70例耐多藥肺結核患者治療轉歸及療效分析

馬丙乾

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·短篇論著·

70例耐多藥肺結核患者治療轉歸及療效分析

馬丙乾

筆者對采用全球基金耐多藥項目標準方案治療的70例耐多藥肺結核患者的治療效果進行分析，統計耐多藥患者的納入治療率、治愈率、失敗率、丟失率。比較分析不同登記類型、不同用藥史、不同耐藥組合、3個月和6個月末痰菌陰轉等對治愈率的影響；分析非治愈原因及如何提高納入治療率及治愈率的措施等。希望能為同道在耐多藥肺結核的防治方面提供幫助。

結核，肺/藥物療法； 抗藥性，多種，細菌； 治療方案

MDR-TB是指結核病患者感染的結核分枝桿菌經體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥[1]。我國是全球27個MDR-TB高負擔國家之一，耐多藥肺結核患者例數位居全球第二位[2]。據調查，我國涂陽肺結核患者耐多藥率為8.3%，據此推算我國每年新發MDR-TB患者12萬例，由此可見，未來耐藥結核病防治形勢十分嚴峻[3]。

為了控制MDR-TB疫情的蔓延，河南省濮陽市于2008年實施了全球基金MDR-TB項目，在耐多藥肺結核診斷、治療和管理方面積累了一定的經驗。筆者分析2009年7月至2013年3月期間在濮陽市第五人民醫院確診、并納入全球基金項目治療的耐多藥肺結核患者的治療轉歸情況，探討標準化療方案的治愈率及影響治愈率的相關因素，以期對今后MDR-TB的防治提供理論依據。

對象和方法

一、患者來源

研究對象為濮陽市第五人民醫院耐多藥門診2009年7月 1日至2013年3月31日納入治療的70例耐多藥肺結核患者?；颊哔Y料來源于中國疾病預防控制信息系統、濮陽市全球基金耐多藥項目報表、耐多藥可疑者登記本、耐多藥肺結核患者登記本、耐多藥肺結核患者病案記錄。

二、 納入和排除標準

1.納入標準：(1)痰標本經改良羅氏法培養并進行菌種鑒定為結核分枝桿菌，藥敏試驗證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥；(2)簽署知情同意書；(3)入選患者均經胸片證實有肺內病變，伴有或無空洞者。以上3點需同時滿足。

2.排除標準：(1)廣泛耐藥肺結核患者；(2)登記分類是新患者的耐多藥肺結核患者，應用一線方案治療有效(痰菌陰轉)者；(3)孕婦和授乳者，吸毒、藥癮者；(4)近3個月內使用免疫抑制劑者；(5)對氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物過敏者；(6)伴有嚴重心、肝、腎功能異常者。以上具備其中1條即排除。

三、方法

耐多藥肺結核患者的發現和實驗室檢查均參照中國全球基金結核病項目實施細則執行[4]。對納入治療的耐多藥患者的病案逐一分析，分別記錄患者的性別、年齡、職業、登記分類、用藥史、治療是否規律、痰涂片、痰培養、血尿常規、肝腎功能、甲狀腺功能、治療方案、有無不良反應、不良反應的種類、是否影響治療、停止治療的原因及治療轉歸等。

1.治療方案：使用項目推薦的標準化治療方案6Z-Km(Am，Cm)-Lfx(Mfx)-Cs(PAS)-Pto/18Z-Lfx(Mfx)-Cs(PAS)-Pto。根據藥敏試驗結果，患者的既往治療史，尤其是氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物的治療史；藥物使用后不良反應發生情況等，可進行藥物替代，替代的原則參照中國全球基金結核病項目實施細則執行[4]。

2.治療監測與督導：對每一例納入的耐多藥肺結核患者前6個月每月監測1次，后18個月每2個月監測1次。監測的項目有痰涂片、痰結核分枝桿菌培養、肝功能、腎功能、血尿常規、電解質(鉀、鎂、鈣等)、X線胸部攝影、TSH(促甲狀腺激素)、體質量等。所有治療的耐多藥肺結核患者均采取全程督導化療。

四、治療轉歸標準

以實驗室痰涂片和結核分枝桿菌培養檢查作為耐多藥肺結核患者治療轉歸判定的主要手段，治愈、失敗、丟失等標準參照中國全球基金結核病項目實施細則執行[4]。

五、觀察指標

1.治愈率：一定期內治愈的耐多藥肺結核患者例數占納入治療的耐多藥肺結核患者總例數的百分比。

2.納入治療率：一定期內納入治療的耐多藥肺結核患者例數占發現的耐多藥肺結核患者總例數的百分比。

3.失敗率：一定期內治療失敗的耐多藥肺結核患者例數占納入治療的耐多藥肺結核患者總例數的百分比。

4.丟失率：一定期內丟失的耐多藥肺結核患者例數占納入治療的耐多藥肺結核患者總例數的百分比。

六、統計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，組間“率”的比較采用卡方檢驗；四格表資料中，當樣本量<40，或T(理論頻數)<5時，采用Fisher精確概率法檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、基本資料

納入治療的70例患者中，男54例，女16例；年齡最大80歲，最小17歲，平均年齡(43.5±16.6)歲；初治22例，復治48例；學生3例，商業服務3例，醫務人員1例，工人1例，農民57例，家務待業2例，退休1例，其他2例。

二、治療轉歸

1.不同治療分類患者的治療轉歸情況：初治患者22例，治愈16例，完成治療1例，治愈率72.7%(16/22)。復治患者48例，治愈22例，治愈率45.8%(22/48)。兩組患者治愈率比較，差異有統計學意義(χ2=4.40，P=0.036)，見表1。

2.不同用藥史患者的轉歸情況：不同用藥史的患者治療轉歸情況不同，既往無用藥史的患者治愈率最高(72.7%，16/22)，其次是僅使用一線藥物(55.2%,16/29)，治愈率最低的是使用過一線和二線藥物(31.6%,6/19)，三者比較差異有統計學意義(χ2=6.97，P=0.031)，見表2。

3.不同耐藥種類患者的轉歸情況：本研究的70例患者，其中30例做了4種一線藥物(H、R、E、Sm)的藥敏試驗；40例做了4種一線藥物(H、R、E、Sm)和2種二線藥物(Ofx、Km)的藥敏試驗。30例耐一線藥物的患者治愈率為69.0%(20/29)，40例耐一線及二線藥物的患者治愈率為27.3%(3/11)，差異有統計學意義(P=0.043)，見表3。

4.是否替換藥物的患者轉歸情況：全程未更換藥物患者、中途替換藥物患者的治愈率分別是53.2%(25/47)和56.5%(13/23)，差異無統計學意義(χ2=0.07，P=0.793)，見表4。

表1 不同治療分類患者的治療轉歸分析

注 “其他”為遷出患者，治療結果未知

表2 不同用藥史患者的治療轉歸分析

注 “其他”為遷出患者，治療結果未知

表3 不同耐藥類型患者的治療轉歸分析

注 “其他”為遷出患者，治療結果未知；采用Fisher精確概率法進行統計學檢驗

表4 患者中途是否替換藥物的治療轉歸分析

表5 患者3個月末痰不同痰培養結果的治療轉歸分析

注 采用Fisher精確概率法進行統計學檢驗

表6 患者6個月末不同痰培養結果的治療轉歸分析

注 采用Fisher精確概率法進行統計學檢驗

5. 治療3、6個月末不同痰培養結果的患者治愈率比較：3個月末痰培養陰性和陽性患者的治愈率分別是75.0%(36/48)和11.8%(2/17)，差異有統計學意義(P=0.000)，見表5。 6個月末痰培養陰性和陽性者的治愈率分別是80.0%(36/45)和10.5%(2/19)，差異有統計學意義(P=0.000)，見表6。但3個月末痰培養陰性患者的治愈率與6個月末痰培養陰性者的治愈率比較，差異無統計學意義(χ2=0.33，P=0.564)。

三、不良反應情況

70例患者在治療過程中，11例無不良反應；59例發生不良反應，不良反應發生率84.3%(59/70)；因不良反應停藥4例，占5.7%(4/70)，見表7。

討 論

MDR-TB已經成為威脅我國結核病控制成果的重要危險因素，在目前的條件下，控制MDR-TB流行的主要措施仍然是早發現、早隔離、早治療；只有控制好傳染源，才能控制或消滅結核病。因此，如何提高耐多藥肺結核治愈率，是值得我們研究的重要課題之一。

表7 70例患者中發生不良反應的類型及發生率

耐多藥肺結核的治愈率，國外報道為50%～70%[5-9]；國內杜雨華等[10]報道治愈率為55.2%，丁曉艷等[11]報道治療成功率為54.29%。本研究顯示納入治療的70例耐多藥肺結核患者，治愈38例，治愈率為54.3%，與國內報道基本一致。未治愈方面主要是失敗17例，失敗率為24.3%；其次是死亡6例，丟失和其他原因各4例。對失敗原因進一步分析發現，因不良反應停藥4例，治療失敗13例。由此可見，標準方案治療無效是影響治愈的主要原因。本研究部分患者確診前未進行二線藥物的藥敏試驗，可能存在診斷MDR-TB前部分患者已是XDR-TB，造成標準方案治療無效。因此，為提高耐多藥肺結核患者的治愈率，在進行耐多藥可疑者篩查時，要同時做一線和二線藥物的藥敏試驗。

耐多藥肺結核的治療較為復雜，其治愈率受多種因素的影響。杜雨華等[10]對影響耐多藥肺結核轉歸的因素進行了分析，是否規則治療、化療方案是否合理、肺部病灶空洞情況是MDR-TB患者治療失敗和死亡的主要危險因素。本研究是在全球基金項目支持下，患者的藥費及檢查費全部免費，并提供交通與營養補助，定期的心理支持，全程的DOTS管理，統一的標準方案。因此,本研究基本不存在經濟困難、管理不善、化療方案不合理等因素。本研究顯示，治愈率與治療分類(初治、復治)、用藥史(無用藥史、僅使用一線藥物、使用一線及二線藥物)、耐藥種類(僅耐一線藥物、既耐一線又耐二線藥物)相關。因此，徹底治愈初治患者，加強二線抗結核藥物管理，減少MTB對抗結核藥物形成耐藥，對于提高MDR-TB的治愈率、降低MDR-TB的新發病率均至關重要。

耐多藥肺結核治療療程長，二線藥物不良反應多，治療中替換藥物是無法避免的。本研究顯示，全程未更換藥物者的治愈率為53.2%，中途替換藥物者的治愈率為56.5%，差異無統計學意義。由此可見，替換藥物并不影響治療效果，但替換藥物要堅持原則，不能頻繁調換；中途替換藥物的治愈率高于全程未更換藥物的治愈率，其原因可能與及時調換藥物的患者治療依從性好有關。

痰培養結果是評價耐多藥肺結核患者治療效果的重要指標，本研究分別分析了治療3、6個月末痰培養陰性與陽性患者的治愈率，結果痰培養陰性者的治愈率明顯高于培養陽性者的治愈率，差異有統計學意義。全球基金項目實施方案要求，治療6個月末痰培養陽性者，要進行二線藥物的藥敏試驗，依據藥敏試驗結果調整化療方案。本研究顯示，治療3個月末痰培養陰性者的治愈率與6個月末痰培養陰性者的治愈率比較差異無統計學意義。因此，對3個月末痰培養陽性者進行二線藥物的藥敏試驗，以便為患者盡快調整化療方案爭取時間。

化療方案的好壞除與治愈率高低有關外，還與方案是否安全有關[12]。本研究顯示，不良反應發生率高達84.3%，與蘇偉等[13]報道結果基本一致。但因不良反應停藥者僅4例，占5.7%。不良反應以胃腸道反應最多見，其次是肝損傷、粒細胞減少等。雖然不良反應較多，但因不良反應停藥者少，說明標準化療方案是值得推廣應用的。

由于本研究樣本量少，研究結果有一定偏差；另外，本研究未進行影響治愈率的多因素分析，是本研究的不足之一。筆者要在今后的研究中增加樣本量，進一步進行影響治愈率的多因素分析，為臨床耐多藥患者的治療提供參考。

[1] 中國防癆協會.耐藥結核病化學治療指南(2015).中國防癆雜志，2015,37(5):421-469.

[2] Word Health Organization.Global tuberculosis report 2014.WHO/HTM/TB/2014.08.Geneva: World Health Organization,2014.

[3] 中華人民共和國衛生部.全國結核病耐藥性基線調查報告(2007—2008年).北京：人民衛生出版社，2010.

[4] 中國全球基金結核病項目辦公室.中國全球基金結核病項目(一期)耐多藥結核病防治領域實施細則.北京：中國全球基金結核病項目辦公室，2010:32-60.

[5] Kim HJ，Hong YP，Kim SJ，et al．Ambulatory treatment of multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients at a chest clinic．Int J Tuberc Lung Dis，2001，5(12)：1129-1136．

[6] Sudrez PG，Floyd K，Portocarrero J，et al．Feasibility and cost-effectiveness of standardised second-line drug treatment for chronic tuberculosis patients：a national cohort study in Peru．Lancet，2002，359(9322)：1980-1989．

[7] Chiang CY，Enarson DA，Yu MC，et al．Outcome of pulmonary multidrug-resistant tuberculosis：a 6-yr follow up study．Eur Respir J，2006，28(5)：980-985．

[8] Leimane V，Riekstina V，Holtz TH，et al．Clinical outcome of individualised treatment of multidrug resistant tuberculosis in Latvia：a retrospective cohort study．Lancet，2005，365(9456)：318-326．

[9] Nathanson E，Lambregts-van Weezenbeek C，Rich ML，et al．Multi drug-resistant tuberculosis management in resource-limi-ted settings．Emerg Infect Dis，2006，12(9)：1389-1397．

[10] 杜雨華，蘇汝釗，周蕙賢，等.116例耐多藥肺結核治療轉歸情況影響因素分析.中國防癆雜志，2012, 34(1)：19-22.

[11] 丁曉艷，許衛國，竺麗梅，等.175例耐多藥肺結核患者治療轉歸情況分析.中國防癆雜志，2014,36(4)：238-243.

[12] 沙巍，肖和平.未來理想的抗結核藥物與化學治療方案.中國防癆雜志，2012,34(11)：693-696.

[13] 蘇偉，阮云洲，趙津，等.91例耐多藥肺結核患者抗結核不良反應發生情況分析.中國防癆雜志，2014，36(7)：560-565.

(本文編輯：王然 李敬文)

Analysis of the treatment effect of 70 patients with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis

MABing-qian.

Multi-drugResistantPulmonaryTuberculosisClinic,theFifthPeopleHospitalofPuang,He’nanprovince,Puyang457100,China

Correspondingauthor:MABing-qian,Email:mbq63404@163.com

The author analyzed the therapeutic effect of 70 cases of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis treated by the global fund multi-drug resistant project standard, statistical multi-drug resistant patients into treatment rate, cure rate, failure rate, loss rate. A comparative analysis of the different type of registration, dif-ferent medication history, different drug combination, three months and six months at the end of the negative inf-luence on the cure rate; to analyze the reasons of non healing and how to improve the treatment rate and cure rate. Hope to help friends to provide in the treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy; Drug resistance, multiple, bacteria; Treatment plan

圖1～6 患者，女，44歲。2015年8月18日在北京大學人民醫院行MRI與PET-CT檢查，圖1～2顯示：治療前PET-CT顯示椎體多部位病變；圖3 顯示：右側髂骨病變為穿刺活檢部位；圖4～6顯示：治療前T8、T10～12椎體及T12棘突骨質破壞，T10～12椎旁膿腫，L2～5、S1椎體骨質破壞

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.05.017

457100 河南省濮陽市第五人民醫院耐多藥門診部

馬丙乾，Email：mbq63404@163.com

2015-10-15)