甲狀腺功能亢進藥物和物理治療機制研究

周馳　雷瑜　鄒珊珊　張凡?玄振玉

[摘要] 甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）是指甲狀腺合成與分泌過量甲狀腺激素所致的神經、心血管等系統興奮性增高和代謝亢進為主要表現的一組內分泌疾病的總稱。甲亢病因較復雜，至今對其致病原因仍未有統一的認識。本文較為全面地歸納了臨床上常用藥物和物理手段治療甲亢的作用機制，并認為常用的臨床治療手段只能治標，而調節體內免疫功能的紊亂才是治療自身免疫性疾病甲亢的根本途徑。

[關鍵詞] 甲狀腺功能亢進癥；免疫；細胞因子；機制

[中圖分類號] R581.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2016）01-35-05

[Abstract] Hyperthyroidism， which is general name of a class of endocrine diseases with the main manifestations of the increased excitability and hypermetabolism in nervous system and cardiovascular system， is caused by superfluous thyroid hormone which is synthesised and secreted in thyroid. Hyperthyroidism has complex pathogeny which doesn't has unified understanding until now. This paper has induced mechanism of drug and physical therapy in hyperthyroidism overall， has considered that， the common clinical therapeutic means could only has the effect of temporary solution， while the regulation of intracorporal immune dysfunction is the basic way in the treatment of autoimmune disease of hyperthyroidism.

[Key words] Hyperthyroidism； Immunization； Cytokine； Mechanism

隨著現代社會生活壓力加大和全民補碘過剩，甲亢的發病率越來越高，嚴重危害了人類的身體健康。目前治療甲亢的主要方法為藥物治療和物理治療?？辜谞钕偎帲ˋTD）、β受體阻滯劑、鋰劑和碘劑是常用的臨床藥物，甲狀腺切除手術和131Ⅰ放射療法則是常見的物理治療方法。為了更好地為臨床治療以及甲亢的病因學提供參考，本文將從藥物和物理治療甲亢的機制入手，進行逐一闡述。

1 降低交感神經興奮性

甲狀腺功能亢進癥患者體內可分泌過多的甲狀腺激素，甲狀腺激素可直接作用于心臟及周圍血管系統，不但能夠增加心臟對兒茶酚胺的敏感性還可作用于心肌的T3受體，使心臟特異基因表達增加，心肌收縮，Na+-K+-ATP酶的活性增加[1-2]，使得患者交感神經的興奮性增加，導致心動過速，心肌耗氧和心臟負擔增加，最終使得心臟肥大，心力衰竭。

心得安主要是治療心律失常和高血壓的β-受體阻滯劑[3]，但目前臨床上還可用于治療甲狀腺

功能亢進癥，該藥物可通過阻斷心肌細胞膜β受體以及對心肌細胞產生毒性作用[4]，減輕兒茶酚胺類物質對心臟的刺激作用，從而降低心肌耗氧量；并通過降低交感神經興奮性，降低回心血量，減輕心肌負荷，并可消除室壁不協調運動從而改善心功能，有利于改善心衰。單純使用普萘洛爾的甲亢患者經過治療2周后，能使心率有明顯下降但血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）和血清游離甲狀腺素（FT4）仍處于較高水平，說明β受體阻滯劑能降低甲亢患者伴快速性心律失常的心率，但它不對甲狀腺的功能產生作用，因此可以認為β受體阻滯劑可以緩解交感神經興奮狀態，達到降低基礎代謝率的作用[5]。

此外，也有人運用治療狂躁癥的碳酸鋰來治療甲亢[6]，其作用機制是碳酸鋰能作用 Na+- K+-ATP 酶，使得神經間細胞膜鈉離子轉運功能改善，使兒茶酚胺類神經遞質和環磷酸腺苷含量降低，使五羥色胺的攝取和生成增加，而產生藥效。

這類藥物雖能降低交感神經興奮性，使得甲亢患者免受高代謝癥的痛苦，但卻不能使得患者體內甲狀腺激素合成和分泌減少。

2 抑制酶的活性

甲狀腺素的合成與代謝與人體內許多生物活性酶有著密不可分的聯系，因此如果可以抑制酶的活性，就可以控制甲亢患者體內的甲狀腺激素水平。首先甲狀腺濾泡具有很強的攝碘能力，其在水和食物中吸收足夠的無機碘（I-），在H2O2為氧化劑、過氧化物酶（TPO）的催化作用下轉化為活性碘（I0），使甲狀腺球蛋白（TG）中的酪氨酸殘基進行碘化，生成DIT（二碘酪氨酸）和MIT（一碘酪氨酸）；然后又在TPO的催化下相互偶合生成具有生物活性的三碘甲狀腺原氨酸（T3）或甲狀腺素（T4），生成的T3或T4仍舊處于TG內，但是在體內具有藥理活性的是游離的T3、T4、MIT和DIT，而它們則是TG經過溶酶體中的蛋白酶水解得到；此外在TG細胞內產生的MIT和DIT可以在脫碘酶的幫助下脫碘，脫去的碘再用于和酪氨酸合成T4，這樣碘在腺泡內就可形成循環，但脫碘酶擁有高度的特異性，所以T4在腺泡內不被脫碘。最后T4在脫碘酶的外環5位上脫碘形成T3，而在內環5位上脫碘形成反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）。T3活性約為T4的3～5倍，所以認為T4主要通過T3發揮生理作用。rT3的生物活性不僅只有T4活性的1/2，而且在體液和細胞中也迅速衰變，所以基本起不了生物功能。

甲巰咪唑是臨床上較為常用的ATD[7]，其機制為通過抑制甲狀腺組織內TPO的生物活性，而達到阻止甲狀腺組織內碘化物的氧化以及酪氨酸的偶合，阻礙T4和T3的合成。然而，該藥不能直接作用于甲狀腺激素，更不能阻止已合成的T3和T4在人體中產生的藥理活性[8]，因此其治療作用要等到已合成的T3和T4耗竭完后才能出現。

另外，5'-脫碘酶可以被β受體阻斷劑的普萘洛爾所抑制[9]，阻礙T4向T3轉化并且增加T4向rT3轉化達到緩解高代謝癥候群。還有，蛋白水解酶也能夠被碘劑所抑制，使得TG的分解減少，達到抑制和阻礙T3和T4的釋放。最后，甲狀腺組織內的腺苷酸環化酶能夠被鋰鹽降低其生物活性從而使得TG的水解減少[10]，同樣達到抑制和阻礙T3和T4的釋放，并抑制周圍T4轉變為T3，鋰鹽治療甲亢癥作用快速，它可以彌補他巴唑起效較慢的不足[11]。

3 免疫調節作用

通常認為，甲亢是一種自身免疫性疾病[12]，所以甲亢是在某種遺傳特征基礎上發生免疫耐受以及抗原提呈細胞活化，免疫調節失衡導致疾病的發生，其中機體輔助性T細胞的Th1 和 Th2 類細胞免疫失衡受到廣泛關注。

有研究顯示[13]經甲巰咪唑治療后甲亢患者Th1類細胞免疫的代表性細胞因子IFN-γ有下降趨勢，同時Th2類細胞免疫的代表性細胞因子IL-4則進一步上升，免疫狀態逐步向Th2 漂移，提示甲巰咪唑治療有助于免疫狀態的轉化，誘導平衡紊亂的恢復。Miyauchi等[14]發現甲亢患者血清中的IL-12和IL-18升高明顯，判斷Th1型細胞因子在甲亢的病程中可能起重要作用。

但也有研究顯示[15]，甲亢患者治療前IL-12、IL-5及IL-12/IL-5均高于健康者，表明在甲亢的發病過程中Th1型和Th2型細胞因子都發揮了重要作用。因此Aniszewski 等[16]認為，在GD的早期階段，Th1類細胞在機體中占優勢，而后期Th2類細胞占優勢。故有人認為GD患者的病程，取決于體內的Th1型和Th2型細胞因子哪一個占優勢。

然而Okumura等[17]發現Th1和Th2細胞因子在甲亢患者的甲狀腺淋巴細胞內都有分泌，但沒發現明顯的Th1/ Th2 的失衡。有研究發現[18]T細胞亞群除了Th1和Th2細胞之外，還有作用不同于Th1和Th2的Th3和Th17，而Th3和Th17在其他自身免疫性疾病中都表明有重要作用。Th3具有免疫抑制調節自身免疫性疾病的發生和發展，可抑制Th1和Th2細胞的過度活化，起到糾正Th1/Th2的失衡的作用。Th17細胞及其產生的細胞因子IL-17參與了人類的類風濕性關節炎、多發性硬化癥等自身免疫性疾病的發病。所以，僅僅運用Th1/Th2的平衡來闡述自身免疫性疾病是不足的，而Th3和Th17細胞亞群可以在一定程度上彌補其機制的不足。

此外，糖皮質激素具有很強的抗炎和免疫抑制作用[19]，大劑量甲強龍來治療甲狀腺眼病在臨床上已經取得了較好的療效，而且甲強龍的價格也比較低廉。但其副作用發生危險性較高，可導致患者體液與電解質紊亂、免疫功能降低而發生感染、出血等嚴重并發癥。

鋰鹽可以影響免疫系統，但目前對這個問題爭議頗多：Bschor等[20]研究發現，鋰鹽具有免疫激活作用，可以引起甲狀腺自身抗體水平升高，導致甲狀腺炎的發生，最終可能引起甲狀腺功能減退（簡稱甲減）。

4 甲狀腺細胞毒作用

高碘可增加甲狀腺細胞的凋亡，并在有IL-18同時存在的情況下可以加強凋亡作用。高碘促凋亡與Fas/FasL表達的增加有關，但暫無證據表明與P53相關，此外，高碘是通過形成各種碘化物分子而對甲狀腺產生細胞毒性作用。

研究發現[21]亞臨床甲低患者體內的血清甲狀腺球蛋白抗體（TGAB）、甲狀腺微粒體抗體（TMAB）或甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAB）若為陽性，其發展成為臨床甲低的較抗體為陰性患者的比例高。這是由于TPOAB、TGAB和TMAB均為甲亢患者的自身抗體[22]，均具有抗體依賴細胞介導細胞毒作用使得人體甲狀腺細胞受到損傷，致使過多的甲狀腺上皮細胞被破壞，甲狀腺激素合成減少而發生甲減。

5 放射破壞甲狀腺細胞

碘是在合成T3和T4的過程中起著相當重要的作用，正常的甲狀腺濾泡細胞可以通過鈉-碘轉運體（NIS）攝取131I。因為甲亢患者體內甲狀腺濾泡細胞的NIS是過分表達的，所以甲亢患者的攝碘能力比正常人高很多。

在131I釋放β射線的衰變過程中，因為甲狀腺的高攝碘特性，能量幾乎完全被甲狀腺吸收。部分甲狀腺濾泡被β射線的強電離能力破壞，減少了T3和T4的分泌與合成，從而達到治療甲亢的效果。131I幾乎所有能量都在甲狀腺，故常規治療甲亢的131I用量對其他機體臟器所產生的輻射量很低[23]。在臨床上甲減是131I治療甲亢后常見的并發癥，但有學者[24]認為131I治療甲亢后發生甲減是難以避免的，不歸屬于并發癥。

131I放射治療造成甲減原因是主要有兩點。一方面，β射線引起甲狀腺濾泡細胞的一部分破裂和死亡，濾泡細胞的內容進入血液，刺激機體產生各種免疫反應和抗甲狀腺自身抗體，抗甲狀腺自身抗體再殺傷其余濾泡細胞，導致減少過多的濾泡細胞，減少了甲狀腺素的分泌，最終導致甲狀腺功能低下；另一方面，β射線可以損傷濾泡細胞內的線粒體，促使濾泡細胞發生凋亡，降低細胞的增殖能力，最終導致甲狀腺功能低下。Giovanella等[25]發現早期甲狀腺功能減退率為74%，晚發性甲狀腺功能減退癥發生率為20%，以3%～5%的速度逐年增加。

盡管131I治療甲亢可能會導致甲減[26]，但其具有療效好、復發率低、方法簡便、療程短、價格較低等優點，對合并肝功能受損、白細胞降低、藥物過敏等患者仍應該首選。

6 手術方法

過去，甲狀腺切除手術是治療甲亢的主要治療方案。但近年來[27]，隨著醫學的發展、技術的進步以及甲狀腺外科手術的高速發展，手術再次成為治療甲亢的安全高效方法，由于其并發癥少和復發率極低，甲狀腺切除手術再次受到臨床的青睞。

在我國對于切除甲狀腺組織的多少取決于甲亢的類型，即原發性甲亢和繼發性甲亢。對于原發性甲亢患者為了使得甲亢不復發，往往進行雙側甲狀腺的全切術、一側全切+另一側近全切術和雙側近全切除術為主，但進行甲狀腺的全切除術[28]有一定概率會由甲亢變成甲減。而對繼發性甲亢患者而言，其病情程度較原發性甲亢較輕故其手術方案也不同，手術主要以去除甲狀腺內無功能的結節和纖維化、鈣化的病灶為主。手術范圍無須過大，一般進行一側腺葉切除或一側腺葉次全切除，術后結節以外的甲狀腺組織可以很快恢復其功能。

與傳統開放手術不同，腔鏡甲狀腺切除手術[29]作為新式手術由于其切口設計隱秘、頸部無疤痕的特點受到了了現代人的青睞。但由于頸部結構復雜、手術空間小等原因限制了腔鏡甲狀腺切除手術的應用，但隨著手術經驗的積累和新機械的不斷開發，相信該項手術會得到廣泛的運用。

無論是傳統開放式手術還是新型腔鏡切除手術，甲亢患者的甲狀腺始終腫大、血供異常豐富，全身處于高代謝狀況。如果此時手術，可能會出現術中出血嚴重，術野不清，增加手術并發癥等情況，甚至發生術后甲狀腺危象的可能性隨之增大。因此，在手術之前往往給予患者心得安及盧戈氏液進行準備[30]，前者降低患者的心率，后者通過抑制蛋白水解酶來抑制甲狀腺素的釋放，使甲狀腺盡量縮小，提高手術的安全性。絕對不能不進行術前特殊準備就直接手術，否者會導致手術過程中造成甲狀腺危象[31]，導致手術過程中患者死亡。

甲狀腺功能亢進癥是一種自身免疫性疾病，病因復雜多變，運用藥物治療往往需要1～2年，并伴有一定的不良反應和復發的可能性。β受體阻滯劑可以降低甲亢患者興奮的交感神經系統，但無法有效抑制甲狀腺激素的分泌與合成；ATD可以通過抑制酶活性從而達到抑制甲狀腺功能，但往往具有一定的肝毒性以及用藥時間長和易復發的缺點；碘劑和鋰劑雖然也都可以達到降低甲狀腺的作用，其治療作用雖迅速但持續時間短不利于在臨床上的使用；而手術治療或131I治療都是減少甲狀腺上皮細胞從而達到減少甲狀腺激素的作用，雖然治療效果顯著但稍有不慎就會由甲亢轉化為甲減。

筆者認為無論現在臨床上常用的抗甲狀腺藥物，還是直接物理治療都不是從甲亢的病因病機出發，故在臨床上使用這些藥物就會出現用藥時間長和易復發的現象。其實我們不妨從甲亢的定義來看，甲亢就是一種自身免疫性疾病導致的免疫功能紊亂，當前研究普遍認為甲亢的發生于發展與T淋巴亞群特別是Th1/ Th2的失衡有關，當然也有人認為還存在其他T淋巴亞群的參與。但不管如何，只要有方法能夠降低甲亢患者自身抗體的水平以及能夠調節免疫系統功能的紊亂，使得機體的免疫系統重新恢復正常，那么就可以在根本上治療甲亢，使得甲亢的治療時間和復發性大大降低。將來研究藥物如何調節免疫功能紊亂來治療甲亢是一種趨勢和熱門，也是未來開發治療甲亢新藥的新思路。

[參考文獻]

[1] 肖艷梅.甲狀腺功能亢進性心臟病的臨床診斷與防治[J].實用心腦肺血管病雜志，2013，7：97.

[2] 董敬堅，徐焱成. 52例甲狀腺功能亢進性心臟病的臨床觀察[J].心腦血管病防治，2013，13（5）：404-406.

[3] 張光民.普萘洛爾與美托洛爾抗甲狀腺功能亢進性快速心律失常的臨床療效比較[J].臨床合理用藥雜志，2013，6（10）：85-86.

[4] Fazio S，Palmieri E A，Lombardi G，et al. Effects of thyroid hormone on the cardiovascular system[J].Recent Progress in Hormone Research，2004，59（1）：31-50.

[5] 羅昌雄，譚智勇，陳麗娟.艾司洛爾在甲狀腺功能亢進合并快速心律失?；颊咧械膽醚芯縖J].臨床醫藥實踐，2013，22（12）：883-885.

[6] 李洪昌，廖浩峰，鄧穎玉.碳酸鋰聯合丙基硫氧嘧啶對甲狀腺功能亢進患者效果分析及對甲狀腺激素水平的影響[J].現代診斷與治療，2015，26（4）：798-799.

[7] 應愛華，高天舒.丙硫氧嘧啶與甲巰咪唑對甲狀腺功能亢進癥肝功能影響情況的對比研究[J].中國醫藥導報，2014，11（4）：71-73.

[8] Andrade VA，Gross JL，Maia AL.The effect of methimazole pretreatment on the efficacy of radioactive iodine therapy in Graves' hyperthyroidism：one-year follow-up of a prospective，randomized study[J].The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，2001，86（8）：3488-3493.

[9] 李新春，汪衛勇.碘劑，心得安配合糖皮質激素對甲亢術后的影響[J].湖北中醫雜志，2007，29（8）：24.

[10] 陳堃，陳國芳，鄭仁東，等.碳酸鋰治療甲亢的有效性和安全性[J].中華內分泌代謝雜志，2014，30（10）：865-867.

[11] 金巖，韓銳，田播，等.丙基硫氧嘧啶與碳酸鋰聯合治療甲狀腺功能亢進的臨床療效觀察[J].中國現代醫生，2014，52（5）：58-59.

[12] 王玫. Graves 病患者外周血Th17細胞及Th1，Th2相關細胞因子的表達及意義[D].合肥：安徽醫科大學，2013：6-12.

[13] 陳紫君，劉純，李強，等.甲巰咪唑與甲狀腺素鈉對自身免疫性甲狀腺疾病患者血清細胞因子的影響[J].中國藥房，2011，22（20）：1860-1862.

[14] Miyauchi S，Matsuura B，Onji M.Increased Levels of Serum lnterleukin-18 in Graves' Disease[J].Thyroid，2000，10（9）：815-819.

[15] 李學軍，閆冰，趙巖.甲巰咪唑對 Graves 病患者外周血清 Th1 和 Th2 細胞因子的影響[J].福建醫科大學學報，2008，42（6）：533-535.

[16] Aniszewski JP，Valyasevi RW，Bahn RS.Relationship between disease duration and predominant orbital T cell subset in Graves' ophthalmopathy[J].The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，2000，85（2）：776-780.

[17] Okumura M，Hidakay OH，Matsuzuka F，et al.CD30 expression and interleukin-4 and interferon-y production of intrathyroidal lymphocytes in Graves' disease[J].Thyroid，1999，9（4）：333-339.

[18] 鄭莉，陳紫君，劉純.Th3，Th17 及相關細胞因子在自身免疫性甲狀腺疾病發病中的作用[J].中國免疫學雜志，2013，29（1）：43-47.

[19] 王睿，時立新.免疫抑制劑在甲狀腺相關眼病治療中的療效和安全性評價[J].藥品評價，2015，9：8.

[20] Bschor T，Baethge C，Adli M，et al.Hypothalamic-pituitary-thyroid system activity during lithium augmentation therapy in patients with unipolar major depression[J].Journal of Psychiatry and Neuroscience，2003，28（3）：210.

[21] 徐偉良，聶芙蓉，曹綺雯，等.血清甲狀腺球蛋白抗體，甲狀腺微粒體抗體，甲狀腺過氧化物酶抗體對自身免疫性甲狀腺疾病的診斷價值[J].實用臨床醫藥雜志，2014，5：4.

[22] Strigari L，Sciuto R，Benassi M，et al.A NTCP approach for estimating the outcome in radioiodine treatment of hyperthyroidism[J].Medical physics，2008，35（9）：3903-3910.

[23] 蔣寧一，匡安仁，譚建，等.I治療Graves甲亢專家共識 （2010 年）[J].中華核醫學雜志，2010，30（5）：346-351.

[24] Hurley JR.Orbitopathy after treatment of Graves' disease[J].Journal of Nuclear Medicine，1994，35（5）：918-920.

[25] Giovanella L，De Palma D，Ceriani L，et al.Radioiodine treatment of hyperthyroidism using a simplified dosimetric approach.Clinical results[J].La Radiologia Medica，2000，100（6）：480-483.

[26] 李穎，胡德龍，李健.對甲狀腺機能亢進伴2型糖尿病患者實施131I治療的效果觀察[J].吉林醫學，2015，36（14）：3053-3054.

[27] 張超杰，肖薔，張志功.甲狀腺功能亢進手術治療的過去，現在和未來[J].醫學與哲學（臨床決策論壇版），2013，34（9）：16-19.

[28] 潘偉，陳方旎，肖國有.131I 治療結節性甲狀腺腫并甲亢260例臨床分析[J].標記免疫分析與臨床，2014，21（1）：42-44.

[29] 王平，謝秋萍.腔鏡甲狀腺手術臨床應用爭議和共識[J].中國實用外科雜志，2015，35（1）：76-78.

[30] Zhu JQ，Li ZH， Gong RX，et al.Sequential defunctionalization followed by thyroxine supplementation as preoperative preparation of hyperthyroid patients undergoing thyroidectomy[J].Chinese Medical Journal，2008，121（20）：2010-2015.

[31] 朱精強，劉楓.甲狀腺功能亢進的外科治療之我見[J].醫學與哲學：臨床決策論壇版，2013，34（9）：22-24.

（收稿日期：2015-09-28）