微納米抗菌材料與器械研究現狀

張　峰，徐思峻，陳思宇，3，陸　強

(1．沙洲職業工學院，江蘇 張家港，215600) (2．張家港耐爾納米科技有限公司，江蘇 張家港 215600)(3．蘇州大學紡織與服裝工程學院，江蘇 蘇州， 215021)(4.蘇州愛得科技發展有限分司，江蘇 張家港，215600)

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微納米抗菌材料與器械研究現狀

張峰1，2，徐思峻2，陳思宇2，3，陸強4

(1．沙洲職業工學院，江蘇 張家港，215600) (2．張家港耐爾納米科技有限公司，江蘇 張家港 215600)(3．蘇州大學紡織與服裝工程學院，江蘇 蘇州， 215021)(4.蘇州愛得科技發展有限分司，江蘇 張家港，215600)

摘要：隨著微納米技術的發展，微納米抗菌材料及其在醫療器械中的應用已成為近年來的研究熱點。按抗菌有效成份及其作用機理的不同，對微納米抗菌材料進行了分類；介紹了不同類別微納米抗菌材料的制備方法和抗菌機理；根據微納米抗菌材料在醫療器械中的應用現狀，重點介紹了銀基微納米材料在抗菌醫用導管、抗菌敷料、植入材料、牙科材料和外科器械等方面的應用；分析了目前微納米抗菌材料與器械研究、應用、檢測和市場推廣中存在的問題，尤其關注了近幾年國內外關于含銀醫療器械生物安全性的爭議；展望了未來微納米抗菌材料與器械的研究發展方向。

關鍵詞：微納米抗菌材料；分類原則；制備方法；抗菌機理；醫療器械

1前言

近年來，一些由新型病毒引起的傳染病頻繁爆發，如埃博拉病毒、禽流感病毒、中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒等；此外，抗生素的濫用，導致細菌變異催生了各種超級病菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌等。因此，如何制備低耐藥性、高抗菌性和光譜抗菌性的新型抗菌材料越來越受到重視[1-2]。

抗菌劑是指能夠在一定時間內殺死或抑制微生物活性的各種制劑，主要分為有機抗菌劑、無機抗菌劑和復合抗菌劑[3]。有機抗菌劑包括天然的和合成的兩種[4]，如?；桨奉?、咪唑類、季銨鹽類等，具有殺菌力強、加工方便、種類多等特點。但有機抗菌劑往往耐熱性較差、容易分解、不耐洗滌、抗菌持久性差；此外，部分抗菌劑還容易在溶劑存在的環境下析出，產生耐藥性、化學穩定性差和分解產物高毒性等缺陷，如三氯生在光照下容易分解為類似于二噁英的物質，對人體具有潛在的毒性[5]。相比較而言，無機抗菌劑則具有緩釋長效性、高耐熱性、低耐藥性、廣譜性、較高的安全性和易加工性等優點，但價格較高、存在抗菌遲效性，不能像有機抗菌劑那樣迅速殺滅細菌[6-7]。

為了降低抗菌劑的用量，提高抗菌劑的抗菌效率，伴隨著微納米技術的發展，微納米抗菌材料應運而生。該材料是將抗菌劑制成微米級或納米級抗菌劑，再與抗菌載體通過一定的方法和技術制備而成的具有抗菌功能的材料[8]。追蹤國內外微納米抗菌材料的研究與應用，無機微納米抗菌材料是研究重點。微納米技術的應用，使無機微納米抗菌材料具有更為廣泛、卓越的抗菌殺菌性能，并且通過緩釋作用，提高了抗菌長效性。同時得益于其特殊的抗菌機理，無機微納米抗菌材料對單細胞生物(細菌、真菌等)殺傷力較強而對多細胞生物毒性較小，因而成為替代有機抗菌劑的理想選擇，已開始在建材、陶瓷潔具、塑料、紡織品、醫療器械等領域得到廣泛應用[9]。

2微納米抗菌材料分類

微納米抗菌材料按維度可分為零維微納米抗菌微粒、一維微納米抗菌線、二維微納米抗菌膜和三維微納米抗菌結構材料[10]；按抗菌有效成份及其作用機理的差異分為微納米金屬抗菌材料、微納米金屬氧化物抗菌材料、微納米碳基抗菌材料和復合微納米抗菌材料等。

2.1微納米金屬抗菌材料

微納米金屬抗菌材料，即以金屬或金屬離子為抗菌有效成份，通過微納米技術制備得到微納米金屬粉體或微納米金屬分散溶液，如納米金、納米銀、納米銅粉體或納米金、納米銀、納米銅分散液等；亦可將具有抗菌功能的金屬或金屬離子負載到沸石、膨潤土、蒙脫石、二氧化硅、羥基磷灰石和磷酸鹽等多孔、表面積大、吸附性能好、無毒且化學性質穩定的各種礦物載體上制備微納米抗菌材料。雖然大多數重金屬及其氧化物具有很好的抗菌性能，但是Hg，Cd，Pb和Cr等金屬的毒性較大；Cu，Zn雖然成本較低，但抗菌性能比Ag低得多；Au雖然也具有較高的抗菌效率，但成本高昂。微納米金屬抗菌材料目前研究最多的是銀基微納米抗菌材料，該材料往往具有抗菌性能優異[11]，制備方法相對簡單等優點。

銀基微納米抗菌材料包括微納米銀粉體或分散液和載體微納米含銀抗菌材料等。其制備方法有物理法和化學法兩種。物理法包括激光燒蝕法、真空冷凝法、機械球磨法；化學法包括化學還原法、光還原法、電化學還原法、超聲波還原法和微乳液法等，其中化學還原法設備工藝簡單、重現性好、產率高，是國內外研究的重點。截止目前，能真正實現粒徑均勻、穩定性好且能規?；a的微米銀、納米銀還很少，很多文獻報道中研究的納米銀制備方法大多難以實現產業化。國內現階段較為成熟的產業化制備方法有：①孔黃寬等[12]以線性二氧化硅作為無機固態骨架，用金屬銀鹽還原法制備了分散、均勻的粒徑<100 nm的納米銀顆粒，通過納濾膜或陰陽離子樹脂脫除雜離子，從而獲得穩定的中性納米銀水溶液；②張峰等[13]以烷基化環糊精水溶液和硝酸銀為原料，一步法制備了新型強吸附型納米銀溶液，穩定性能優異，納米銀的粒徑在5～10 nm左右，如圖1所示。載體微納米含銀抗菌材料主要通過離子交換和物理吸附等作用將單質銀或銀離子沉淀到無機材料的表面或介孔材料中，制成無機抗菌劑使其具有殺菌作用。③吳繼賢等[14]以立方型磷酸鋯為載體，將銀離子以穩定的形態均勻地分布到磷酸鋯的結構中，制備了具有強抗菌作用的超微細粉末，粒徑<1.4 μm。磷酸鋯載銀是目前主流載銀抗菌技術，其空隙率遠小于沸石載體，在銀離子釋放速度上控制好、釋放均勻、抗菌性能好、且耐變色性能好。④ Jiang等[15]采用氣溶膠法制備了一種以二氧化硅為載體的復合納米銀超細微粉，如圖2所示，粒徑<1 um，具有較好的穩定性。

圖1　納米銀TEM照片[13]Fig.1　TEM micrograph of nano silver[13]

圖2　納米銀-硅復合材料TEM照片[15]Fig.2　TEM micrograph of nano silver-silica composite[15]

微納米金屬抗菌材料的抗菌機理主要有接觸滅菌機理和活性氧抗菌機理兩種。接觸滅菌機理，即微納米金屬抗菌材料在實際應用過程中，金屬離子從抗菌材料中釋放出來，與微生物接觸造成微生物共有成份被破壞或產生功能障礙，如Ag+穿透細胞壁進入胞內并與-SH、-NH反應，能夠使蛋白質變性，破壞細胞合成酶的活性，或破壞微生物的電子傳輸系統、呼吸系統、物質傳送系統等，最終導致細胞喪失分裂能力而死亡?；钚匝蹩咕鷻C理，即微納米金屬抗菌材料表面的金屬離子，如Ag+在可見光作用下，能激活空氣或水中的氧，產生羥基自由基(·OH)及活性氧離子(O2-)，對微生物發生作用從而達到抗菌作用[16]。

2.2微納米金屬氧化物抗菌材料

據報道，目前已發現Ag2O、ZnO、Fe2O3、TiO2、SnO2、CuO、Cu2O、CeO2、CdS和WO3等微納米金屬氧化物材料具有抗菌性能[17-20]，其中研究較多的有ZnO、TiO2和CuO/Cu2O，這3種金屬氧化物具有類似的結構與性能，相比較而言，納米TiO2具有價廉無毒、催化活性高、氧化能力強、穩定性好、易制備成透明薄膜等特點，是最具代表性的光催化型抗菌劑材料。

該材料的制備方法通常有氣相法和液相法兩種。氣相法即使用金屬鹵化物或金屬有機物在加熱條件下揮發，經氣相反應使生成物沉淀下來，得到微納米金屬氧化物。通過氣相法制備的微納米金屬氧化物往往純度高、粒度細、分散性好，但設備和工藝要求高。國內外較多采用氣相氫氧焰高溫水解法(Aerosil法)制備微納米級TiO2，即將H2、O2和TiCl4同時噴入燃燒爐，高溫燃燒得到微納米級TiO2。與氣相法相比，液相法合成溫度低、設備和操作簡單，是實驗室和工業生產中較為廣泛使用的方法，包括溶膠-凝膠法、水熱反應法、溶劑熱法、化學沉淀法、膠束/反膠束法、氧化法等[21-22]。典型的溶膠-凝膠法制備納米TiO2，即將鈦醇鹽的酒精溶液緩慢滴加到硝酸/乙醇/水的混合溶液中，受控水解生成淡黃色透明凝膠，最后熱處理(煅燒，水熱處理等)即可得到相應的納米顆粒[23]。如Nikam等[24]采用溶劑熱法制備納米CuO/Cu2O，即將醋酸銅與芐醇混合，然后轉移到微波反應器中微波反應10 min后提純、烘干即可得到納米Cu2O顆粒，或混合溶液預先加入NaOH則反應產物為納米CuO。

微納米金屬氧化物主要的抗菌機理是光催化作用，即在可見光或紫外光照射下，通過光催化作用產生很強化學活性的羥基自由基(·OH)及活性氧離子(O2-)，并與微生物內的有機物發生作用，從而實現抗菌效果。如納米ZnO在紫外光照射下，價帶電子躍遷產生正電荷電子空穴對，電子空穴對轉移到表面與表面吸附的O2、OH-作用產生羥基自由基(·OH)及活性氧離子(O2-)，這些自由基能夠破壞細胞膜上或內部的重要蛋白質，將其氧化并分解為H2O和CO2，并最終對環境中的微生物實施抑制和殺滅作用。

2.3微納米碳基抗菌材料

微納米碳基抗菌材料包括碳納米管、石墨烯和氧化石墨烯等。碳納米管為一維碳納米材料，可以看做由單層或多層石墨烯卷曲而成，具有鋸齒型、扶手椅型和螺旋型3種結構。石墨烯是一種二維碳納米材料，是一種由碳原子以 sp2雜化軌道組成的六角形蜂巢晶格結構的平面薄膜，厚度為一個碳原子厚度，如圖3所示[25]。

圖3　石墨烯和碳納米管結構示意圖[25]Fig.3　Structural schematic diagram of graphene and carbon nanotubes[25]

碳納米管的制備方法以物理方法為主，主要包括電弧法、化學氣相沉淀法(CVD)、脈沖激光蒸發法等。石墨烯的制備方法分為物理法和化學法，物理法包括機械剝離法、外延生長法、化學氣相沉淀法等，其中化學氣相沉淀法的產物質量好、成產效率高且成本較低，是目前產業化生產方法中最具潛力的方法；化學法則主要以氧化石墨烯還原法為主，該方法操作簡單、制備成本低，可以大規模制備石墨烯[26]。

碳納米管抗菌活性的作用機理尚不完全清晰，目前的研究結果認為，主要是細胞膜損傷(物理穿刺作用)和碳納米管誘導的氧化應激反應[27]。細胞膜損傷，即當細菌與碳納米管接觸時，其細胞形態發生畸變、細胞膜完整性受損、胞內物質流出，使細菌細胞失去功能；氧化應激反應是通過破壞細菌細胞壁內強氧化劑和抗氧劑的平衡而殺死細菌。石墨烯和氧化石墨烯的抗菌能力強于碳納米管，氧化石墨烯的抗菌機理和碳納米管相似，即氧化石墨烯能夠破壞細菌的細胞膜，從而導致胞內物質外流并殺死細菌；而石墨烯不但可以通過對細菌細胞膜的插入進行切割，還可以通過對細胞膜上磷脂分子的大規模直接抽取，來破壞細胞膜從而殺死細菌[28-29]。這是全新的抗菌機制，為微納米碳基抗菌材料在醫療衛生領域的應用提供了理論支持。

2.4復合微納米抗菌材料

復合微納米抗菌材料是通過將不同類型的抗菌劑經物理混合或化學反應制備而成，發揮各類抗菌劑協同作用和優勢互補，克服單一微納米抗菌材料的局限性，有效提高抗菌材料的抗菌性能和適用范圍。復合微納米抗菌材料種類復雜，目前研究較為活躍的主要有金屬復合微納米抗菌材料、金屬與金屬氧化物復合微納米抗菌材料和金屬與碳基材料復合微納米抗菌材料等。

金屬復合微納米抗菌材料日本早在1993年就有關于含金屬離子的酚醛復合抗菌材料的報道。該抗菌材料的主要成分含有Ag或Cu，Ni，Sn等金屬離子的酚醛環狀縮合體[30]。Jia等[31]以納米SiO2為載體，制備了負載Ag/Zn納米SiO2無機抗菌劑，通過Ag,Zn離子復配，發揮二者的抗菌協同作用，大大提高了抗菌劑的抗菌性能，并可降低Ag系無機抗菌劑的變色性。

金屬與金屬氧化物復合微納米抗菌材料Anchun等[32]將Ag離子與TiO2復合制備了Ag/TiO2復合抗菌材料，該材料既具有納米TiO2的光催化抗菌作用，又具有Ag離子的抗菌作用，克服了納米TiO2避光處無抗菌能力的不足；Wang等[33]采用鋅鹽摻雜法制備了Zn/TiO2復合抗菌材料，提高了TiO2在可見光條件下的光催化抗菌作用；另外還可通過稀土金屬Ce，Sm和In等摻雜[34-35]，降低TiO2帶隙能，提高TiO2在可見光條件下的光催化抗菌作用。

金屬與碳基材料復合微納米抗菌材料何光裕等[36]以聚乙二醇為還原劑通過水熱反應，還原氧化石墨烯同時在石墨烯表面原位生長銀納米粒子，制備納米銀-石墨烯復合材料，該納米銀-石墨烯復合材料在100 mg/L時可以完全抑制大腸桿菌的生長，是一種效果顯著的新型抑菌材料；Bao等[37]利用合成的納米銀/氧化石墨烯復合材料研究了在水質凈化方面的效果，結果表明，納米銀/氧化石墨烯復合材料能有效殺滅水中的細菌并可過濾水中雜質，達到水凈化的目的；連崑等在國內實現了銅/碳-核/殼結構納米復合材料 (n-Cu/C)的規?；a，含銅-氧化亞銅平衡成份的納米銅23%，當尼龍D70紗中復合材料的添加量為7‰時，布樣對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抗菌率在99.9%以上。

3微納米抗菌材料在醫療器械中的應用

隨著微納米抗菌材料技術的不斷成熟，微納米抗菌材料在抗菌涂料、抗菌纖維、抗菌塑料、抗菌陶瓷、抗菌玻璃、抗菌金屬制品、化妝品和醫療器械等方面得到了廣泛應用。其中，微納米抗菌材料在醫療器械中的應用是目前的研究熱點。在抗菌醫療器械應用中，主要采用微納米金屬抗菌材料和金屬復合微納米抗菌材料，其中銀基微納米抗菌材料因其優異的抗菌性能獲得了最為廣泛的應用，主要涉及抗菌醫用導管、抗菌敷料、植入材料、牙科材料、外科器械等。

(1)應用于導尿管、氣管插管、中心靜脈導管等醫用導管，可顯著降低導尿管伴隨尿路感染、肺部感染和ICU插管感染等院內感染[38]。Samuel等[39]在聚亞胺樹脂和硅樹脂中添加納米銀顆粒制備的導管具有優異的廣譜抗菌效果，可降低導管相關感染；Plowman等[40]制備的納米Ag-SiO2導尿管可顯著減少導尿管相關性尿路感染的發生率；臧奎等[41]研究納米銀/聚乳酸復合材料(AgNPs/PLLA)對ICU導管術感染耐藥菌的殺滅效果，結果顯示AgNPs/PLLA能夠顯著降低細菌的生存率，降低ICU插管感染；蔣旭宏等[42]以醫用聚乙烯氣管插管導管為基材、納米載銀TiO2為抗菌劑制備Ag-TiO2抗菌涂層氣管插管導管；陸運濤等[43]將6.0%納米銀含量的磷酸鋯載銀抗菌劑應用于抗菌靜脈導管，以提高靜脈導管的抗菌性能。

(2)應用于傷口敷料，可用于各類傷口護理，尤其是一些慢性傷口、困難傷口的護理，如褥瘡、糖尿病患者傷口、動靜脈潰瘍傷口、燒燙傷和因感染而導致延遲愈合的急性傷口等。其典型產品形式包括：英國Smith &Nephew公司、瑞典Molnlycke Health Care AB公司和英國Advanced Medical Solutions Ltd.公司開發的含銀藻酸鹽敷料;丹麥Coloplast A/S公司和瑞典Lnlycke Health Care AB公司開發的含銀泡沫敷料;美國ConvaTec Inc公司開發的羧甲基纖維素鈉敷料和丹麥康樂保公司開發的由羧甲基纖維素鈉水膠體顆粒懸浮在凡士林聚酯纖維網中構成的銀離子抗菌敷料；臺灣Lin等[44]以聚丙烯腈基活性炭纖維(ACF)為原料，通過浸漬醋酸銀溶液或硝酸銀溶液，再經高溫分解獲得銀顆粒呈納米級均勻分布的含銀活性炭纖維敷料，如圖4所示，并制成了“科云”

圖4　Ag-25/ACF(a)和Ag-50/ACF(b)的SEM照片[44]Fig.4　SEM micrographs of the Ag-25/ACF (a) and Ag-50/ACF (b)[44]

含銀膠布；張峰等[45-46]以自制納米銀溶液開發的含銀網狀紗布、含銀藻酸鹽敷料和含銀活性炭纖維敷料并實現了產業化，相關檢測表明，抗菌性能和臨床應用效果令人滿意；Madhumathi等[47]研究的納米銀/殼聚糖結合制作的敷料，用于處理燒燙傷傷口，可以抵抗金葡、大腸等多種細菌，且表現出良好的止血效果。相關研究表明[48-49]，局部使用含納米銀的敷料不僅能加速傷口愈合，還能改善疤痕愈合的外觀，甚至降低疼痛感、縮短療程和降低費用。

(3)應用于醫用植入材料。據報道，美國每年有約30 000~50 000例疝修補手術會發生植入網片感染，為此Cohen 等[50]采用物理氣相沉積法制備了一種納米銀涂層聚丙烯網片，可應用于納米銀疝修補術和骨盆重建手術。檢測結果表明，該網片具有優異的抗菌性能，可大大降低術后植入網片的感染。Saravanan等[51]制備了殼聚糖/納米羥基磷灰石/納米銀復合支架材料；Marsich等[52]采用冷凍干燥法制備了海藻酸鈉/納米羥基磷灰石/納米銀復合支架材料。納米銀的引入旨在賦予復合支架材料一定的抗菌性能，以保持支架微結構的性能及其功效，確保支架上細胞的生長。

(4)應用于牙科材料。如在牙槽骨手術植入材料和相關修復材料中引入微納米含銀抗菌材料[53]，可降低術后細菌污染率，防止種植體周圍感染等。曹江南等[54]采用離子濺射技術在基托樹脂表面制備納米銀涂層，對義齒基托進行表面改性，得到了均勻致密的納米銀顆粒涂層，改性后的基托樹脂材料有較好的生物相容性與抗菌性能。

(5)應用于外科器械中。茂啟二郎等[55]研制的載有納米級銀粒的抗菌不銹鋼夾子、抗菌不銹鋼刀具、抗菌把手等醫療器械，經檢測這些器械具有優異的抗菌性能。余森等[56]配制了一種含有納米銀溶液的微弧氧化電解液，并將鈦及鈦合金醫療器械作為陽極，在此電解液中進行微弧氧化處理，得到了含有抗菌復合涂層的鈦及鈦合金醫療器械。銀基微納米抗菌材料還可以用于避孕器械，如含有Cu，Ag和Zn的納米復合材料，可用作新型宮內節育器(IUD)的基本材料[57]，不僅可通過控制金屬離子的釋放速率、高轉化率、降低材料表面沉積物來提高IUD的避孕效果，而且還能降低副反應的發生，增加續用率。

除銀基微納米抗菌材料外，微納米碳基抗菌材料也有望應用于醫療器械。如利用細菌在石墨烯上不能生長的特性，制造石墨烯防菌紗布。但由于其抗菌方式以細胞膜損傷(物理穿刺作用)為主，如何提高與細菌的接觸面積是增強其抗菌效率的關鍵，也是其抗菌的瓶頸所在。據C&EN網站2014年6月10日報道，曲小剛等使用石墨烯量子點催化分解雙氧水，使其產生強而有力的殺菌羥基自由基。在類似于創可貼的繃帶上，含有石墨烯量子點和少量的過氧化氫，即可顯著減少小鼠創傷處細菌的數量，有望應用于傷口敷料。

4存在的問題

隨著微納米技術的發展，大量微納米抗菌材料已實現規?；a，相關抗菌醫療器械也已實現了臨床應用，但微納米抗菌材料與器械的研究與應用領域仍存在諸多問題：

概念與命名不規范以銀基微納米抗菌材料及銀基抗菌醫療器械為例，往往存在納米銀、納米銀顆粒、納米銀涂層、納米銀化合物、納米銀復合材料、銀離子、絡合銀等概念。由于國內企業及監管部門缺乏專業知識，使用時往往較為隨意[58]；甚至國內曾經因為納米銀醫療器械的注冊報批存在爭議，為了規避納米銀，出現了一批本該命名為納米銀產品的，現均命名為銀離子抗菌材料及銀離子抗菌醫療器械；有些醫療器械上銀顆粒明顯呈納米級分布，但在工藝描述時，只簡單描述為浸泡硝酸銀溶液，與實際生產工藝大相徑庭。這些不科學與不嚴謹的命名方式，不利于毒理學專家和監管部門的審評人員迅速了解產品狀態，擾亂了抗菌醫療器械的終端市場。

材料表征與穩定性檢測存在問題國內外文獻提出一種新型微納米抗菌材料制備方法時，往往僅采用透射電鏡(TEM)、掃描電鏡(SEM)或動態光散射納米粒度儀(DLS)等進行表征，但其實這是遠遠不夠的。以制備納米銀溶液為例，往往沒有檢測溶液中的銀離子有沒有完全轉化為納米銀顆粒、沒有分析溶液中處于納米級分布的銀顆粒的比例、沒有檢測納米銀溶液的穩定性、更沒有考慮納米銀溶液在實際應用中的穩定性與相容性問題，等等。這些問題導致了雖然國內外已報道的納米銀技術層出不窮，但能夠實際應用的比例很低，甚至有些不成熟的技術在沒有解決上述問題的前提下就盲目應用于實際生產，影響了產品的應用性能，影響了微納米抗菌產品的市場聲譽。

材料研發與應用之間存在脫節現象即國內外微納米抗菌材料的研究人員較多是化學或材料學相關專業人員，缺乏對后續應用加工工藝的了解；而微納米抗菌材料加工工藝的操作人員卻往往是非專業人員，缺乏對微納米抗菌材料特性的了解，兩者之間存在脫節現象。例如，在實際生產加工中，往往購買的微納米抗菌材料是微米、納米級的，但在加工過程中因操作人員不了解產品性能，操作不當導致抗菌材料團聚；另由于微納米材料本身的不穩定性，無法適應極端加工環境，導致材料在加工過程中性質發生根本性改變，無法保證產品最終的抗菌特性。

材料實際添加量存在爭議國內外文獻在研究一種微納米抗菌材料時，往往會檢測其最低抑菌濃度(MIC)，但是以此來簡單推斷相關抗菌產品的實際添加量是不合理的。因為抗菌產品抗菌性能的實現不僅與抗菌劑的添加量有關系，還與微納米抗菌材料與產品的結合方式、釋放形式、抗菌產品的使用環境等有關系。如在加工含銀抗菌敷料時，銀基微納米抗菌材料直接吸附于纖維表面與銀基微納米抗菌材料在纖維紡絲時共混添加相比，實現同等抗菌性能時其添加量相差甚大；海藻酸鈣纖維、棉纖維與甲殼素纖維因其表面活性基團的不同，銀基微納米抗菌材料的添加量也不盡相同；此外，部分銀基微納米抗菌材料能與纖維材料的牢固結合，提高了抗菌敷料的生物安全性能和緩釋性能，但考慮其抗菌效果，在一定程度上也應適當提高銀基微納米抗菌材料的添加量。

生物安全性問題的困擾近幾年，國內外關于含銀醫療器械生物安全性的爭議不斷[59]。湯京龍等[60]直接采用微米銀、納米銀細胞培養液培養L929細胞，發現在50～500 ug/mL劑量范圍內，納米銀顆粒引起的細胞毒性顯著高于微米銀顆粒，而且納米銀顆粒能夠通過細胞吞噬進入細胞內部，而微米銀顆粒不能進入細胞內部。Kim 等[61]將30,125,500 mg/kg的納米銀粒子直接注射到老鼠體內，結果被注射125 mg/kg以上納米銀粒子的老鼠肝臟出現了毒性反應。于永生等[62]以梯度濃度2.5～80.0 ug/mL的納米銀直接染毒CHL細胞，揭示了納米銀對CHL細胞有顯著的細胞毒性和遺傳毒性，線粒體功能受損和細胞凋亡在納米銀的細胞毒性和遺傳毒性中起到重要作用。類似研究引起了國內外對納米銀潛在毒性的重視，在一定程度上影響了含銀抗菌醫療器械的注冊與臨床應用。但是關于含銀醫療器械應用臨床中毒的報道還是鮮見的[63]，即使有些報道的納米銀中毒現象也是較為極端的。如Mirsattari等[64]報道了一名71歲的老人在連續口服納米銀懸浮溶液4個月后，出現了持續性肌陣孿性癲癇、昏迷，并于5.5個月后死亡。Chung等[65]報道了3名連續2年服用納米銀膠體溶液后出現反常的血清銀濃度，臉部、脖子和手等處皮膚變色的案例。事實上2014年美國Barillo等[66]已發現這些銀中毒的負面案例均是因不當使用造成的，很多都是采用了口服納米銀溶液的方式。Barillo等回顧了公元前335年以來Ag在醫療抗菌領域被廣泛應用的歷史，認為不可忽視Ag具有其他現代抗菌材料所沒有的幾千年應用實踐。Ong等[67]還發現雖然納米銀殼聚糖敷料出現了嚴重的體外細胞毒性，但實際應用于傷口護理時，卻發現其能夠促進表皮成纖細胞的增殖和角化細胞的成熟，促進傷口的愈合，這表明實驗室研究方法并不能夠完全模擬或預測實際應用中的抗菌產品的效果。Poon等[68]發現體外細胞毒性檢測與傷口表面實際狀況存在差異，傷口表面的氯化物和蛋白質會影響銀離子的生理活性。孫曉霞等[69]進行了不同振蕩條件下制備的某種含銀敷料的體外細胞毒性試驗，如圖5所示，在靜態浸提條件下檢測得到的體外細胞毒性為1級，而振蕩顯著提高體外細胞毒性。但眾所周知，含銀敷料在實際應用時主要為靜止狀態，因此如果用現有標準來衡量含銀敷料的安全性或過度考慮體外細胞毒性是不合適的。Walker等[70]認為在正確使用含銀傷口敷料時，局部或全身銀中毒的風險是較低或可忽略的。Marx等[71]認為應正確權衡Ag的益處與危害，如果考慮傷口表面氯離子和其他傷口滲透液的影響，應適當考慮提高傷口敷料的納米銀含量，以提高釋放量和延長有效釋放時間。

圖5　不同振蕩速度下含銀敷料浸提液對細胞存活率的影響[69]Fig.5　The effect of silver adhesive extracted by different shaking speed on cell viability[69]

5結語

隨著微納米技術的發展，微納米抗菌材料的研究取得了很大的成就，在此基礎上，不少抗菌醫療器械也應運而生并廣泛應用于醫療領域。但國內微納米抗菌材料與醫療器械行業的現狀確實不容樂觀，市場優劣難辨、不當使用等問題影響了行業的正常發展。該材料的研究及應用往往存在技術難度高、抗菌機理尚不清晰、檢測標準不統一等問題；另外，細菌用肉眼無法觀察到，消費者難以用感觀辨別抗菌產品的效果，再加上抗菌產品的不恰當使用，抗菌效果未能達到預期，造成了國內外微納米抗菌產品的信任危機。

目前，微納米抗菌材料及其醫療器械產品的技術穩定性、推廣難度、政策不確定性等因素已使眾多相關企業處于困境。未來應：①加強綠色環保、技術穩定、成本低廉、抗菌性能優異和毒性低的微納米抗菌材料的研究；②注重理論研究與產品應用相結合，特別是不可忽視微納米抗菌材料延伸產品添加工藝的研究；③加強微納米抗菌產品的抗菌機理和毒理研究，確?？咕a品的應用安全性；④對于抗菌醫療器械，尤其應注重模擬臨床實際，權衡利弊；⑤進一步研究微納米抗菌材料及其延伸產品的檢測方法與檢測標準，規范行業發展；⑥加強科普宣傳，提升消費群體抗菌意識，促進抗菌產品科學使用。

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(編輯王方)

專欄特約編輯顧　寧

特約撰稿人郭志睿

特約撰稿人王強斌

特約撰稿人徐　明

特約撰稿人許海燕

顧寧 ：男，1964年生，東南大學教授、博導，教育部長江學者特聘教授，國家杰出青年基金獲得者?，F任江蘇省生物材料與器件重點實驗室主任，蘇州納米科技協同創新中心納米藥物與醫用材料專業中心主任，同時兼任國家納米科技協調指導委員會專家組成員、國家重大科學儀器設備研制專項技術專家組委員、國家自然科學基金委員會信息學部咨詢專家組成員、中國生物醫學工程學會常務理事及納米醫學與工程分會主任委員等。已發表論文200余篇，發明專利授權近60項。獲國家自然科學獎二等獎、教育部首屆青年教師獎、省部級科技進步獎等數項鼓勵。主要從事醫藥納米材料，特別是分子功能薄膜，磁性納米材料的宏量制備、表征與標準、及其在生物醫(藥)學領域中應用的研究。

郭志睿 ：男，1975年生，副研究員，碩導。2010年江蘇省人民醫院心內科博士后出站，作為高層次人才引進到南京醫科大學第二附屬醫院工作。2013年入選江蘇省“六大人才高峰”高層次人才選拔培養對象。

主要從事基于貴金屬納米顆粒的局域等離激元共振(LSPR)特性進行生物檢測的研究工作, 目前的研究興趣為新型納米功能材料的可控制備以及在生物醫學領域的應用。作為主要完成人之一，參與了博士后工作單位自主研發的心肌肌鈣蛋白Ⅰ快速檢測試劑盒(膠體金法)項目?，F該項目已成功研發并轉化。主持國家自然科學基金項目(青年和面上項目)、江蘇省科技支撐計劃-社會發展項目、南京市科技計劃項目等6項課題；已發表SCI論文36篇；獲國家發明專利和實用新型專利5項 。主要研究方向：貴金屬納米材料的可控、宏量制備；基于納米技術的生物標志物的高敏檢測；基于膠體金的高敏側向層析技術的研發；基于納米顆粒的光熱治療研究。

王強斌：男，1973年生，研究員，博導。2010年中科院“百人計劃”，2014年國家杰出青年基金獲得者，獲2014年中國科學院“百人計劃”結題優秀、2014年中國科學院特聘研究員、2015年日本化學會“Distinguished Lectureship Award”等榮譽?，F任中科院納米-生物界面重點實驗室主任，NanoResearch編委。已發表論文70余篇，申請專利20余項，國際專利2項，國際會議特邀報告20余次；承擔了國家自然科學基金、973重大研究計劃、中科院科技戰略先導專項等項目。

主要從事無機半導體近紅外量子點可控合成、光學性質調控及其在活體成像中的應用研究，取得了系列進展：①提出和發展了一種新型的近紅外熒光Ag2S量子點及其合成技術，利用能帶裁剪理論對其光學性質進行了精確調控，并在此基礎上合成了一系列窄帶隙的半導體金屬硫化物；②構筑了量子點表面生物功能化平臺，分別通過化學分子(聚乙二醇)和生物分子(蛋白質和DNA)修飾獲得了高生物相容性和靶向性的熒光量子點；③發展了基于近紅外熒光Ag2S量子點的活體影像技術，實現了對活體組織原位、實時、高靈敏度和高信噪比的影像研究。

徐明：男，1983年生，博士，副研究員。2011年于廈門大學獲博士學位，2011~2013年赴法國國家科學研究中心(CNRS)進行博士后研究，2014年進入中國科學院生態環境研究中心環境化學與生態毒理學國家重點實驗室工作。2015年晉升副研究員。主要從事納米材料與典型環境污染物(如重金屬)的毒理學研究，重點關注其暴露引發的生物效應和分子作用機制，揭示納米材料和環境污染物的環境與健康風險。主持和參與多項國家自然科學基金和“973”課題；發表SCI論文10余篇，他引200多次。

許海燕：女，1962年生，北京協和醫學院基礎學院/中國醫學科學院基礎醫學研究所生物醫學工程學系系主任，教授，博導。主要學術兼職包括中國微米納米技術學會納米科學技術分會常務理事，全國納米技術標準化委員會委員及“健康、安全和環境”標準化技術工作組委員兼秘書長等。主持和完成包括國家重大科學研究計劃“納米研究”計劃項目的課題、國家自然科學基金項目和北京市自然科學基金項目等多項科研任務。主編或共同主編出版專著《納米生物醫學技術》、《納米生物醫藥載體》、《生物醫學納米材料對細胞作用》；在Biomaterials、Theranostics、Nanotoxicology等期刊發表論文數十篇；申請發明專利6項，已獲得授權4項。主要研究方向：①納米材料對腫瘤微環境的作用及抗腫瘤免疫治療新方法研究，②基于生物材料的納米結構和環境響應性引導組織再生與修復。

特約撰稿人張　峰

張峰：男，1971年生，博士，教授。曾主持和參與江蘇省科技支撐計劃項目、江蘇省高校重大基礎研究項目等多項省級以上科技計劃項目5項；主要從事纖維的功能化改性、納米材料的開發及應用、綠色染整技術和清潔生產技術等領域的研究與教學工作，在含銀抗菌敷料的技術研發與產業化推廣方面取得重要進展。研究成果在Cellulose、FibersandPolymers等期刊發表論文25篇，其中SCI收錄7篇，EI收錄1篇；參與國家行業標準《含銀抗菌溶液》(HG/T 4317-2012)的制定；擁有含銀抗菌溶液、載銀活性炭纖維、載銀海藻酸鈣纖維等8項中國專利、1項美國發明專利；曾獲張家港市創業型領軍人才、張家港“十大杰出青年”和江蘇省“青藍工程中青年骨干教師”培養對象等榮譽稱號。

Research Status of Micro-Nano Antibacterial Materials and Devices

ZHANG Feng1，2，XU Sijun2，CHEN Siyu2，3，LU Qiang4

(1. Department of Textile Engineering，Shazhou Institute of Technology, Zhangjiagang 215600，China)(2. Zhangjiagang Nellnano Technology Co., Ltd., Zhangjiagang 215600，China)(3.College of Textile and Clothing Engineering, Suzhou University, Suzhou 215021，China)(4.Suzhou And Science & Technology Development Co., Ltd., Zhangjiagang 215600，China)

Abstract：With the development of micro-nano technology, micro-nano antibacterial materials and their application in medical devices have attracted extensive research in recent years. In this review, micro-nano antibacterial materials were classified according to the effective ingredient and their antibacterial mechanism. And, preparation method and antibacterial mechanism of different types of micro-nano antibacterial materials were introduced. Besides, based on the recent application status of micro-nano antibacterial materials in medical devices, micro-nano silver materials in the antibacterial medical devices were mainly introduced, such as antibacterial catheters, wound dressings, implant materials, dental materials and surgical instruments. In addition, problems on current research, application, testing and market promotion of the micro-nano antibacterial materials as well as the related medical devices were analyzed, in which the medical biological safety of silver around the word in recent years was especially focused. Finally, the research aspects of a micro-nano antibacterial materials and devices were predicted.

Key words：micro-nano antibacterial materials；principles of classification；preparation method；antibacterial mechanism；medical devices

中圖分類號：R318.08；TB383.1；TQ1

文獻標識碼：A

文章編號：1674-3962(2016)01-0040-08

DOI:10.7502/j.issn.1674-3962.2016.01.06

基金項目：江蘇省科技廳科技支撐計劃項目(BE2013649)

收稿日期：2015-09-06

第一作者：張峰，男，1971年生，博士，教授，Email:

8769811@qq.com