特發性肺纖維化中西醫發病機制研究進展

趙慶波， 吳洪軍， 遲鐵漢， 龐立健

(1.遼寧省彰武縣中醫醫院， 遼 寧 彰武 123200

2.內蒙古寧城縣蒙醫中醫醫院， 內蒙古 寧城 024200

3.遼寧中醫藥大學附屬醫院， 遼 寧 沈陽 110032)

特發性肺纖維化中西醫發病機制研究進展

趙慶波1， 吳洪軍2， 遲鐵漢1， 龐立健3

(1.遼寧省彰武縣中醫醫院， 遼 寧 彰武 123200

2.內蒙古寧城縣蒙醫中醫醫院， 內蒙古 寧城 024200

3.遼寧中醫藥大學附屬醫院， 遼 寧 沈陽 110032)

IPF； 發病機制； 中 醫； 西 醫； 研究進展

1　中醫對IPF發生發展的病機認識

對IPF中醫病機的認識，各家不盡相同，但總以氣血津液辨證理論為切入點，并以本虛標實立論，但本虛、標實具體所指及其病機闡釋角度有異。目前專家學者多將氣血津液辨證與臟腑辨證相結合，認為IPF以肺脾腎之氣陰虧虛為本、痰瘀夾邪(寒、熱、濕、毒等)為標。近來，在絡病理論指導下，一批學者又將肺絡病變考慮進去，認為該病病位著于肺絡，以絡虛不榮為本、痰瘀夾邪阻絡為標。病位而言，單純“肺臟論”兼顧到“肺絡論”、“脾腎論”；病性而言，從“本虛標實”概言細化到氣虛、陰虛、陽虛、絡虛、痰、熱、瘀、毒等具體病機；論治而言，從單一病機詮釋到復合病機或分期論治的角度探索。

1.1肺脾腎虧虛為本，痰濁、瘀血、毒邪為標:IPF發展過程中，氣津不足，肺朝百脈失宜，致氣虛血瘀，或痰阻血行，致痰凝血瘀；或痰阻氣機，致氣滯血瘀。痰瘀互結，則必發熱，變生諸證，醞生毒邪，變生諸證，以致痰、瘀、熱、毒蓄積，加重IPF病情發展。如曹世宏[1]認為，先天不足，稟賦薄弱，后天失調、肺脾腎虛及痰凝血瘀是本病發病的關鍵。荊陽等[2]認為毒邪貫穿肺間質纖維化疾病的整個病理過程，并是本病遷延不愈，變證叢生的主要因素。崔紅生[3]認為該病當屬本虛標實，以肺腎氣虛或肺腎陰虛為本，以痰濁、瘀血、熱毒等邪實內阻為標。劉建秋[4]認為本病的病機在于氣虛血瘀、痰熱互結、痹阻脈絡，屬本虛標實證，肺腎氣陰兩虛為本，外邪、瘀血、痰濁、熱毒為標。

1.2絡虛不榮為本、痰瘀夾邪阻絡為標:外邪侵襲肺絡，以致肺絡失調；或內傷情志、先天稟賦薄弱、肺病虛損，以致肺絡失榮，絡中氣血不足，肺朝百脈失宜，肺主宣降失司，絡脈失養，病從熱者化熱生痰，病從寒者聚濕生痰，漸致痰阻肺絡，變生瘀血，痰瘀互結，絡脈阻滯；或因肺絡病窮及腎，以致肺腎絡脈虧虛，肺絡痹阻；或因毒邪入絡，肺絡中血行遲滯，以上種種，終致肺虛絡痹，肺虛絡瘀，肺腎陰虛，痰瘀伏絡，毒損肺絡等肺絡受損之證，而虛、痰、瘀、毒阻塞肺絡貫穿IPF病程始終。如陳氏[5]認為肺氣虛弱，絡氣不足，易致肺絡瘀阻、絀急，痰瘀交互，阻滯肺絡是肺纖維化的基本病機。崔紅生等[6]認為虛、痰、瘀、毒阻絡是特發性肺纖維化發生發展的基本病機特點，提出“毒損肺絡”理論。呂曉東等[7]提出IPF急性發作期病機總以“肺熱絡瘀”為主，慢性期總以“肺虛絡虛”為主。

1.3其它:此外，肺燥陰傷和肺氣虛冷、宗氣虛衰、毒邪致絡病、肺絡痹阻、邪實痰瘀致病上盛下虛:也是近幾年中醫從病因病機角度入手重點研究的發病機制。如王玉光等[8]認為IPF發病的始動和中心環節為胸中大氣或宗氣虛衰。即宗氣推動肺的呼吸功能，并上走于息道、喉嚨和鼻，宗氣的盛衰決定肺的呼吸功能以及語言、聲音、呼吸的強弱。蔡代仲等[9]提出上盛下虛是主要病機，因痹而痿為其病理機制。

2　西醫對IPF發病機制的認識

近年來，西醫對于IPF發病機制的認識不斷深入，提出IPF是多種病理機制共同作用的結果，但仍沒有明確的證據顯示其某一確切病機，目前國內外文獻顯示其發病機制與肺泡上皮損傷與修復、上皮－間充質細胞轉化、成纖維細胞與肌成纖維細胞、氧化應激、細胞因子及端?？s短等多種機制相關，以下逐一論述。

2.1肺泡上皮損傷與修復:肺泡上皮損傷與修復是IPF發展過程中的首要病理改變。2001年Selman M等[10]提出不正常損傷修復假說，指出IPF是肺泡上皮損傷和不正常損傷修復導致的結果。損傷與修復的主要部位為分布廣泛的成纖維細胞灶。當粉塵等損傷因素作用于肺泡時，肺泡上皮細胞(alveolar epithelial cell，AEC)與毛細血管內皮細胞受損，基底膜完整性受到破壞，Ⅱ型AEC與內皮細胞不成比例增殖，肺泡結構異常重建，血管異常修復，肺泡－毛細血管屏障因基底膜破壞，進而再上皮化與再內皮化過程失敗，肺泡坍塌，纖維凝塊形成，纖維母細胞增殖和向肌成纖維細胞表型轉變，同時受損的肺上皮層失去抑制成纖維細胞的增殖和基質的沉積的能力，大量細胞外基質(extracellular matrix，ECM)沉積，發展為IPF。損傷過程中，出現細胞增生，并合成分泌大量細胞因子和炎性介質，加重肺損傷。一方面可級聯放大炎癥反應，加重肺損傷，引起IPF，另一方面，構成細胞因子網絡，細胞因子平衡破壞，導致IPF。在損傷過程中，細胞異常增生、分化、凋亡也可引起或加重纖維化。

2.2上皮－間充質細胞轉化(EMT):上皮－間充質細胞轉化(ectomesenchymal cells epithelial－transformation，EMT)是IPF發展過程中的主要病變過程。EMT指具有極性已經完全分化的上皮細胞轉換為間質細胞表型，成為具有活動能力的成纖維細胞/肌成纖維細胞的過程。De Maio等[11]利用經博萊霉素給藥造模后小鼠表達綠熒光蛋白的AEC，共聚焦顯微鏡顯示出現GFP與I型膠原，波形蛋白和平滑肌肌動蛋白(α－SMA)等間充質標記物。而Degryse等[12]使用SP－C啟動子表達Cre重組酶，經博萊霉素給藥后，標記肺AEC和β－半乳糖苷酶，共聚焦顯微鏡下觀察到:缺失TGF－β的肺泡上皮細胞受體導致較少的成纖維細胞表達β－半乳糖苷酶和成纖維細胞特異性蛋白。以上均提示博萊霉素致纖維化模型中存在EMT。

經研究證實在TGF－β1等細胞因子作用下，AEC可失去極性，基質金屬蛋白酶表達，細胞支架重排，使AEC移行至間質并完全轉變成間質細胞表型即成纖維細胞和肌成纖維細胞，發展為IPF。Hidenori[13]猜測EMT可能是損傷的應答的一部分，導致AEC表達間充質標志物過度釋放，參與異常的上皮－間充質相互轉化，促進纖維的微環境因素形成，從而引起IPF。

2.3成纖維細胞及肌成纖維細胞增生活化:成纖維細胞及肌成纖維細胞增生活化是IPF發展過程中最主要的形態特征改變。諸多研究指出成纖維細胞灶主要是由成纖維細胞和肌成纖維細胞組成，是損傷與修復的主要部位。當發生IPF時，成纖維細胞在趨化因子的作用下，可增殖產生纖維連接蛋白和膠原等大量的細胞外基質以及新的結締組織。與此同時，成纖維細胞轉化為表達α－SMA的肌成纖維細胞，能夠合成分泌膠原及包括致纖維化細胞因子TGF－β在內的多種細胞因子，且其分泌ECM的能力增強，是造成ECM過度沉積的主要細胞。在IPF情況下，肌成纖維細胞凋亡受到抑制，其持續存在，成纖維細胞灶形成，纖維活性增高，ECM生成增多，導致ECM過度沉積和肺泡結構破壞及功能喪失，最終引起IPF及肺功能降低。

2.4氧化應激反應:氧化應激反應是IPF發展過程中產生致病產物的重要環節。氧化應激反應可直接損傷肺組織，導致機體內產生過多的高活性物質如ROS (Reactive oxygen species)，超出了機體自身的清除能力，發生氧化/抗氧化失衡。當發生IPF時，ROS持續高濃度存在，可引起脂質雙層的穩定性下降，DNA單鏈破環與斷裂，多肽破裂成碎片，導致肺上皮細胞損傷壞死，還可通過直接激活死亡受體途徑或啟動內質網應激凋亡等多條途徑誘導上皮細胞凋亡。ROS還可調節蛋白激酶和蛋白磷酸酶受體，進而調節信號轉導，促進炎性因子IL－4、IL－6等表達增強，產生級聯放大效應，加劇細胞損傷與凋亡，導致IPF發生。

2.5細胞因子失衡:細胞因子失衡是IPF發展過程中的關鍵致病網絡途徑，以TGF－β1、腫瘤壞死因子－α (TNF－α)、炎性細胞因子IL－4等因子較多。此外，其他的白介素家族(ILs)及CTGF、PDGF等細胞因子參與IPF發生、發展，且各類細胞因子間可相互作用，構成細胞因子網絡，協同其他介質發揮作用。其中TGF－β1被認為是纖維化發展過程中細胞因子的網絡樞紐，通過促進ECM沉積及成纖維細胞的增殖和轉化、誘導EMT的發生以及協同其他細胞因子如結締組織生長因子(CTGF)、血小板源生長因子(PDGF)等參與肺纖維化的形成。張素霞等[14]曾使用IPF患者病理材料，采用組織芯片和免疫組化技術，研究結果證實TGF－β1可通過相互交叉作用誘導Ⅱ型肺泡上皮細胞發生EMT，從而引起纖維化。TNF－α是一種主要由巨噬細胞和Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌的細胞毒細胞因子，可聚集炎癥細胞，促進炎癥，產生超氧化物，釋放溶酶體酶，對其周圍細胞產生毒性作用，促進成纖維細胞增多，纖維性增強。

2.6端粒受損:端粒受損是是IPF發展過程中的共同致病特征。當端粒隨著細胞分裂變短，達到臨界值時，可通過激活p53基因依賴的檢驗點，誘發細胞凋亡或復制性衰老，并由此致使IPF發生。

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1006－6233(2016)11－1910－03

A 【doi】10.3969/j.issn.1006－6233.2016.11.068

國家自然基金青年基金項目，(NO:81403290)

龐立健，Email:hahaya123＠126.com