脂聯素的研究進展

胡翠容 俞燕

脂聯素是胰島素敏感的脂肪因子，具有多種生物學功能。脂聯素自上世紀末首次由Scherer和Lodish發現以來，其生物學功能不斷被挖掘。已發現的抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗腫瘤等作用及正在被研究的延緩腎功能衰竭、評估心血管事件的發生等功能成為國內外學者的研究熱點。本文主要綜述了脂聯素的主要生物學功能及其在腎臟病領域的研究進展。

1 脂聯素的來源及結構

脂聯素被Scherer和Lodish于1995年在小鼠中發現并命名為ACRP30[1]，后Maeda等[2]分離出人脂聯素基因，同年Nakano等[3]在人的血清中提純出apMl基因編碼的蛋白質，為一種相對分子量28×103的明膠結合蛋白，稱其為GBP28。

研究表明脂聯素從屬于C1q樣蛋白超家族，由244個氨基酸殘基組成，分子量為30KD。血漿中的脂聯素存在多種亞型，低分子（三、六聚體）、中分子及大分子（多聚體）。高分子亞型即多聚體的脂聯素具有更大的臨床價值。

2 脂聯素的生物學功能

脂聯素與脂聯素脂聯素受體1及脂聯素受體2結合，主要通過激活AMPK及NF-KB途徑發揮生物學效應。

2.1脂聯素與腫瘤 據報道，某些腫瘤患者血漿中脂聯素降低。脂聯素對某些腫瘤的發生具有保護作用[4，5]。王建等[6]對50名大腸癌患者癌組織免疫組化研究，癌組織中脂聯素表達陽性者29例，陽性表達率為58%。50例癌旁正常組織中脂聯素表達陽性者41例，陽性表達率為82%，該組數據表明，大腸癌組織中脂聯素表達程度比正常組織降低。進一步檢測脂聯素在不同分期腫瘤中的表達發現，脂聯素的表達在低、中、高分化組間的表達無顯著性差異。A Young King等[7]將脂聯素加入HCT116標記的結腸癌細胞中，觀察癌細胞的生長，發現HCT116癌細胞的分化明顯被抑制，而且抑制程度呈計量依賴性。該項基礎研究表明，脂聯素對結腸癌細胞具有抗分化的作用。目前已有血清脂聯素水平與乳腺癌、前列腺癌、子宮內膜癌、胃癌等腫瘤發生相關的臨床報道[8，9，10]。低脂聯素水平與腫瘤的生物學行為密切相關，脂聯素有望成為評價腫瘤惡性行為、預測浸潤轉移、靶向治療等指標。

2.2脂聯素與糖尿病 研究表明，脂聯素作為胰島素的增敏劑，通過抑制肝糖原的生成而降低血糖。臨床試驗表明，2型糖尿病患者血漿脂聯素水平低于正常對照組，2型糖尿病患者脂聯素mRNA水平顯著低于正常血糖的患者。動物試驗表明，脂聯素受體1敲除導致5-磷酸腺苷蛋白激酶活化，導致血糖升高和胰島素抵抗。脂聯素基因敲除的老鼠更易發生胰島素抵抗，而注射脂聯素后肝臟對胰島素敏感性明顯增強[11，12]。多項實驗均證實，高血漿脂聯素水平能改善胰島素抵抗，減少2型糖尿病的發生。脂聯素對2型糖尿病的預測及治療方面的作用有待進一步研究。

2.3脂聯素與炎癥 脂聯素是新發現的抗炎因子。其抗炎機制在于抑制NF-κB的信號轉導，阻止單核細胞、巨噬細胞粘附于血管內皮，從而發揮抗炎作用。多項研究表明，脂聯素與白介素-6和C-反應蛋白存在明顯的負相關。因此脂聯素可能通過抑制IL-6、CRP而起抗炎作用。王虹等[13]對42例哮喘患者及10例健康人患者血清脂聯素、CRP等的研究發現，實驗組血清中脂聯素及CRP濃度均高于對照組，得出哮喘中脂聯素與CRP相關，參與了哮喘的氣道及全身炎癥反應，可作為一種新的哮喘炎癥標志物。脂聯素在其他慢性炎癥性疾病中的研究也有報道，有望成為新型炎癥標志物。

2.4脂聯素與骨代謝 隨著中國步入老化社會，中老年退行性病變骨質疏松及其并發癥骨折日益受到社會的關注。最近研究發現，骨質疏松與肥胖在某種程度上相似，可能與能量代謝紊亂有關[14，15]。Yamaguchi等[16]發現脂聯素可通過AMPK通路抑TNF-ɑ或RANKL 誘導的破骨細胞分化和成熟。多個體外研究及動物實驗研究表明，脂聯素可通過自分泌及影響胰島素信號通路對骨代謝產生作用。柴瑛等[17]對89例老年男性骨質疏松患者和50例正常男性老年人血清APN、骨堿性磷酸酶（BAP）、骨鈣素（BGP）、I型膠原氨基末端肽（NTX），雙能X線骨密度的測定表明，老年男性骨質疏松患者血清APN、BAP、BGP水平較正常男性老年人明顯降低，血清NTX水平較正常男性老年人明顯升高，骨密度明顯降低，該項實驗說明，血清脂聯素水平降低在老年男性骨質疏松的發病中可能發揮重要作用。有關脂聯素與骨密度的相關性臨床待進一步研究，需進一步關注它的進展，為骨質疏松的治療提供新的思路。

2.5脂聯素與心血管疾病

2.5.1脂聯素與高血壓 高血壓是心血管疾病的獨立危險因素。多項研究表明，原發性高血壓者血清脂聯素水平降低。孟秋云等[18]對33例高血壓患者和同期觀察的健康人33例血清脂聯素水平測定，結果顯示，與正常對照組相比，高血壓組血清脂聯素水平明顯降低，且1級高血壓患者與2級高血壓患者血清脂聯素比較明顯升高，差異有統計學意義。說明患者血清脂聯素水平明顯降低，血壓越高脂聯素水平越低。研究表明，脂聯素的降壓作用與血管內皮細胞、血管緊張素轉化酶抑制劑、交感系統等有關。

2.5.2脂聯素與動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一組動脈硬化的血管病中常見的最重要的一種。動脈粥樣硬化可導致重要器官缺血缺氧梗死等不良事件，在臨床工作中已引起高度重視。近年來，基礎和臨床發現脂聯素具有抗動脈粥樣硬化的作用，其機制不斷被闡明。主要機制包括脂聯素抑制血管內皮細胞炎癥及黏附、抑制巨噬細胞向泡沫細胞轉化、抑制血管平滑肌細胞增殖。Huang等[19]對102例急性心肌梗死出院患者進行了8個月的隨訪，發現脂聯素高濃度組再發主要心血管事件明顯減少，證實血漿脂聯素濃度在抗動脈粥樣硬化、心臟保護中發揮重要作用。

2.6脂聯素與腎臟疾病 隨著老年化人口的增多，慢性代謝性疾病發病率逐年增長，抗生素的濫用，環境惡化，人體免疫功能下降，老年腎，代謝相關腎病，藥物相關性腎病，免疫相關性腎病越來越常見。脂聯素在腎臟疾病中的研究已多有報道。

2.6.1脂聯素與蛋白尿 現已證實，脂聯素單體能從正常腎小球濾過，近端小管產生分泌脂聯素，正常人尿中能監測到。脂聯素通過腎小球濾過膜經AMPK途徑發揮抗炎、抗纖維化及氧化作用。動物實驗表明，脂聯素對腎臟具有保護作用，脂聯素能減少白蛋白尿的產生。Shen YY等[20]對蛋白尿及非蛋白尿患者的尿脂聯素的存在形式進行了分析，結果顯示正常的尿中以低分子量的脂聯素為主，當尿蛋白大于150mg/L時，尿脂聯素水平明顯增多，脂聯素受體mRNA在NK-2細胞中表達，將近端小管細胞的脂聯素受體抑制后，AMPK活化，炎癥趨化因子表達下調，說明腎臟發生蛋白尿時，異常的脂聯素與脂聯素受體結合并激活，發揮抗炎作用，減少腎臟損傷。

2.6.2脂聯素與急性腎損傷 近年來，急性腎損傷的發病率上升，目前急性腎損傷治療尚無特效藥。Jin等[21]在脂聯素基因敲除及對照鼠予缺血再灌注后發現，對照組血清肌酐、脂聯素水平明顯升高，細胞凋亡中的重要因子P53及Bax明顯高于基因敲除組，對照組炎癥細胞明顯增多，表明脂聯素激活P53及凋亡的最終效應酶Casepase3，誘導腎小管細胞凋亡。脂聯素促進炎癥細胞向損傷的腎臟浸潤。該實驗說明，上調的脂聯素能使循環中的炎癥細胞趨向損傷的腎臟，誘導其細胞凋亡，這為急性腎損傷的治療提供新的策略。而Cheng等[22]將脂聯素復合體經靜脈注入實驗組老鼠體內，經缺血再灌注處理后發現脂聯素治療組急性腎損傷較對照組減少，炎癥反應減少，得出脂聯素對急性腎損傷具有保護作用。這兩項實驗結果完全相反，可能是被敲除的脂聯素基因片段不明，脂聯素復合體結構不明。有關脂聯素在急性腎損傷中的作用需進一步臨床及實驗研究。

2.6.3脂聯素與慢性腎臟病 腎小球濾過率是腎小球功能的主要評價指標。目前臨床上用內生肌酐清除率來間接反映腎小球濾過率。許多研究已證實，在正常健康人、慢性腎臟病患者及腎移植患者中，血清脂聯素濃度與腎小球濾過率呈負相關。終末期腎臟病患者血清脂聯素濃度大約為正常人的3倍[23]。Kollerits等[24]對117例慢性腎臟病患者進行了7年的前瞻性研究發現，65例達到研究中點的患者年齡顯著較大，肌酐基數，脂聯素水平較高，經年齡，腎小球濾過率矯正后男性脂聯素是慢性腎臟病進展的重要預測因素。

綜上所述，脂聯素在抗腫瘤、糖尿病、抗炎、抗動脈粥樣硬化、腎臟病等多領域均有研究。

尿毒癥是慢性腎臟病的終末期階段，尿毒癥期內分泌功能紊亂，糖耐量異常和胰島素抵抗，鈣磷等礦物質代謝紊亂，心血管病變，能量及水電解質代謝紊亂，脂聯素在上述改變中均具有一定作用，但脂聯素在腎臟病的發生發展中的機制未全明確，脂聯素作為腎臟病的一個指標有待臨床及實驗進一步研究。

參考文獻：

[1]P.E. Scherer， S. Williams， M. Fogliano， et al. A novel serum protein similar to C1q， produced exclusively in adipocytes[J].J Biol Chen，1995，270（45）：26746-26749.

[2]K. Maeda， K. Okubo， I. Shimomura， et al. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor， apM1 （adipose most abundant gene transcript [J].Biochem Biophys Res Commun，2012，425（3）：556-559.

[3] Y. Nakano， A. Shoji， A. Arakawa， et al. Adiponectin does not bind to gelatin： a new and easy way to purify high-molecular-weight adiponectin from human plasma[J].J Lipid Res，2010， 51（1）：210-215.

[4] Ki m AY， Le e YS ， Kim KH， et al.Adiponectin represses colon cancer cell proliferation via AdipoR1-and -R2-mediated AMPK activation[J].Mol Endocrinol， 2010，24（7）：1441-1452.

[5] Byeon JS， Jeong JY， Kim MJ， et al.Adiponectin and adiponectin receptor in relation to colorectal cancer progression[J].Int J Cancer ，2010，127（12）：2758 -2767.

[6]王建，潘月龍.大腸癌患者脂聯素、VEGF表達水平測定及臨床意義[A]//浙江省抗癌協會生物治療專委會年會文集.2013.

[7]A Young Kim， Yun Sok Lee， Kang Ho Kim， et al.Adiponectin Represses Colon Cancer Cell Proliferation via AdipoR1- and -R2-Mediated AMPK Activatio[J].Mol Endocrinol，2010，24 （7）：1441-1452.

[8]Chen DC， Chung YF， Yeh YT， et al.Serum adiponectin and leptin levels in Taiwanese breast cancer patients[J].Cancer Lett， 2006，237（1）：109 -114.

[9]Goktas S， Yilmaz MI， Caglar K， et al.Prostate cancer and adiponectin[J]. Urology，2005，65（6）：1168 -1172.

[10]Petridou E， Mantzoros C， Dessypris N， et al. Plasma adiponec-tin concentrations in relation to endometrial cancer： a case-control study in Greece[J]. J Clin Endocrinol Metab，2003， 88（3）：993-997.

[11] Kadowaki T， Yamauchi T， Kubota N， et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance， diabetes， and the metabolic syndrome[J]. J Clin Invest，2006，116（7）：1784-1792.

[12]Rabe K， Lehrke M， Parhofer KG， Broedl UC. Adi-pokines and insulin resistance[J].Mol Med，2008，14（11-12）：741-751.

[13]王虹，張少卿.脂聯素在支氣管哮喘中的作用[J].中國現代醫學雜志，2014，17.

[14]Rosen CJ，Bouxsein ML.Mechanisms of disease： is osteoporosisthe obesity of bone[J]. Nat Clin Pract Rheumatol，2006，2 （1） ：35-43.

[15]Reid IR.Relationships between fat and bone[J].Osteoporos Int，2008，19（5） ： 595-606.

[16] Yamaguchi N.Adiponectin inhibits induction of TNF-alpha/RANKL-stimulated NFATc1 via the AMPK signaling[J].FEBS Lett，2008，582（3） ： 451-456.

[17]柴瑛.老年男性骨質疏松患者血清脂聯素與骨密度及骨轉換生化指標的關系[J].中國骨質疏松雜志，2013，01.

[18]孟秋云，李秀昌，孫紅，等.血清脂聯素水平與高血壓及心肌纖維化的關系[J].中國循環雜志，2010，02.

[19]HUANG S S，HUANG P H，CHEN Y H，et al.Association of adiponection with future cardiovascular events in patients after acute myocardial infarction[J].J Atheroscler Thromb，2010， 17（3）：295-303.

[20] Shen YY， Hughes JT， Charlesworth JA， et al. Adiponectin is present in the urine in its native conformation， and specifically reduces the secretion of MCP-1 by proximal tubular cells[J].Nephrology，2008， 13（5）：405-410.

[21]Jin X，Chen J，Hu Z，et al.Genetic deficiency of adiponectin protects against acute kidney injury[J].Kidney Int，2013，83（4）： 604-614.

[22]Cheng CF，Lian WS，Chen SH et al.Protective effects of adiponectin against renal ischemia-reperfusion injury via prostacyclin-PPARalpha-heme oxygenase-1 signaling pathway[J]. J Cell Physiol，2012，227（1）：239-249.

[23]N. Sweiss， K. Sharma， Adiponectin effects on the kidney[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2014，28（1）：71-79.

[24]Kollerits B，Fliser D，Heid I，et al.Gender-specificas-sociation of adiponectin as apredictctor of progression of chronic kidney disease：the Mild to Moderate Kidney Disease Study[J].Kidney Int，2007，71（12）：1279-1286.

編輯/成森