抗血小板藥替格瑞洛的研究進展

孫 梅

(天津市黃河醫院，天津 300110)

抗血小板藥替格瑞洛的研究進展

孫 梅

(天津市黃河醫院，天津 300110)

替格瑞洛是新型環戊基三唑嘧啶類口服抗血小板藥物，為選擇性P2Y12受體抑制劑，通過抑制新血凝塊的形成，可降低動脈粥樣硬化血栓形成事件的發生。替格瑞洛主要用于急性冠脈綜合癥抗血小板治療和經皮冠狀動脈介入治療(PCI)中，具有強效、快速及可逆抑制血小板的特點，并且其本身具有活性不需經肝藥酶活化，能夠更好地防止缺血事件的發生。本文就替格瑞洛臨床應用及不良反應做一綜述，以為臨床提供參考。

替格瑞洛，急性冠脈綜合征，經皮冠狀動脈介入，臨床應用，不良反應

替格瑞洛是由美國阿斯利康公司研發并于2011年上市的選擇性P2Y12受體抑制劑,屬于新的化學類別——環戊基三唑嘧啶(CPTP)類，是一種新型的血小板聚集抑制劑，選擇性拮抗腺苷二磷酸(ADP)，抑制ADP介導的血小板活化及聚集，其與氯吡格雷的作用機制相似[1-3]，但不同的是，替格瑞洛與血小板P2Y12 ADP受體之間的相互作用具有可逆性，從而對血栓的形成進行抑制，沒有構象改變和信號傳遞，并且在停藥后血液中的血小板功能也隨之快速恢復。該藥無需代謝激活，具有更快、更強、更加一致地抑制血小板聚集的特性。近2年，歐洲指南將其推薦級別列在氯吡格雷之前[4-6]。國際多中心PLATO研究結果指出[7]，替格瑞洛作為一種新型二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑，彌補了氯吡格雷抗血小板作用起效慢、個體差異性大等不足。本文就替格瑞洛臨床應用及不良反應做一綜述，為臨床提供參考。

1 替格瑞洛在急性冠脈綜合癥(ACS)治療中的應用

1.1 在非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)合并慢性腎臟病患者中的應用 腎功能受損使急性冠脈綜合癥患者預后更差，出血風險更高[8]，急性冠脈綜合癥合并慢性腎臟病(CKD)患者肌酐清除率(CrCl)每下降5 ml/(min·1.73 m2)，1年不良心血管事件(MACE)發生風險增加12%，死亡風險增加19%(P<0.000 1)。一項研究對嚴重腎損傷患者[CrCl<30 ml/(min·1.73 m2)，n=10]和腎功能正常者[CrCl>80 ml/(min·1.73 m2)，n=10]單次予180 mg替格瑞洛，兩組患者侵襲性肺曲霉菌病(IPA)并無明顯差異，提示嚴重腎損傷并未顯著影響替格瑞洛對血小板的抑制作用，腎損傷患者無需調整替格瑞洛劑量[9]。PLATO-CKD研究的亞組發現:與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低急性冠脈綜合癥合并慢性腎臟病患者的不良心血管事件發生率和全因病死率，與腎功能正?；颊呦啾?，慢性腎臟病患者在不良心血管事件的絕對風險獲益更大[10]。2015 美國心臟協會(AHA)關于急性冠脈綜合癥合并慢性腎臟病患者藥物治療的聲明明確指出:與氯吡格雷相比，伴腎功能減退或正常的急性冠脈綜合癥患者使用替格瑞洛有效[11]。

1.2 在非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)合并糖尿病的高?；颊咧械膽?糖尿病合并冠心病的發病機制較多，除遺傳因素和胰島素抵抗外，炎性反應在糖尿病尤其是大血管病變的發生發展中也起著重要作用[12]。2型糖尿病患者的代謝存在障礙，高血糖、循環細胞因子、自由脂肪酸(FFA)、低密度脂蛋白(LDL)及其修飾形式、糖基化終產物(AGEs)、動脈壁中的細胞碎片(如凋亡細胞)等均可誘發巨噬細胞的多種反應，下調炎性信號通路，從而放大促炎細胞巨噬細胞表型的表達，使動脈粥樣硬化斑塊從穩定趨向不穩定[13]。急性冠脈綜合癥造成的粥樣斑塊破裂和出血可以持續刺激動脈內膜，促進炎性因子、細胞因子及趨化因子等的釋放。與未合并糖尿病的急性冠脈綜合癥患者相比，合并急性冠脈綜合癥患者的心血管死亡風險增加1.8倍，心肌梗死風險增加1.4倍。

1.3 在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的應用 接受替格瑞洛治療的157例STEMI患者為研究組，給予替格瑞洛+阿司匹林治療；150例氯吡格雷治療的STEMI患者為對照組，給予氯吡格雷+阿司匹林治療。治療1、3和6個月時，對兩組患者的主要不良心血管事件發生率、血栓再形成發生率以及血常規等療效相關的指標進行對比分析。氯吡格雷的抵抗可增加術后心血管不良事件、支架內血栓發生率[14]。因此對于穩定性冠心病患者治療時常使用替格瑞洛替換氯吡格雷，從而有效抑制血小板聚集，降低危險事件發生率，改善預后[15]。本研究顯示，兩組患者分別使用替格瑞洛與氯吡格雷后，觀察組不良心血管事件無增加，并且不良反應無增加，從血小板計數、ST抬高段回落情況、LVEF來看，替格瑞洛抗血小板聚集能力優于氯吡格雷，與蔣玉芳[16]研究結果相一致。

2 替格瑞洛在經皮冠狀動脈介入(PCI)治療中的應用

2.1 替格瑞洛在急診經皮冠狀動脈介入治療中的應用 急診經皮冠狀動脈介入治療已成為救治急性心肌梗死(AMI)患者最有效的治療措施之一。術前及術后安全有效的抗血小板治療是影響經皮冠狀動脈介入治療療效及預后的重要因素。以往常采用阿司匹林與氯吡格雷聯合治療，但術后出血事件高達2%～3%。研究表明[17，18]，這與阿司匹林和氯吡格雷的抵抗有關。目前600 mg氯吡格雷聯合阿司匹林是急性心肌梗死患者急診經皮冠狀動脈介入治療指南推薦的抗血小板治療方案，但該方案在急診經皮冠狀動脈介入治療時存在著很大的局限性[19]。部分急性心肌梗死患者合并明顯的消化道癥狀，對600 mg負荷劑量氯吡格雷接受存在困難。氯吡格雷起效慢，600 mg負荷劑量氯吡格雷在服藥2 h后開始發揮抑制血小板聚集活性的作用[20]，用藥6 h后血小板抑制作用約達90%[21]。但臨床上很多急性心肌梗死患者服藥至進導管室行急診經皮冠狀動脈介入治療的時間不到2 h，尚未達到有效的血小板抑制作用；且高負荷量會增加出血風險和胃腸道反應的發生率[22]。研究顯示，180 mg替格瑞洛較600 mg氯吡格雷起效更快，血小板抑制作用在服藥2 h達到最強，在服藥后24 h內，血小板抑制作用強于氯吡格雷。在維持治療階段，替格瑞洛較氯吡格雷能更有效降低血小板聚集率。研究顯示，替格瑞洛總體療效優于氯吡格雷，并可減少復合終點事件的發生。

2.2 替格瑞洛在擇期經皮冠狀動脈介入治療患者中的應用 氯吡格雷抑制血小板聚集的作用受肝臟CYP2C19基因多態性的影響。因此，對于擬行經皮冠狀動脈介入治療、測定血小板聚集率高的患者建議行基因檢測[23]。經皮冠狀動脈介入治療術后患者發生支架內再狹窄與血小板聚集、血液高凝狀態等因素有關。對于存在氯吡格雷抵抗的患者，經皮冠狀動脈介入治療術后建議選用替格瑞洛，其抗血小板治療臨床效果明顯，且主要不良心血管事件及其他不良事件發生率低。Gurbel等[24]的研究顯示，對于存在氯吡格雷低反應的冠心病患者，使用替格瑞洛治療后可明顯提高其血小板抑制率，減少支架內再狹窄的發生率。

3 不良反應

3.1 呼吸困難 呼吸困難指服用替格瑞洛后新發的排除原有支氣管哮喘、心力衰竭等疾病導致的呼吸困難。其特點為不伴有哮喘、端坐呼吸、胸痛及胸部緊縮感等癥狀特點，胸部X射線、超聲心動圖、血氣分析、呼吸功能、N末端B型腦鈉肽前體等客觀檢查無明顯異常，停用替格瑞洛后呼吸困難有所改善。相關研究認為這與替格瑞洛增加血液中腺苷水平有關[25，26]。顏紅兵等[27]認為需重視替格瑞洛引起的呼吸困難，且臨床醫師需學會鑒別藥物或疾病本身引起的呼吸困難。大多數呼吸困難表現為一過性,且呈輕或中度，極少數重度呼吸困難者需停用替格瑞洛改為氯吡格雷等其他P2Y12受體抑制劑，但這有可能帶來潛在危險?！短娓袢鹇迮R床應用中國專家共識》中認為,如患者服用替格瑞洛出現排除其他原因的不能耐受的呼吸困難持續3 d以上可考慮更換為氯吡格雷[28]。

3.2 出血風險 Husted等[29]進行了有關替格瑞洛在動脈粥樣硬化患者中所進行的藥動學、藥效學以及安全性的隨機、雙盲、雙啞研究，發現出血是替格瑞洛最常見的不良反應,其發生在3個高劑量(100 mg，2次/d；200 mg，2次/d；400 mg，1次/d)組增加，但是這些出血除了1例為引起血紅蛋白降低的胃腸道出血外，其余為不嚴重的或者輕至中等的出血，主要表現為皮下或真皮出血、穿刺部位出血等；其中大部分出現在服藥后1～2周，未發現主要出血及次要出血，所發現的出血全部為輕微出血，以皮膚瘀斑最為常見，其他包括流鼻血、牙齦出血、咳血等。未經特殊處理后出血好轉，未中斷藥物治療[30]。

3.3 心律失常 替格瑞洛可引起緩慢性心律失常，但癥狀較輕、時間短暫且多發于夜間，多數患者并未有心動過緩表現[31]。Scirica B M等[32]以2 908例急性冠脈綜合癥患者為研究對象，通過分析心電圖可知，用藥1周內，替格瑞洛組與氯吡格雷組患者心律間隔超過3 s的發生率存在差異(5.8%vs 3.6%，P=0.006)；用藥1個月后，組間比較差異無統計學意義。PLATO研究中，發現替格瑞洛克可增加Holter檢出的緩慢性心律失常(包括室性間歇)，有1.7%的患者報告有暈厥、先兆暈厥和意識喪失。PLATO研究的Holter亞組(約3 000例患者)中，急性期替格瑞洛發生室性間歇的比例為6%，1個月后發生率為2.2%。本研究未調查到出現心動過緩表現的患者，僅發現3例患者出現心跳減慢癥狀。

綜上所述，替格瑞洛是具有良好有效性與可接受安全性的新型抗血小板藥物，具有廣闊的應用前景。但目前有關替格瑞洛的臨床試驗多在歐美國家、白種人群中進行，所得試驗結果并不能完全代替中國人群實際狀況，因此有必要對替格瑞洛與氯吡格雷在國內使用的安全性及有效性進行大規模、長時間、多中心的隨機對照研究，從而更好地指導臨床使用。

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2016-09-22

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