環境，受損對側的額葉、頂葉皮層功能顯著提高，大鼠的感覺、運動功能，學習記憶能力與標準環境下的大鼠相比也有明顯增強[7]。豐富環境應通過促進海馬長時程增強(long-term potentiation, LTP)，增加海馬神經元興奮性突觸后電位(excitatory postsynaptic potential，EPSP)，促進神經網絡的重建，從而促進學習記憶能力的恢復[8-10]。

2　形態學改變

豐富環境對腦結構的影響主要表現為突觸、神經元及神經環路結構的變化。

2.1突觸重塑

突觸是神經元間信息傳遞的特化結構，完整的突觸結構和傳遞效能對學習記憶能力有重要影響。Pham等發現，給予豐富環境刺激可增強中樞神經系統的突觸可塑性，促進HIBD的修復[11]。

突觸前膜與釋放神經遞質密切相關；突觸間隙在神經元間傳遞信息，其間隙的大小影響神經的傳導和學習記憶能力的恢復。研究發現，學習記憶能力減退時突觸間隙增大[12]；突觸后膜中突觸后致密物(post synaptic density, PSD)的厚度與學習記憶的訓練及記憶保持能力密切相關[13]，并受微管蛋白、肌動蛋白、神經絲蛋白及各種酶和興奮性谷氨酸受體等的影響，直接影響突觸的傳遞功效[14]；突觸密度可增強突觸的可塑性。

研究發現，豐富環境可抑制缺血缺氧誘導的突觸密度減少，調整界面參數而減輕HIBD所致的突觸超微結構損傷(神經元突觸數量減少、突觸間隙增大、突觸囊泡減少、PSD變薄)，從而明顯增加大腦海馬區、紋狀體及皮質中的突觸密度，改善突觸結構和神經信息的傳遞，增強突觸可塑性，維持神經元突觸結構，促使其功能恢復至正常水平，達到改善學習及記憶功能的目的[15-17]。

Balduini等的研究表明，豐富環境可增加大鼠的樹突分支、樹突棘和突觸的數量[18]。樹突棘是腦內興奮性谷氨酸的主要突觸后靶點，在突觸重塑中發揮重要作用[19]。豐富環境能同時增加Ⅱ/Ⅲ和Ⅴ/Ⅵ層樹突棘數量[20]，說明在豐富環境中自由活動可以刺激樹突棘的普遍生長。此外，豐富環境中的“玩具”誘導訓練可促進運動、感覺神經元樹突分支的生長，從而引導缺血缺氧的腦組織快速修復。

Johansson等研究顯示，相較標準環境飼養的HIBD大鼠，大鼠處于豐富環境中3周后，大腦皮質樹突的形態和數量都有明顯改變[21]。豐富環境提高記憶能力與增加大腦海馬區、紋狀體及皮質中樹突分支的形態及數量的增多密切相關[8]。

我們可以認為，豐富環境通過改變突觸的形態及傳遞效率，增加非損傷區樹突分支及樹突棘的數量，提高損傷區及非損傷區的代償性與可塑性。

2.2神經元

HIBD后，損傷部位聚集大量神經前體細胞，可分化為神經元，表明HIBD可誘導腦內神經元再生。新生神經元可建立功能性突觸聯系并整合至神經回路，促進HIBD后學習記憶等腦功能的恢復。許多研究發現，未受損神經元的軸突再生與突觸重建也可促進HIBD后神經元再生。但神經元再生受諸多因素制約，導致新生的神經元數量有限，死亡率較高。促進神經元再生及保護神經元存活十分重要。

宋遠見等研究顯示，豐富環境下，HIBD大鼠海馬CA1區神經元數量明顯增多[22]。于若谷等研究顯示，豐富環境可通過改變神經元內尼氏體的結構與功能，提高海馬區神經元的存活，抑制其凋亡，減輕軸突損傷，增強突觸可塑性，保存神經網絡完整，從而保護和修復HIBD大鼠海馬結構，明顯改善其空間學習記憶功能；電鏡觀察發現，豐富環境可促進HIBD大鼠受損腦組織超微結構的恢復，重建神經網絡，進而增強腦的可塑性[23-24]。也有研究發現，豐富環境可減輕HIBD后神經元凋亡或遲發性神經元死亡，從而修復腦結構，促進HIBD大鼠腦功能的恢復[25-26]。

神經干細胞也可分化為神經元[27]。辛慶剛等研究顯示，大鼠在腦缺血缺氧的條件下可誘導內源性神經干細胞分化，而早期干預可提高這種分化效應[28]。還有研究顯示，豐富環境可激活內源性神經干細胞的增殖與分化，并促進其定向遷移至中樞神經系統損傷區，促進神經元增殖，改善其學習記憶能力和運動功能[2,29-31]。張國慶發現，豐富環境可明顯增加HIBD大鼠齒狀回的神經元，提示與增殖的神經干細胞分化有關[32]。

有研究顯示，HIBD后，星形膠質細胞反應被誘發，促進神經營養因子的合成分泌，從而誘導神經元的發生、發展、再生、分化和遷移等一系列活動[33]。而豐富環境可增強星形膠質細胞的可塑性[34]。Nilsson等將10周齡大鼠置于豐富環境中，檢測到海馬神經元和星形膠質細胞再生[35]；魯利群等發現，豐富環境可增加新生鼠腦損傷后膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,gFAP)的表達，誘導星形膠質細胞再生[36]。

綜上所綜，HIBD后給予豐富環境刺激，可明顯抑制海馬神經元凋亡與死亡，增強星形膠質細胞的可塑性，誘導神經再生，保存神經網絡完整性。

3　神經營養因子

神經營養因子，如神經生長因子(nervegrowth factor, NGF)、腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、神經生長因子誘導基因A (nervegrowth factor induce-A, NGFI-A)等，在HIBD后恢復過程中發揮重要作用，被普遍認為是學習記憶能力改變的分子基礎，也是豐富環境促進HIBD恢復研究較多的機制。

近年來研究表明，豐富環境可促進海馬、下丘腦及小腦半球NGF、BDNF等神經營養因子的表達，進而影響突觸發育，促進神經發生，調控神經回路的可塑性，改善運動功能及認知能力[37-41]。魯利群發現，豐富環境下，NGF-1 mRNA和NGF-3 mRNA高水平表達，使HIBD大鼠NGF蛋白顯著增高[42]。

NGFI-A可抑制細胞凋亡，促進神經元重塑，保持長時程增強電位穩定，從而保護神經結構與功能的完整；有研究證實，豐富環境可促進NGFI-A的表達，激活重塑相關基因，從而促進突觸與神經元的重塑[43]。

總之，豐富環境通過保持神經營養因子，如NGF、NGFI-A、BDNF等的高水平表達，促進神經營養因子誘導基因的產生，調控神經元的凋亡，興奮突觸活動，從而促進HIBD大鼠腦損傷的修復。

4　興奮性氨基酸

分布于PSD的離子型谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡咄丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor, AMPAR)，前者激活可觸發不同形式的突觸可塑性(LTP誘導)，為學習記憶的分子開關；后者的功能是介導快速突觸傳遞，保持正常的神經系統信息傳遞，促進空間記憶障礙的恢復[44]。Naka等指出，豐富環境可調控AMPAR的含量；而高AMPAR水平可快速誘導NMDAR的門控開放，促進突觸的重塑，介導LTP形成，改變細胞信號通路，重塑神經網絡體系[45]。

離子型谷氨酸受體的功能同樣也依賴于其亞單位。有研究證實，豐富環境可增加NMDA和AMPA受體亞單位的釋放，激活腦內線粒體一氧化氮合酶(mitochondria nitric oxide synthase, mtNOS)和神經元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)，同時提升海馬NMDA受體亞單位的含量，促進突觸的傳遞與重塑，進一步改善大腦神經纖維髓鞘的發育，從而促進腦損傷的修復[46]。

不論提升興奮性谷氨酸受體的含量還是增加其亞單位的釋放，豐富環境都是一種有效的手段，也同樣適用于缺血缺氧的腦組織。

5　神經再生相關因子

海馬CA1區對缺血缺氧尤為敏感，是缺血缺氧損傷的易發區，與學習記憶能力密切相關。微管相關蛋白-2 (microtubule associated protein-2, MAP-2)是缺血缺氧腦損傷神經細胞受損及再生指標之一，可增強神經的可塑性。李雪梅等發現，豐富環境可引起海馬CA1區MAP-2表達增高，保護大鼠海馬CA1區，促進神經細胞再生、突觸重塑[47]。蒲昭霞等發現，豐富環境增強神經可塑性與提高海馬區MAP-2與突觸素的含量有關[16]。

神經絲蛋白與突觸素是研究神經元和突觸功能變化的主要指標。豐富環境通過調控HIBD大鼠腦組織神經絲蛋白和突觸素的表達，影響神經元和突觸功能狀況，提高記憶能力[8]，重建神經通訊網絡，從而促進腦結構與功能的恢復[6,41,48]。

生長相關蛋白-43 (growth-associated protein-43,gAP-43)可反映神經生長發育和損傷修復等神經可塑性的狀況，促進軸突生長及調節軸突形成新的聯系。陳敏等認為，豐富環境可以促進腦組織GAP-43表達，重塑突觸結構，進而促進神經再生[49]，改善學習記憶能力[50]。

6　小結

綜上所述，豐富環境能保證HIBD后突觸可塑性及神經元存活率，調控各種營養因子及再生因子的釋放，它們相輔相成，共同維持神經傳導通路的完整性，改變缺血缺氧后腦組織的結構和功能，促進其感覺、運動及學習記憶等行為學的改善，從而達到修復受損腦組織的目的。

此類研究大多數是動物實驗，為豐富環境作為缺血缺氧腦損傷的有效治療方法提供了堅實的理論基礎。但仍有一些問題需進一步探討，如作用與作用機制的相關性、干預時間與干預療程、臨床應用如何推廣等。相信隨著研究的不斷深入，豐富環境將成為被廣泛認同的治療HIBD的有效方法之一。

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Enriched Environment for Hypoxic-ischemic Brain Damage (review)

SONG Ming-yang1, ZHU Lu-wen2, YE Tao1, JIANG Yun-fei1, TANG Qiang2
1. Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin, Heilongjiang 150040, China; 2. The Second Hospital Affiliated to Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin, Heilongjiang 150001, China
Correspondence to TANG Qiang. E-mail: tangqiang1963@163.com

Abstract:Hypoxic-ischemic brain damage is a serious complication of perinatal asphyxia. Enriched environment is the living conditions for the promotion of feeling, cognition and behavior. Enriched environment may promote the repairing of hypoxic-ischemic brain damage in term of praxiology, morphology and molecular biology, that enriched environment may regulate the secretion and release of various factors, and enhance synaptic plasticity, induce neuron regeneration, inhibit its apoptosis, and result in ethological and morphological recovery.

Key words:hypoxic-ischemic brain damage; enriched environment; rehabilitation; mechanisms; review

(收稿日期：2015-09-25修回日期：2015-11-19)

[中圖分類號]R742.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]1006-9771(2016)01-0061-04

基金項目：1.黑龍江中醫藥大學領軍人才計劃項目(No.2012RCL02)；2.黑龍江省高?？萍紕撔聢F隊計劃項目(No.2013TD007)。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2016.01.012