α-酮酸酯的生物活性及合成研究進展

謝媛媛,蔣筱瑩

(浙江工業大學 長三角綠色制藥協同創新中心，浙江 杭州 310014)

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α-酮酸酯的生物活性及合成研究進展

謝媛媛,蔣筱瑩

(浙江工業大學 長三角綠色制藥協同創新中心，浙江 杭州 310014)

摘要：α-酮酸酯及其衍生物是一種雙官能團化合物，結構特殊，是有機合成及生物代謝的重要中間體，具有廣泛的生物學活性，被用于各種酶抑制劑及生物堿的合成，同時它也是一類重要的醫藥合成中間體，在有機合成及藥物研發中具有重要意義.為了促進α-酮酸酯及其衍生物的研究與發展，在此總結并綜述了該類化合物的生物活性，其生物活性主要體現在對各類酶的抑制作用上，從而能夠達到治療各種疾病的目的.此外，闡述了近年來研究報道的幾種簡便高效的合成該類化合物的新方法，并對這些方法進行了評價，在該類化合物的合成與發展上具有一定的指導和借鑒意義.

關鍵詞：α-酮酸；α-酮酸酯；生物活性；酶抑制劑；合成

α-酮酸酯及其衍生物是一種結構簡單而又特殊的化合物，具有兩個羰基，性質活潑不穩定，很少在自然界存在.在生物體內，一般以代謝中間體的形式存在，是合成各種雜環化合物、糖類、蛋白質、核糖、酶抑制劑、酶作用底物及生物堿等的中間體，可作為眾多物質的消化前體和合成前體，在藥物的合成和研發中應用十分廣泛，包括抗腫瘤藥、抗高血壓藥、抗病毒藥等等.由于其廣泛的生物學活性，具有較好的研究和開發價值，其合成方法也是層出不窮，已成為近幾年來生物化學和有機化學領域的研究熱點之一.為了促進α-酮酸酯及其衍生物的研究與發展，在此較為系統的綜述了α-酮酸酯及其衍生物的生物活性，介紹了近幾年來合成該類物質的新方法并對這些方法進行了評價，最后對其發展趨勢進行了探討，闡述了其在藥物設計與開發中的意義.

1生物活性

眾所周知，酶的活性直接影響到生物體內的代謝能力以及其他的生理機能，從而會導致機體產生一系列的疾病，而α-酮酸酯及其衍生物的生物活性主要體現在對各種酶的抑制作用.

1.1　腎素抑制劑

腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能催化肝臟分泌進入血漿中的血管緊張素原轉變成血管緊張素Ⅰ(10肽)，血管緊張素Ⅰ幾乎沒有活性，它又可以被血管緊張素轉換酶水解成血管緊張素Ⅱ(8肽)，它是一種強有力的血管收縮劑，能夠促進醛固酮的分泌.腎素是腎素-血管緊張素系統的重要組成部分，它的釋放是決定血漿中血管緊張素濃度的關鍵性條件.而阻斷腎素-血管緊張素系統對治療高血壓和充血性心力衰竭具有較好的效果，卡托普利就是第一個口服的血管緊張素轉換酶抑制劑[1].由此可知：腎素抑制劑和血管緊張素轉換酶抑制劑一樣可以用來治療高血壓、高血脂[2]等心血管疾病，并且可以替代血管緊張素轉換酶抑制劑成為一種新型的藥物.

研究表明：在抑制劑結構中插入一些活性酮片段可以有效提高其抑制作用.Patel等[3]在腎素抑制劑中設計插入了3種活性酮片段，即三氟甲基酮、α-酮酸酯和α-1,2-二酮.他們通過Dakin-West反應合成了具有α-酮酸酯結構的抑制劑，其IC50(半數抑制濃度)只有(15±2) nM，該抑制劑結構式為

而經還原的α-羥基酯抑制劑的IC50更低，僅有(4.1±0.3) nM，其結構式為

1.2　凝血酶抑制劑

凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，能夠表現出促凝和抗凝的性質，它也是血液凝血級聯反應中的主要效應蛋白酶.凝血酶由凝血酶原復合物中的非活性凝血酶原在Xa因子(FXa)的作用下通過蛋白裂解的方式產生.凝血酶能夠激活血小板，催化纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，從而促進血塊穩定而在血栓性疾病的引發和傳播上有著核心作用.多數血栓栓塞疾病都是因為凝血酶的過度刺激作用引起的，因而，凝血酶抑制劑[4]便在治療該類疾病方面發揮了巨大的作用.

研究表明：一些α-酮酸衍生物具有很好的抗凝血酶活性.Nobuhiro等[5]從海洋海綿生物體中分離提取到兩種天然活性環肽類物質Cyclotheonamide A和B，該物質具有很好的抗凝血酶活性，其結構中含有α-酮酰胺片段.該物質結構式為

1995年，Brady等[6]研究了大量具α-酮酰胺結構的鏈狀三肽，并對其進行結構修飾，得到了一系列具有較好抗凝血酶活性的衍生物，其中R=CH3，X=NH2時，穩定性最好.其結構式為

1.3　組蛋白去乙?；敢种苿?/h2>

在染色體結構修飾以及基因表達調控中，組蛋白去乙?；?HDAC)的地位舉足輕重.組蛋白乙?；淖饔檬悄軌虼龠M轉錄因子與DNA結合位點特異性結合，以達到激活基因轉錄的目的.因此基因的表達結果直接受到組蛋白乙?；癄顟B的影響.研究發現：許多癌細胞的產生都涉及到了HDAC的過度表達，而組蛋白去乙?；敢种苿﹦t能夠通過調控相關蛋白的表達和穩定性，從而誘導細胞凋亡及分化，成為一類新的抗腫瘤藥物研究方向.

Wada等[7]發現，具有α-酮酸酯和α-酮酰胺結構的化合物有效強的HDAC抑制作用.他們設計合成了一系列該類物質，其主要結構為

他們對R基團、X基團和n值進行了篩選，并建立了體內腫瘤模型，檢測了它們的IC50值(半數抑制濃度).實驗結果表明：當R為聯苯基團，n=1，X為甲氧基時，具α-酮酸酯結構，IC50=0.062 μM；當R為聯苯基團，n=1，X為甲胺基時，具α-酮酰胺結構，IC50=0.11 μM.兩者均具有較高的HDAC抑制活性.

1.4　半胱氨酸蛋白酶抑制劑

半胱氨酸蛋白酶包括組織蛋白酶B(CB)，H，L等，一般大多數都存在于溶酶體中，它們主要參與細胞吞噬和細胞內多余物質的清除和消化.正常組織中，CB最適pH為酸性，但腫瘤組織中CB卻在中性或堿性時活性更高，它會參與腫瘤的浸潤轉移，促使惡性腫瘤代謝紊亂.

Strojan等[8]研究發現：半胱氨酸蛋白酶及其抑制劑，在癌組織中的濃度遠高于癌旁組織中，認為它們可能與腫瘤的浸潤性生長過程有關.因此半胱氨酸蛋白酶抑制劑在治療癌癥方面也能發揮良好的作用，而這種抑制劑中同樣也有一些具有α-酮酸的結構.

Otto等[9]曾報道了一篇有關半胱氨酸蛋白酶及其抑制劑的綜述，其中含有α-酮酸、α-酮酸酯、α-酮酰胺和二酮結構的抑制劑便是一種人工合成的小分子抑制劑，其中α-酮酸抑制劑的抑制效果最好，其次是α-酮酸酯和二取代的α-酮酰胺，它們均具有較好的抑制效果.該類抑制劑還可用于錐蟲病的治療，錐蟲病是由克氏維蟲引起的寄生蟲病，是許多拉丁美洲國家引起心血管疾病的主要原因，而半胱氨酸蛋白酶是寄生蟲存活的重要物質.Choe等[10]研究發現了一系列具有α-酮酸、α-酮酸酯和α-酮酰胺結構的抑制劑，它們具有類似的母核結構，分別對其P1＇，P1，P2，P3進行結構修飾，可以得到IC50值僅為0.466 μM的抑制劑.其母核結構為

1.5　酪氨酸磷酸酶抑制劑

蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)和激酶能夠調節蛋白質的酪氨酸磷酸化水平，是控制細胞內信號轉導通路的關鍵機制之一.PTPases的過度表達會引起許多疾病，如PTP1B對胰島素信號轉導具有負調節作用，使胰島素受體無法與胰島素結合，導致II型糖尿病和肥胖癥；PTP1B在胃癌細胞中也會過度表達，從而促進胃癌細胞的增殖和發展；該酶還與鼠疫桿菌引起的黑死病有關.因此，研究和開發PTPases抑制劑十分必要.

2003年，Chen等[11]采用將一種未水解的磷酸化酪氨酸類似物結合到蛋白酪氨酸磷酸酶底物上的方法來合成酪氨酸磷酸酶抑制劑，這種類似物中具有α-酮酸、α-羥基酸和甲磺酰胺等結構，他們分別檢測了含有這三種結構的抑制劑對鼠疫桿菌的抑制作用，其中含有α-酮酸結構的抑制劑的IC50值最低為(150±15) μM.該抑制劑結構式為

2004年，Chen等[12]又進一步研究了具有α-酮酸結構的酶抑制劑.他們合成了104個具有相同母核但R基團不同的酪氨酸磷酸酶抑制劑，并檢測了它們對鼠疫桿菌酶、PTP1B等的抑制作用，PTP1B抑制劑的IC50值最低可達(0.59±0.07) μM.該抑制劑母核結構為

1.6　中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑

中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)是一種絲氨酸蛋白酶，由中性粒細胞分泌產生.NE與人類許多疾病的發生息息相關，如機體各種炎癥反應、組織損傷重構，呼吸窘迫綜合征、肺損傷、肺氣腫、肺水腫、心肌炎[13]、動脈粥樣化等等.NE能夠降解各種膠原蛋白以及組織的細胞外基質，而在炎癥反應中，NE會釋放過量，促使組織的通透性增加，使炎癥惡化.而中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑(NEI)能夠有效抑制NE的活性，繼而抑制炎癥細胞的激活和跨膜遷移，同時也能抑制組織毒性物質的釋放，從而對機體發揮多層次的抗炎效應來調節其先天免疫功能[14].

1990年，Peet等[15]合成了含三氟甲基酮和α-酮酸酯結構的活性肽，并比較了它們對大鼠和人類中性粒細胞彈性蛋白酶的抑制作用，發現具有三氟甲基酮和α-酮酸酯結構的活性肽均有高效的抑制作用，其Ki值(抑制劑常數)僅有0.58 nM.其結構式為

1998年，Burkhart等[16]制備了一種α-酮酸酯的烯醇乙酸鹽，它可以作為人類中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑的前藥，口服生物利用度高，經代謝后可以生成具有α-酮酸酯結構的物質，抑制效果較好，其Ki值最低為2 nM.該物質結構式為

其中：R=4-ClC6H4SO2NHCOC6H4CO或R=CH3OCOCH2CH2CO.

1.7　HCV NS3蛋白酶抑制劑

丙型病毒性肝炎是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎.目前，世界上已有2-3億人正遭受著丙型肝炎病毒的侵害，其新發病例及死亡率都在不斷上升，已成為嚴重的社會和公眾衛生問題.因此，尋找安全有效的治療方法及疫苗是生物醫學界重點關注的問題.

近幾年來，HCV NS3蛋白酶成為抗HCV藥物研究的重要靶點，它直接影響了病毒體的成熟和復制[17].α-酮酸衍生物對HCV NS3蛋白酶也具有一定抑制作用.2002年，Colarusso等[18]研究發現一種具α-酮酸結構的六肽有很好的酶抑制活性，但其口服生物利用度不高，因此他們設計合成了一種具有α-酮酸結構的三肽，并對其進行結構修飾，得到最小IC50值為0.30 μM.該三肽結構式為

其中：R1=Boc;R2=Glu;R3=DifluoroAbu.

同年，Zizi等[19]也報道了具有與前者類似的α-酮酸結構的三肽，其最低IC50值為0.38 μM.該三肽結構式為

1.8　HIV-1蛋白酶抑制劑

艾滋病主要由I型人類免疫缺陷性病毒(HIV-1)引起，它主要攻擊人類免疫系統中的T淋巴細胞，使人體喪失免疫功能.艾滋病是一種跨種族傳播的、死亡率很高的疾病，已成為世界第四大致死疾病，對其進行有效治療已成為醫學界最具挑戰性的課題.

Kitazaki等[20]研究了一系列HIV-1蛋白酶抑制劑，發現具α-酮酰胺結構的一種六肽有抑制活性，進一步研究發現具α-酮酰胺結構的三肽有更高的抑制活性，成為HIV-1蛋白酶抑制劑研發的新方向.該三肽結構式為

2000年，Sheha等[21]設計并合成了一些具α-酮酰胺結構的二肽和三肽類似物，通過結構修飾，在50 nM濃度水平下，它們的HIV-1蛋白酶抑制活性高達97.7%.該抑制劑結構式為

2合成方法

α-酮酸酯類衍生物的合成方法有很多，主要有格氏試劑法、氧化法、Friedel-Crafts?；?、羰基化法、重排法、水解法等等，鑒于該類物質的合成方法已有諸多綜述進行過總結[22-23]，在此主要介紹近幾年來文獻報道的新方法，并對其進行評價.

2000年，Nikalje等[24]采用銅鹽催化芳基硝基羥醛來合成相應的α-酮酸.該方法產率普遍較高，可達97%，催化劑可進行回收，回收率可高達93%.但其原料不易得，反應溫度較高，需90 ℃，反應的選擇性也不好，有部分底物會氧化得到相應的醛而并非酸.其反應式為

2001年，Wong等[25]用二甲基二環氧乙烷作氧化劑合成α-酮酸酯和α-酮酰胺，反應時間短(一般少于5 min)，操作簡便，產率可達89%，但其原料不容易制備，需要通過羧酸與磷葉立德反應得到，磷葉立德的制備較繁瑣，并且α-酮酰胺的合成需要在-78 ℃下進行，反應條件苛刻，適用性不廣.其反應式為

2007年，Shimizu等[26]以氰基甲酸乙酯和芳基硼酸為底物，在銠催化下合成α-酮酸酯，硼酸的加入提高了該反應的產率，其中銠可與芳基硼酸進行循環使用，產率可達87%.其中，從反應機理上推測，親核試劑有可能進攻氰基甲酸乙酯的氰基和酯基兩個位點，但在該反應中，已被證實該反應機理親核試劑進攻的是氰基而并非酯基.其反應式為

2011年，Tada等[27]在光照和氧氣條件下，以48%溴化氫溶液為溶劑，用氧氣直接氧化苯乙烷得到α-酮酸酯.該反應經過兩個中間體，先是苯乙烷氧化成苯乙酮，接著進行溴代，最后脫去溴得到目標產物.此路線是以苯乙烷為原料，直接得到α-酮酸酯的新方法，但其產率只有64%.其反應式為

2012年，Reddy等[28]用TEMPO和次氯酸鈣氧化α-羥基酯得到相應的α-酮酸酯，產率高達99%.該反應并未使用任何金屬催化劑，也沒有加入酸和堿，其中次氯酸鈣的加入促使TEMPO的氧化效果更好，并且使反應體系呈中性，反應條件溫和，對環境友好.其反應式為

2013年，Stergion等[29]采用過硫酸氫鉀和三氯化鋁體系將β-酮酸酯氧化成α-酮酸酯，該反應只需在室溫下進行，用水做溶劑，相比于傳統的金屬催化反應其反應條件更加溫和，反應時間短，基本無副產物，產率可達98%.其反應式為

2015年，Xu等[30]在氧氣存在下，以三乙胺和甲苯為溶劑，以銅鹽為催化劑，催化取代苯乙酮與醇的反應得到相應的α-酮酸酯，銅鹽可以進行循環使用，該反應底物適用性較好，產率可達86%.但其用甲苯作溶劑，反應溫度較高，在120 ℃以上，反應時間較長，需24 h以上，總的來說，反應條件比較苛刻.其反應式為

3結論

α-酮酸酯及其衍生物是一種結構特殊、性質活潑的化合物，是一類重要的有機合成中間體，具有廣泛的生物學活性，在藥物研發中，α-酮酸酯及其衍生物可作為生物體內各種酶的抑制劑，從而表現出廣泛的藥理活性，在抗腫瘤、抗病毒、抗炎癥、抗高血壓、抗丙型肝炎、抗艾滋病等方面都具有較好的應用前景，由于該類物質具有較好的生物學活性和廣泛的應用價值，已成為近年來生物化學和有機化學領域的研究熱點之一.由于該類化合物的重要性，其合成方法的研究與發展也是層出不窮，α-酮酸酯類衍生物的合成方法主要有格氏試劑法、Friedel-Crafts?；?、雙羰基化法、重排法、水解法、氧化法等，近幾年來，其合成方法研究較多并且運用較普遍的是氧化法，底物適用性較廣，氧化體系多樣，不同類型的氧化底物及氧化體系都發展得較為成熟.許多氧化體系被應用于其中，如Cu(Ⅱ)，Rh，HBr/O2，TEMPO，Oxone/AlCl3等，反應收率良好.因此，尋找高效、價廉易得、綠色無污染的催化劑和原料，研發出便捷、條件溫和、高效、環境友好的合成方法，開發更適用于工業化的路線，具有十分重要的意義.

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(責任編輯：劉巖)

The research progress in bioactivity and synthesis of α-keto esters

XIE Yuanyuan, JIANG Xiaoying

(Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceutical, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Abstract:α-keto esters and their derivatives are double functional compounds, with a special structure. They are important intermediates of organic synthesis and biological metabolism. They exhibit a broad range of biological activities including antiparasitic, anticancer and anti viral activities. Thus they have been widely used in the synthesis of various enzyme inhibitors and alkaloids, they are also a kind of important pharmaceutical intermediates, and have great significance in organic synthesis and drug development. In order to promote their research and development, this work summarizes their bioactivities, which mainly embody in inhibition of many enzymes and are subsequently applied in treating various diseases. Furthermore, it outlines and evaluates several simple, efficient and representative new synthetic methods which have been reported in resent years, these methods provide a certain guidance and reference significance for the synthesis and development of α-keto esters and their derivatives.

Keywords:α-keto acids; α-keto esters; bioactivity; enzyme inhibitors; synthesis

中圖分類號：R914

文獻標志碼：A

文章編號：1006-4303(2016)01-0078-06

作者簡介：謝媛媛(1976—)，女，安徽宿州人，教授，博士生導師，主要從事藥物及中間體的綠色合成新方法、新技術工藝研究， Email:xyycz@zjut.edu.cn.

基金項目：浙江省錢江人才計劃項目(2013R10059)

收稿日期：2015-06-16