簡述豬圓環病毒病及其疫苗免疫的重要性

黎先偉 譯

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簡述豬圓環病毒病及其疫苗免疫的重要性

黎先偉 譯

● 豬圓環病毒2型疫苗● 豬圓環病毒2型疫苗的使用技巧● 豬圓環病毒2型的感染及其疫苗的未來

1998年，豬圓環病毒2型（PCV2）首次被描述是豬體內新出現的一種疾病的病原，即斷奶仔豬多系統衰竭綜合征（PMWS）。

早在20世紀90年代早期，加拿大已零星出現豬圓環病毒2型（PCV2）的病例，之所以命名為豬圓環病毒2型（PCV2）主要是為了與已有的豬圓環病毒（PCV）相區別，因為當時認為它對豬是非致病的（后來命名為豬圓環病毒1型，PCV1）。

一些回顧性研究已發現，豬圓環病毒2型（PCV2）不是一種新的病毒，而且斷奶仔豬多系統衰竭綜合征（PMWS）也不是一種新的疾病。該病毒早在1962年已通過PCR方法檢測到，疾病的診斷標準從1985年起在病豬中已制定完成。而且，遺傳進化和協同進化推理研究表明，豬圓環病毒2型（PCV2）可能已在豬群中流行超過100年。

斷奶仔豬多系統衰竭綜合征（PMWS）的臨床特點主要是消瘦和呼吸窘迫，但不同養豬場的臨床癥狀的嚴重程度存在明顯差異，這取決于豬場病原體/疾病的復雜性。重要的是，斷奶仔豬多系統衰竭綜合征（PMWS）被認為是一種由多因素引發的疾病，而豬圓環病毒2型（PCV2）則是造成豬群表現臨床癥狀的必要不充分因素。有關這方面的研究已在眾多文獻中得以闡述，而這可能也是僅僅接種豬圓環病毒2型（PCV2）幾乎不可能實現科赫假設的主要原因。作為一些多因素的疾病，如斷奶仔豬多系統衰竭綜合征（PMWS）則完全滿足Evans的假設，評估病原體、宿主和宿主反應的程度而制定的一套準則，以建立誘因和疾病之間的關系。

除了斷奶仔豬多系統衰竭綜合征（PMWS）以外，豬圓環病毒2型（PCV2）已與其他病理條件相關聯，共同組成為豬圓環病毒?。≒CVDs）。最近針對豬圓環病毒?。≒CVDs）提出的俗語主要有PCV2全身性疾?。≒CV2-SD，以取代PMWS）、PCV2亞臨床感染（PCV2-SI）、PCV2生殖性疾?。≒CV2-RD）和豬皮炎腎病綜合征（PDNS）。豬皮炎腎病綜合征（PDNS）是一種免疫復合物疾病，而豬圓環病毒2型（PCV2）則是一種疑似相關的病原，不過，這種假設仍然缺乏一種科學和明確的論證。此外，PCV2呼吸道疾病和PCV2腸道疾病已被認為是與豬圓環病毒2型（PCV2）相關的實體。最新的研究數據表明，上述這些疾病可能都屬于PCV2全身性疾?。≒CV2-SD）范疇的一部分。

2000年后豬圓環病毒2型疫苗的出現，有效地改變了全球豬圓環病毒感染的現狀。從此，這種毀滅性的疾病多了一種非常重要的防控方式；到了2015年，豬圓環病毒2型疫苗已在養豬生產中廣泛使用。由此來看，豬圓環病毒?。≒CVDs）似乎得到有效控制。本綜述的主要目的是討論當前我們所面臨的豬圓環病毒2型的感染現狀，以及對其疫苗未來發展的一些見解。

一、豬圓環病毒2型疫苗

2004年，全球第一個商用的豬圓環病毒2型疫苗在法國和德國推出，隨后2006年在美國上市。而2007年，豬圓環病毒2型疫苗第一次正式在泛歐洲境內使用。首個產品是一款滅活佐劑疫苗（采用經典的疫苗制作工藝），主要用于母豬和后備母豬。當時，一些養豬生產者和獸醫認為疫苗進入市場的時間太晚；該疾病從1997年開始已備受關注，尤其在2004至2005年期間，但后來并不認為如此重要。不過，與豬圓環病毒2型感染相關的問題仍在歐洲的一些養豬場內存在。事實上，一些獸醫看到了新型疫苗可有效提高其豬場生產成績的潛在機會。在2008年，大量來自北美養豬場的信息表明，仔豬免疫豬圓環病毒2型疫苗可在短期內可更有效的控制PCV2全身性疾?。≒CV2-SD）。因此，在一些國家如西班牙，一些原本設計用于成年動物的疫苗后來大多用來免疫仔豬，而且使用量在不斷地增加。

2009年，又有2種豬圓環病毒2型疫苗在歐洲市場推出。這2種疫苗均獲得在斷奶仔豬中使用的許可，而且兩者均屬于亞單位疫苗。從那以后，豬圓環病毒2型疫苗在各養豬生產者之中開始廣泛使用，時至今日該疫苗已是全球豬群中最為常用的一種疫苗。實際上，在一些國家如美國、加拿大、德國等，幾乎所有的生豬在屠宰前都已接種過豬圓環病毒2型疫苗。幾年前，最初注冊為用于成年豬的疫苗也被注冊為可用于仔豬身上。最近，第4種豬圓環病毒疫苗已經面世，這是一種基于以含有PCV1基因的骨架嵌入PCV2衣殼基因的嵌合病毒為基礎的滅活疫苗。

在臨床生產條件下，現有的商業化豬圓環病毒2型疫苗都能夠有效地降低保育豬和/或生長育肥豬的死亡率。而且更重要的是，豬群使用該疫苗后可明顯改善平均日增重（接種疫苗后平均日增重可增加10至40克）、提高飼料轉化率和豬群的均勻性，以及減少共感染的比例和抗生素的使用量，這些都是豬群接種豬圓環病毒2型疫苗后最為重要的優勢。此外，相關研究表明，母豬接種豬圓環病毒2型疫苗之后，可有效預防流產的發生、提高繁殖性能以及減少經產母豬和初產母豬斷奶至再發情的時間間隔。因此，至今上市的所有商品化豬圓環病毒2型疫苗對于那些飽受豬圓環病毒病困擾的養豬場都能起到積極的效果。

當前重要的一個問題是，豬圓環病毒2型疫苗提高豬場生產性能且免受PCV2全身性感染的可行性。到目前為止，不同的臨床數據表明，這種疫苗可有效改善PCV2亞臨床感染情況下豬群的生產性能參數（如平均日增重、斷奶仔豬成活率、體況和胴體重量）。根據這些數據可以推測，從成本效益方面來看，接種豬圓環病毒2型疫苗可抵消豬群亞臨床感染的影響，而且，在任何發生PCV2病毒感染的情況下接種疫苗都是合理的。此外，如果PCV2病毒是一種普遍存在的病毒的話，那么這意味著它幾乎在全世界的養豬場內都存在。因此，給所有的豬群系統地接種豬圓環病毒2型疫苗將顯得十分有意義。實用性方面將間接表明，這些結論是一些國家廣泛使用疫苗后所得出的。另外，必須強調的是，豬圓環病毒2型疫苗對亞臨床感染的效果有待進一步的研究和對比。

二、豬圓環病毒2型疫苗的使用技巧

疫苗的產品特性概要（SPCs）規定了適應癥、禁忌癥不良反應、目標動物、接種劑量以及接種途徑和管理辦法。因此，每個特定的產品都已經給定如何、什么時候和對哪些動物接種豬圓環病毒2型疫苗是最有效的。

為了制定適用于特定養豬場的合理的疫苗接種計劃，必須首先考慮如下幾個方面。第一步需要考慮的是疫苗接種仔豬和/或種豬的方便性。這應該也要包括對特定產品應用的選擇，這主要是因為大多數疫苗產品允許用于生豬，但僅有某些特定的產品允許用于種豬。接下來的步驟取決于第一步，以及包括疫苗接種的時間。特別是接種仔豬時后者（疫苗接種時間）顯得尤為重要，這是因為母源抗體的存在可能會影響疫苗免疫的效果。

如果首要考慮的是接種母豬的話，那么疫苗免疫計劃可能主要是為了預防后代仔豬的豬圓環病毒?。≒CVDs），或保護母豬免受PCV2生殖性疾病的困擾。對于第一種情況，應該在母豬妊娠后期接種疫苗，因為這是生產用于母豬的豬圓環病毒2型疫苗的廠家所推薦的。而如果接種疫苗的目的是預防PCV2生殖性疾病的話，那么應該在母豬配種前、哺乳期間、第1胎母豬或經產母豬斷奶時，或后備母豬馴化期間接種疫苗?；谝呙绲倪m應癥，這后者的適用性應考慮的是標示外使用，因為這些產品許可的是控制生長育肥豬的豬圓環病毒?。≒CVDs）。在一些情況下，在反復流行豬圓環病毒病的養豬場內對妊娠后期的母豬接種疫苗也可對PCV2生殖性疾病起到保護作用。

另外，可以選擇給仔豬接種疫苗以控制豬場內的豬圓環病毒?。≒CVDs）。目前已知的是，在受感染的豬場內，給仔豬接種疫苗要比給母豬接種疫苗更快的控制PCV2全身性疾病。主要的原因是，接種疫苗能夠有效地誘導豬體內的保護性免疫應答，因此，在第一次接種疫苗的動物具有積極的作用。并未發表的臨床數據表明，母豬接種疫苗有助于控制生長育肥豬的臨床疾病，但是需要在母豬群中連續使用半年至一年的疫苗才能達到在一批仔豬中接種疫苗的效果。

最后，第三種選擇是同時給母豬和仔豬接種疫苗。這種疫苗接種計劃在生產性能和病毒學方面的優勢已有所報道。在這種情況下評估母源免疫力（MDI）對仔豬接種豬圓環病毒2型疫苗后干擾作用，因為初乳可為仔豬提供大量的PCV2抗體。而在這種情況下，有趣的是分析一旦豬圓環病毒病得到控制的情況下，母豬或仔豬停用一秒的好處。不過，這種措施及其結果尚未在文獻中有所提及。

母源免疫力（測量母源抗體，MDA）的影響是非常重要的，并可預防豬圓環病毒2型的感染，影響疫苗接種后的體液免疫應答。相關研究已證實，接種疫苗時的抗體水平和疫苗接種4周后的抗體效價之間呈明顯的負相關。換句話說，接種疫苗時的抗體滴度越高，4周后血清轉化的程度越低。此外，一項研究比較了母豬和仔豬接種2次疫苗（分別在第3周和第7周接種疫苗）的效果。結果觀察到，僅是對3周齡仔豬接種疫苗時，其產生了明顯的母源抗體干擾?；谶@些研究結果，最佳的疫苗接種計劃，必須平衡在仔豬斷奶時高抗體水平的情況下適當延遲疫苗接種時間以及在臨床條件下病毒感染前需要誘導免疫力的優勢。因此，人們便提出了“疫苗窗口期”，定義為仔豬應接種疫苗的抗體滴度范圍以最大程度的減少母源抗體的干擾，與此同時在PCV2病毒感染前確保免疫保護力的發展。

這后一點應該確定的是仔豬接種豬圓環病毒2型疫苗的日齡。大多數產品標簽推薦的是接種日齡是2 至3周，而有一種疫苗允許用于更小日齡的仔豬，不過需要雙倍劑量。事實上，考慮到母源抗體（MDA）會干擾疫苗的血清轉化，重要的是確定這是否與疫苗效果干擾相平行。較早的研究表明，母源抗體（MDA）不會干擾疫苗的效果，不受疫苗接種時抗體滴度的影響。不過，如果這種干擾確實存在的話，在實踐的基礎下同一批的大部分豬克服了母源抗體（MDA）。在最壞的情況下，這種假定的干擾作用將會出現在抗體滴度較高或很高的那部分豬群中。而且不同批次的豬群這部分的比例會有很大的差異。最近的研究證實，在高母源抗體（MDA）存在的情況下接種豬圓環病毒2型疫苗是有效的，而這是針對3周齡的仔豬而不是1周齡的仔豬。本文表明，接種豬圓環病毒2型疫苗的效果不受母源抗體（MDA）水平的影響，因為1周齡和3周齡的仔豬在接種疫苗時的母源抗體（MDA）滴度是相當的?？傊?，在分析這特定研究的數據時，在一個試驗豬場內給3周齡的仔豬接種疫苗，其抗體滴度較低的那批仔豬表現更佳。因此，這些結果的另一種解釋將認為，疫苗效果的干擾可能受高的、或非常高滴度的母源抗體（MDA）的影響。

總的來說，全球大多數的養豬場應在仔豬斷奶左右接種豬圓環病毒2型疫苗，除非在接種疫苗時仔豬的抗體滴度非常高。相關經驗也告訴我們，在母豬和仔豬同時接種疫苗的情況下，仔豬接種疫苗的時間可以適當推遲，以避免母源抗體（MDA）的干擾。

三、豬圓環病毒2型的感染及其疫苗的未來

目前，豬圓環病毒2型疫苗是全球養豬業內最暢銷的產品。在一些國家幾乎所有的豬群都接種豬圓環病毒2型疫苗，而且這種趨勢在其他國家也正在增長。這樣的趨勢很好理解，因為疫苗可在豬場存在PCV2亞臨床感染的情況顯著改善提高生產性能參數（平均日增重、斷奶仔豬的比例、體況和胴體重量）。因此，由于豬圓環病毒2型無處不在，可能會促使一些圓環疫苗接種率仍較低的國家進一步加強疫苗的接種。最后，這種疫苗的血清轉化的回報在所有可用的生物產品中是最高的。

早期對PCV2全身性感染的研究已表明，在感染PCV2病毒的豬群中，混合感染的比例提高，這可能主要是由于病毒的免疫抑制特性所造成的?；旌细腥静粌H是病毒，而且還包括細菌和一定比例的寄生蟲。因此不足為奇的是，在丹麥，受PCV2全身性疾病影響的保育豬和育肥豬，要比未受圓環病毒影響的豬群的抗菌藥物的使用量分別高出37%和19%。此外，研究發現，豬圓環病毒2型疫苗不僅對豬的生產性能具有直接的積極作用，而且有助于減少抗菌藥物的使用?？紤]到全球范圍內對抗菌藥物的使用規定越來越嚴格，這種優勢顯得特別重要。

雖然圓環疫苗最初的趨勢主要是接種仔豬，但隨著時間的推移，圓環疫苗接種母豬和后備母豬的數量在逐漸增加?？紤]到仔豬和母豬相結合的免疫方式可使動物達到最佳的免疫狀態，因此未來這種“持續保護的方式”可能將會普及。初步評估指出，除了可讓豬群獲得最佳的平均日增重以外，母豬和仔豬均接種疫苗的成本效益是最好的。

持續監測新變異的PCV2對于一種DNA病毒來說是至關重要的，因為這種病毒的變異速率類似于一些RNA病毒。從目前來看，現有的以豬圓環病毒2a型（PCV2a）毒株為基礎的疫苗能夠對付全球目前流行的毒株（PCV2a和PCV2b），包括PCV2d（原名為mPCV2b），這主要是因為不同的基因型具有一定的交叉保護作用。不過，一些現有的數據表明，基于PCV2b毒株的疫苗可更有效地解決目前流行毒株所造成的問題。因此，疫苗廠商應更多的考慮生產PCV2b毒株的疫苗產品（一些國家如中國已有成熟的產品），或開發兩個或以上基因型的多價疫苗。

不通過疫苗接種而從一群或一批豬中清除PCV2病毒是可行的。另一方面，由于在試驗條件下通過疫苗接種和加倍劑量免疫的方式可有效的防控病毒血癥，因此可以推斷，給仔豬和母豬連續、高強度的免疫疫苗可實現控制和清除豬場內PCV2病毒陽性的問題。近期，這種假設經過一年大規模的疫苗接種的檢驗，豬場內用傳統的PCR方式檢測不到PCV2病毒，而且仔豬直至出欄都是血清陰性。

然而，另一種假設是如果這種免疫程序不連續執行的話，在4個月后會再次檢測到病毒。我們研究發現一些豬場停止接種疫苗后重新感染PCV2病毒，換句話說PCV2病毒可能從未在場內得到清除。雖然這只是一個點上的研究，但評估這種控制措施的應用是否能擴大到一個地方、地區或國家內的不同時間，從而徹底根除PCV2的感染。

有關PCV2生殖性疾病的研究仍處于初級階段。雖然通過胚胎分析來診斷生殖性疾病具有統一的標準，但是研究PCV2病毒對生長性能的參數以及有關母豬和胎兒亞臨床感染的實際影響仍存在一定的差距。豬圓環病毒2型疫苗可預防PCV2病毒引發的繁殖障礙，但其對母豬一般生殖性能的影響程度仍不清楚。

有關豬皮炎腎病綜合征（PDNS）的最新研究與預期有所不同。這種疾病的偶發性和完全缺乏一個實驗模型使得難以獲得有關其發病機理的研究進展。目前尚未科學的證明，PCV2抗原介入這種免疫復合物疾病，但臨床數據表明，遭受PDNS的豬場通常并發PCV2全身性疾病，而當接種疫苗后PDNS的癥狀幾乎消失。這種效果的機理是由于PCV2病毒得到控制還是豬場的整體健康狀況得到改善還尚不清楚。

“PCV2疫苗免疫失敗”也是目前和未來重點關注的一個問題。這常見于豬場接種PCV2疫苗后得不到預期的效果，或已接種疫苗的仔豬仍診斷出PCV2病毒。然而，對這些潛在的免疫失敗更深入的研究表明，在大多數情況下，根本的原因是缺乏疫苗接種的管理，而不是疫苗的具體使用問題。在這些情況下，最常見的原因是：（1）過早接種疫苗（MDI的水平過高），從而影響疫苗的攝入；（2）過晚接種疫苗，接種自然感染的時間，沒有足夠的時間引發相應的保護性反應；（3）給病豬或潛在感染的豬接種疫苗；（4）缺乏確實的免疫接種效果。雖然推測PCV2d病毒可能會逃逸商品化PCV2a疫苗保護作用，但是實驗研究已證實不會出現這種情況。

四、結論

總而言之，在過去8年的時間已連續證實，豬圓環病毒2型疫苗對全球豬群的健康提供很大的幫助，而且這也是過去30年里獸醫和養豬生產者普遍認可對養豬生產具有積極作用的一種疫苗。因此，接種豬圓環2型疫苗被認為是控制與這種病毒相關的臨床和亞臨床感染的基礎。此外，控制和預防PCV2全身性疾病的風險因素仍是對疫苗的正確性能的保障，豬場和養戶都不應該忘記它們。

重要的是，評估豬場的管理處于正常的狀態（包括PCV2疫苗的接種），養豬戶、獸醫和科研人員必須持續掌握實際生產的情況，運用最佳的管理措施，并在接種過疫苗養豬場出現類似于豬圓環病毒病的情況下做出正確的診斷。