頭孢拉定結晶工藝技術淺談

楊蕾

哈藥集團制藥總廠科研開發中心 150000

頭孢拉定結晶工藝技術淺談

楊蕾

哈藥集團制藥總廠科研開發中心 150000

目的：針對不同結晶體影響頭孢拉定的過程進行分析。方法：實驗人員采取正交試驗將頭孢拉定結晶工藝進行了優化，簡單的說是水的容量是頭孢拉定質量的2倍，依據相應的比例進行調和，開始結晶的溫度是在40攝氏度，而結晶終了溫度是5攝氏度。結果：通過試驗結果可知，在這種情況下所獲得的結晶收率可以大于百分之90左右。結論：實驗人員使用電子顯微鏡來對該產品進行詳細的檢測來表明該產品純度可以到達百分之98，而且粒度有著很好的分布情況，晶面處于完整的狀態。

頭孢拉定；結晶工藝；正交試驗

頭孢拉定（C6）屬于一種抗生素藥物，也可以叫做先鋒Ⅵ號，能夠對肺類克雷伯氏菌起到殺菌的效果，并對肺類球菌、相關的變形桿菌同樣可以起到抗菌的療效，有著較多的優勢，如較強的殺傷力、抗菌范圍比較廣泛等。在我國臨床醫療上得到了普遍的認可，并對治療皮膚、呼吸道等有著顯著的效果。

1、實驗部分

1.1 實驗藥品與設備

頭孢拉定原料，丙酮(分析純)，鹽酸（分析純），硫酸（分析純），硝酸（分析純），氫氧化鈉（分析純），三乙胺（分析純），碳酸鈉（分析純），氨水（分析純），N,N–二甲基甲酰胺（分析純），維生素 C。酸度計，電動攪拌裝置，真空干燥箱，超級恒溫水浴，WV-CP240型電子顯微鏡，Aglent1100液相色譜儀。

1.2 實驗方法

稱取50g頭孢拉定、0.35g維生素C，加入適量酸性溶液于冰水浴中溶解完全，加入0.5g活性炭脫色20min。過濾、水洗濾餅，合并濾液轉入三口瓶內，在一定溫度（結晶初始溫度）條件下攪拌至恒溫，逐漸加入堿液，控制加入體積和加入速度。在加堿過程中通過酸度計在線監控結晶液的pH值變化?？刂平Y晶終點pH值為5.0～5.2，停止加堿。將晶漿在1～1.5h內降至恒定溫度（結晶終了溫度），然后經過濾，丙酮水溶液洗滌，真空干燥即得產品。

2、結果與討論

2.1 結晶體系選擇

隨著結晶體系的變化會在一定程度上對晶形以及收率帶來影響。依據相關實驗可以看出，結晶體系是鹽酸–氨水，晶形是棒形，所產生的收率為79.1%；結晶體系是鹽酸–氫氧化鈉，晶形式針形，所產生的收率為 81.7%；結晶體系是鹽酸–三乙胺/DMF，晶形式棒形，所產生的收率為88.6%；結晶體系是硝酸–三乙胺/DMF，晶形是針形，所得到的收率為78.4%；結晶體系是硫酸–三乙胺/DMF，晶形是針形，所得到的收率是78.4%。從實驗結果可以看出：在所有結晶體系中鹽酸–三乙胺/DMF所得到的收率最多；由于不同種類的結晶體系所具有的晶形存在一定的差異性，而鹽酸–氨水以及鹽酸–三乙胺/DMF的晶形都是棒形，此類晶體有著很好的外觀，較強的流動性能，對運輸以及存儲提供了方便；而其余三種結晶體系的晶形都是針形，比較細小，因此在存儲亦或是運輸時都容易致使晶體出現損害的情況；通過上述論述可以得出較為理想的結晶體系就是鹽酸–三乙胺體系，所以將它當做頭孢拉定相應酸溶堿析的體系。

2.2 最佳結晶條件研究

以收率為目標函數，對頭孢拉定在鹽酸–三乙胺/DMF體系得結晶進行四因素（水量、DMF量、結晶初始溫度、結晶終了溫度）三水平正交試驗，具體實驗結果見表1。

表1 頭孢拉定結晶正交試驗表

由表1得到最佳結晶條件為：水和頭孢拉定的質量比為2，三乙胺和N,N–二甲基甲酰胺的體積比為1.2，結晶初始溫度40℃，結晶終了溫度5℃，此條件下得頭孢拉定實際收率為92%左右。

2.3 優化條件下結晶產品質量研究

2.3.1 晶形分析

頭孢拉定原料和優化條件下的結晶產品晶形可以從相關試驗中看出，與原料晶體相比優化條件下產品粒度分布均勻，晶面完整。

2.3.2 HPLC分析

相關實驗人員通過使用高效液相手段來對結晶的優化工作進行詳細的測定。所得到的液相分析請參考表2。

表2 Aglent1100液相色譜儀分析條件

從上面的圖表能夠看出，圖中的吸收峰有著顯著效果的有2個，首先流出的為雜質頭孢氨芐峰，而后是頭孢拉定峰；實驗人員依據相應的峰面積而對純度進行詳細的計算，滿足我國相關藥品的基本要求。

2.3.3 穩定性分析

相關實驗人員將已經優化完畢的產品分別裝進相應的瓶中，并用膠塞封住。將該藥品放入到溫度為40攝氏度的恒溫箱里面來進行觀察，并且在距離一定天數的時間內進行取樣側定，所得到的詳細結果請看表3。

表3 40℃貯存穩定性結果

依據表4所得到的結果可以看出，當產品經過優化以后處于40攝氏度的情況下，該產品所含有的水分、外觀等情況都沒有發生顯著的區別，說明該產品具有很高的穩定性能。

總而言之，相關實驗人員采取正交試驗手段能夠對工藝條件進行確定，從而確定頭孢拉定的相關條件。

3、結論

頭孢拉定別名：先鋒霉素Ⅵ、頭孢菌素Ⅵ等。本品為第一代半合成頭孢菌素，抗菌作用與頭孢氨芐相似。本品耐酸可以口服，吸收好，血藥濃度較高，特點是耐β內酰胺酶，對耐藥性金葡菌及其它多種對廣譜抗生素耐藥的桿菌等有迅速而可靠的殺菌作用，主要以原形經尿排泄，尿中濃度較高。臨床主要用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織等的感染，如支氣管炎、肺炎、腎盂腎炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、腸炎及痢疾等?？咕钚耘c頭孢氨芐相仿。臨床主要用于頭孢拉定敏感細菌所致呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織等的感染，如支氣管炎、肺炎、腎盂腎炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、腸炎及痢疾等。也常用于預防外科術后感染。精氨酸鹽型注射劑，用于心、腎功能不全者，此劑型不易導致鈉潴留。

通過以上內容的論述可知，相關實驗人員通過認真篩選以后將鹽酸–三乙胺當做相應的酸溶堿析的體系。通過使用正交試驗的方式來對頭孢拉定結晶工藝的優化條件進行確定，可以得到：所使用的數量一定要是頭孢拉定質量的 2倍，并且三乙胺/DMF的相應體積的比值為1.2，開始結晶的溫度是在40攝氏度，而結晶終了以后的溫度是5攝氏度。相關實驗人員通過采取不同的檢測手段來表明產品具有一定的純度，并且所得到的晶體樣貌以及穩定性能都滿足我國相關藥品的基本要求。

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