組蛋白乙?；揎検Ш庠谛募》屎裰械淖饔?/h1>
2016-03-09 14:28彭昌田杰
國際心血管病雜志 2016年5期
彭 昌 田 杰
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組蛋白乙?；揎検Ш庠谛募》屎裰械淖饔?/p>
彭 昌 田 杰
心肌肥厚是多種心血管疾病發生發展過程中的一個重要階段。組蛋白乙?；揎検Ш鈪⑴c了心肌肥厚的發病過程，多種組蛋白乙?；缚烧{控心臟發育相關轉錄因子的轉錄活性，而組蛋白乙?；柑禺愋砸种苿┠軌蚰孓D組蛋白高乙?；癄顟B并修復這一病理過程。該文主要介紹表觀遺傳學中組蛋白乙?；附閷У慕M蛋白乙?；揎検Ш鈱π募》屎竦挠绊?。
表觀遺傳學；組蛋白乙?；?；心肌肥厚
心肌肥厚是多種心血管疾病發生發展過程中的重要階段，是誘發心力衰竭及心源性猝死的重要原因之一，其主要特征為心肌細胞病理性肥大、蛋白質合成增加及肌纖維增粗。隨著人類生活方式的轉變及人口老齡化，心肌肥厚的發病率有上升趨勢，但其發生機制仍不十分清楚。目前已知多種因素參與了心肌肥厚的發病過程，其中包括表觀遺傳學中組蛋白乙?；揎検Ш鈁1]，組蛋白乙?；?histone acetylases, HATs)和組蛋白去乙?；?histone deacetylases, HDACs)通過調控心肌細胞心臟發育相關基因的表達，促進心肌肥厚的發生發展[2-3]。
1 HATs的分類
表觀遺傳學是研究基因在核苷酸序列不發生改變的情況下，基因表達可遺傳變化的一門遺傳學分支學科。表觀遺傳的現象很多，包括DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA調控等。早在20世紀60年代就已發現組蛋白乙?；饔?，但直到20世紀90年代才發現了HATs和HDACs。隨后的研究發現，HATs和HDACs共同參與維持組蛋白乙?；揎椀钠胶鉅顟B，進而影響染色質的組裝和基因表達，因此，HATs和HDACs作為翻譯后修飾的關鍵酶被看作是基因表達的沉默子或激活子[4]。
HATs廣泛分布于全身各組織器官，在心肌組織中表達的HATs主要包括：E1A結合蛋白p300(adenoviral E1A-associated protein of 300 kDa)、CREB結合蛋白(CREB binding protein，CBP)、p300/CBP相關因子(p300/CBP-associated factor，PCAF)、類固醇受體輔活化子-1(steroid receptor coactivator-1，SRC-1)、GCN5(general control of nucleotide synthesis-5)、MOF(males absent on the first)[5]，各個亞型中包含有多個可識別乙?；嚢彼嵛稽c的bromo結構域[6]。p300/CBP是一種轉錄輔激活因子，它能與多種轉錄因子相互作用，并在轉錄因子和轉錄通用因子之間構架起一座橋梁，使轉錄因子被募集到啟動子區域，促進轉錄起始復合物的形成，它是介導心肌肥厚的一個關鍵因子[7]。PCAF能與p300/CBP結合成具有乙?；富钚缘膹秃衔?，乙?；诵◇w上的組蛋白和游離組蛋白，其作用位點為H3K14(組蛋白H3的N末端的第14位賴氨酸)和H4K8。SRC-1是一種核受體共激活因子，主要作用是輔助類固醇激素受體的轉錄[8]。GCN5也是一種轉錄輔激活因子，主要作用于游離組蛋白H3K14，對H4K8和H4K16作用較弱；GCN5還可以參與間充質干細胞向心肌細胞分化過程中對心臟發育相關轉錄因子GATA4和NKX2.5的表達調控[9]；此外，Lin等[10]研究指出，GCN5參與維持多能干細胞的功能，GCN5缺失的細胞可通過自身途徑引起細胞死亡。MOF屬于組蛋白乙?；窶YST家族，在細胞內可乙?；疕4K16位點。
2 HATs及HATs介導的組蛋白乙?；揎検Ш庠谛募》屎裰械淖饔?/h2>
2.1 組蛋白乙?；揎検Ш庠谛募》屎裰械淖饔?/p>
心肌肥厚是心臟因血流動力學超負荷產生的適應性改變，是復雜的病理過程。在心肌肥厚發病過程中，存在組蛋白高乙?；閷У男呐K發育相關基因的過表達[11]，HATs抑制劑姜黃素可通過降低心臟發育相關基因的組蛋白乙?；礁纳菩募》屎馵12]。我們及其他團隊的研究結果表明，HATs是參與調控心臟發育相關轉錄因子GATA4、MEF2C、NKX2.5及心臟結構蛋白基因β-MHC、cTnT、Cx43表達的關鍵調控因子[13-14]。細胞外信號調節激酶1/2(ERK1/2)信號通路可通過上調組蛋白H3的乙?；?，參與酒精暴露所致的心臟發育相關轉錄因子的過表達[15]，提示信號通路可通過組蛋白乙?；揎梾⑴c心肌肥厚的發病過程。
2.2 HATs不同亞型對心肌肥厚的調控作用
多種心臟疾病會導致心肌肥厚，如高血壓、主動脈或肺動脈縮窄、慢性心功能不全、心肌梗死、主動脈瓣或肺動脈瓣狹窄或閉鎖及神經體液介導的內分泌功能失調等。心臟發育相關轉錄因子的轉錄活性從某種程度上決定了心肌肥厚發生與否及嚴重程度，而這些轉錄因子活性與其啟動子區域HATs結合水平的高低有關。研究發現，HATs和HDACs介導的組蛋白乙?；揎検Ш庠诓±硇孕募》屎?、心室肌重構中發揮重要作用[2,16]。HATs不同亞型可以單獨調控，也可以相互作用。
Li和Shen等[12,17]研究發現，p300介導的GATA4的轉錄活化是調控心肌肥厚的關鍵因素。Suzuki等[18]也證實GATA4和p300的交互作用能夠激活活化蛋白激酶C1受體(RACK1)，誘導心肌肥厚的發生。我們的前期研究證實p300和PCAF可共同調控NKX2.5的轉錄活性，參與胎鼠心肌肥厚的發生，而HATs抑制劑漆樹酸能夠逆轉HATs介導的組蛋白H3K9的高乙?；M而改善心肌肥厚[19]。另外，HATs抑制劑姜黃素能夠下調p300的活性，逆轉脂多糖誘導的心肌肥厚[20-21]。PCAF和HDAC5可共同作用，調節HDAC2的轉錄活性，參與心肌肥厚的發病過程[22]。Papait等[23]通過基因芯片分析證實，心臟發育相關轉錄因子MEF2A和MEF2C是介導心肌肥厚的關鍵轉錄因子；而我們的前期研究證實生理狀態下HATs亞型p300、PCAF和SRC1均參與了MEF2C的動態調控[24]。Gusterson等[25]研究證實，p300和CBP共同調控心鈉素(ANP)基因的過表達，在苯腎上腺素誘導的心肌肥厚中發揮重要作用。Lin等[26]發現心肌肥厚過程中乙?；揎梾⑴c了肌動蛋白加帽蛋白Z(CapZ)的調控，介導肌原纖維的生長。國內通過轉基因小鼠證實了MOF在心肌肥厚中表達異常，不同的是該酶是心肌肥厚的保護因子[27]。而GCN5雖在心肌組織中有表達，但尚無研究證實其與心肌肥厚相關。
3 現狀和展望
HATs介導的組蛋白乙?；揎検Ш鈪⑴c了心肌肥厚的發病過程，有望成為心肌肥厚防治的新靶點。從表觀遺傳學角度防治心肌肥厚的相關臨床試驗已在進行，但尚無針對組蛋白乙?；揎検Ш獾乃幬镞M入臨床試驗[28]。心肌肥厚發病過程中，HATs如何調控下游基因、HATs的上游信號通路仍不十分清楚，有待進一步的研究。
[1] Greco CM, Condorelli G. Epigenetic modifications and noncoding RNAs in cardiac hypertrophy and failure [J]. Nat Rev Cardiol, 2015,12(8):488-497.
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(收稿：2016-04-14 修回：2016-05-06)
(本文編輯：胡曉靜)
國家自然科學基金(81560040)
563000 遵義醫學院附屬醫院兒科(彭 昌)；400014 重慶醫科大學附屬兒童醫院心內科(田 杰)
彭 昌，Email: pengchang_2006@126.com
10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.008
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彭 昌 田 杰
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組蛋白乙?；揎検Ш庠谛募》屎裰械淖饔?/p>
彭 昌 田 杰
心肌肥厚是多種心血管疾病發生發展過程中的一個重要階段。組蛋白乙?；揎検Ш鈪⑴c了心肌肥厚的發病過程，多種組蛋白乙?；缚烧{控心臟發育相關轉錄因子的轉錄活性，而組蛋白乙?；柑禺愋砸种苿┠軌蚰孓D組蛋白高乙?；癄顟B并修復這一病理過程。該文主要介紹表觀遺傳學中組蛋白乙?；附閷У慕M蛋白乙?；揎検Ш鈱π募》屎竦挠绊?。
表觀遺傳學；組蛋白乙?；?；心肌肥厚
心肌肥厚是多種心血管疾病發生發展過程中的重要階段，是誘發心力衰竭及心源性猝死的重要原因之一，其主要特征為心肌細胞病理性肥大、蛋白質合成增加及肌纖維增粗。隨著人類生活方式的轉變及人口老齡化，心肌肥厚的發病率有上升趨勢，但其發生機制仍不十分清楚。目前已知多種因素參與了心肌肥厚的發病過程，其中包括表觀遺傳學中組蛋白乙?；揎検Ш鈁1]，組蛋白乙?；?histone acetylases, HATs)和組蛋白去乙?；?histone deacetylases, HDACs)通過調控心肌細胞心臟發育相關基因的表達，促進心肌肥厚的發生發展[2-3]。
1 HATs的分類
表觀遺傳學是研究基因在核苷酸序列不發生改變的情況下，基因表達可遺傳變化的一門遺傳學分支學科。表觀遺傳的現象很多，包括DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA調控等。早在20世紀60年代就已發現組蛋白乙?；饔?，但直到20世紀90年代才發現了HATs和HDACs。隨后的研究發現，HATs和HDACs共同參與維持組蛋白乙?；揎椀钠胶鉅顟B，進而影響染色質的組裝和基因表達，因此，HATs和HDACs作為翻譯后修飾的關鍵酶被看作是基因表達的沉默子或激活子[4]。
HATs廣泛分布于全身各組織器官，在心肌組織中表達的HATs主要包括：E1A結合蛋白p300(adenoviral E1A-associated protein of 300 kDa)、CREB結合蛋白(CREB binding protein，CBP)、p300/CBP相關因子(p300/CBP-associated factor，PCAF)、類固醇受體輔活化子-1(steroid receptor coactivator-1，SRC-1)、GCN5(general control of nucleotide synthesis-5)、MOF(males absent on the first)[5]，各個亞型中包含有多個可識別乙?；嚢彼嵛稽c的bromo結構域[6]。p300/CBP是一種轉錄輔激活因子，它能與多種轉錄因子相互作用，并在轉錄因子和轉錄通用因子之間構架起一座橋梁，使轉錄因子被募集到啟動子區域，促進轉錄起始復合物的形成，它是介導心肌肥厚的一個關鍵因子[7]。PCAF能與p300/CBP結合成具有乙?；富钚缘膹秃衔?，乙?；诵◇w上的組蛋白和游離組蛋白，其作用位點為H3K14(組蛋白H3的N末端的第14位賴氨酸)和H4K8。SRC-1是一種核受體共激活因子，主要作用是輔助類固醇激素受體的轉錄[8]。GCN5也是一種轉錄輔激活因子，主要作用于游離組蛋白H3K14，對H4K8和H4K16作用較弱；GCN5還可以參與間充質干細胞向心肌細胞分化過程中對心臟發育相關轉錄因子GATA4和NKX2.5的表達調控[9]；此外，Lin等[10]研究指出，GCN5參與維持多能干細胞的功能，GCN5缺失的細胞可通過自身途徑引起細胞死亡。MOF屬于組蛋白乙?；窶YST家族，在細胞內可乙?；疕4K16位點。
2 HATs及HATs介導的組蛋白乙?；揎検Ш庠谛募》屎裰械淖饔?/h2>
2.1 組蛋白乙?；揎検Ш庠谛募》屎裰械淖饔?/p>
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2.2 HATs不同亞型對心肌肥厚的調控作用
多種心臟疾病會導致心肌肥厚，如高血壓、主動脈或肺動脈縮窄、慢性心功能不全、心肌梗死、主動脈瓣或肺動脈瓣狹窄或閉鎖及神經體液介導的內分泌功能失調等。心臟發育相關轉錄因子的轉錄活性從某種程度上決定了心肌肥厚發生與否及嚴重程度，而這些轉錄因子活性與其啟動子區域HATs結合水平的高低有關。研究發現，HATs和HDACs介導的組蛋白乙?；揎検Ш庠诓±硇孕募》屎?、心室肌重構中發揮重要作用[2,16]。HATs不同亞型可以單獨調控，也可以相互作用。
Li和Shen等[12,17]研究發現，p300介導的GATA4的轉錄活化是調控心肌肥厚的關鍵因素。Suzuki等[18]也證實GATA4和p300的交互作用能夠激活活化蛋白激酶C1受體(RACK1)，誘導心肌肥厚的發生。我們的前期研究證實p300和PCAF可共同調控NKX2.5的轉錄活性，參與胎鼠心肌肥厚的發生，而HATs抑制劑漆樹酸能夠逆轉HATs介導的組蛋白H3K9的高乙?；M而改善心肌肥厚[19]。另外，HATs抑制劑姜黃素能夠下調p300的活性，逆轉脂多糖誘導的心肌肥厚[20-21]。PCAF和HDAC5可共同作用，調節HDAC2的轉錄活性，參與心肌肥厚的發病過程[22]。Papait等[23]通過基因芯片分析證實，心臟發育相關轉錄因子MEF2A和MEF2C是介導心肌肥厚的關鍵轉錄因子；而我們的前期研究證實生理狀態下HATs亞型p300、PCAF和SRC1均參與了MEF2C的動態調控[24]。Gusterson等[25]研究證實，p300和CBP共同調控心鈉素(ANP)基因的過表達，在苯腎上腺素誘導的心肌肥厚中發揮重要作用。Lin等[26]發現心肌肥厚過程中乙?；揎梾⑴c了肌動蛋白加帽蛋白Z(CapZ)的調控，介導肌原纖維的生長。國內通過轉基因小鼠證實了MOF在心肌肥厚中表達異常，不同的是該酶是心肌肥厚的保護因子[27]。而GCN5雖在心肌組織中有表達，但尚無研究證實其與心肌肥厚相關。
3 現狀和展望
HATs介導的組蛋白乙?；揎検Ш鈪⑴c了心肌肥厚的發病過程，有望成為心肌肥厚防治的新靶點。從表觀遺傳學角度防治心肌肥厚的相關臨床試驗已在進行，但尚無針對組蛋白乙?；揎検Ш獾乃幬镞M入臨床試驗[28]。心肌肥厚發病過程中，HATs如何調控下游基因、HATs的上游信號通路仍不十分清楚，有待進一步的研究。
[1] Greco CM, Condorelli G. Epigenetic modifications and noncoding RNAs in cardiac hypertrophy and failure [J]. Nat Rev Cardiol, 2015,12(8):488-497.
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(收稿：2016-04-14 修回：2016-05-06)
(本文編輯：胡曉靜)
國家自然科學基金(81560040)
563000 遵義醫學院附屬醫院兒科(彭 昌)；400014 重慶醫科大學附屬兒童醫院心內科(田 杰)
彭 昌，Email: pengchang_2006@126.com
10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.008
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