N,N-二甲基乙酰胺促進N-取代肉桂酰胺的合成

羅年華, 鄭大貴, 祝顯虹, 周安西, 王　勇

(上饒師范學院 江西省普通高校應用有機化學重點實驗室，江西 上饒　334001)

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·研究簡報·

N,N-二甲基乙酰胺促進N-取代肉桂酰胺的合成

羅年華*, 鄭大貴, 祝顯虹, 周安西, 王勇

(上饒師范學院 江西省普通高校應用有機化學重點實驗室，江西 上饒334001)

摘要：以肉桂酸為原料，N,N-二甲基乙酰胺(DMAc, 4 mL)為促進劑，先與SOCl2于0 ℃反應20 min，再與芳胺于25 ℃反應3 h，合成了10個N-取代肉桂酰胺(3a～3j)，產率85.8%～96.5%，其結構經1H NMR,13C NMR, IR和EI-MS確證。提出了DMAc促進反應的可能機理。

關鍵詞：DMAc; 肉桂酸; N-取代肉桂酰胺; 合成; 促進機理

肉桂酰胺類化合物是許多藥物的中間體，具有獨特的藥理和生物活性[1]。如曲尼司特(A), 2-氟苯基肉桂酰胺(B),N-(3-鹵代芳基)-4-羥基肉桂酰胺(C)和二-(3，4-二甲氧基肉桂酰氨基)-苯乙酮(D)。A是一種針對過敏性疾病的藥物，具有抗氧化、抗遺傳毒性、抗肝纖維化和抗炎等功效[2-6]。B對人體乳腺癌細胞株(MCF-7)有抗增殖活性，對表皮生長因子受體也有抑制活性，可作為潛在的表皮生長因子受體激酶抑制劑[7]。C可作為重組人體單胺氧化酶抑制劑[8]。D作為HIV-1IN的潛在抑制劑，研究較為深入[9]。

肉桂酰胺類化合物在藥物合成中的重要價值，吸引了化學家們的廣泛關注。其合成方法主要有：Vogel P小組[11]報道了一鍋法合成肉桂酸苯胺的方法。苯胺先與丙烯基磺酰氯反應制得活化磺酰胺，再與肉桂酸反應，以中等至良好的收率

Scheme 1

合成了產物。Mohammed A小組[12]報道了咖啡酸與氨茴酸甲酯的酰胺化反應。該反應以甲苯為溶劑，咖啡酸先與PCl3反應制得酰氯，再與氨茴酸甲酯反應合成了具有抗炎和抗氧化活性的肉桂酸類化合物。Wise M L小組[13]報道了三-(二甲氨基)磷六氟磷酸鹽促進的4-乙酰氧基肉桂酸與取代芳胺的酰胺化反應。但上述方法均存在產率較低、操作復雜和成本較高等缺點。近年來，學者們陸續發展了一些新方法。如Raymond小組[14]報道了N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)促進一鍋法合成丙烯酰胺。該方法無需中間分離過程，操作簡便，產率較高。

基于此，本文繼續研究了DMAc促進肉桂酰胺合成的反應。以肉桂酸(1)為原料，DMAc(4 mL)為促進劑，先與SOCl2于0 ℃反應20 min[15-16]，再與芳胺(2a～2j)于25 ℃反應3 h，合成了10個N-取代肉桂酰胺(3a～3j, Scheme 1)，產率85.8%～96.5%，其結構經1H NMR,13C NMR, IR和EI-MS確證。并提出了DMAc促進反應的可能機理。

1實驗部分

1.1儀器與試劑

X-6型熔點儀(溫度未校正)；Bruker Avance 400型核磁共振儀(CDCl3或DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；Bruker Tensor 27型紅外光譜儀(KBr壓片)；Agilent Techologies 5975C型質譜儀。

1和2a～2j，阿拉丁試劑公司，純度≥98%； SOCl2，工業品，使用前經重蒸純化；其余所用試劑均為分析純。

1.2合成(以3a為例)

在反應瓶中依次加入1 1.48 g(10 mmol), DMAc 4 mL和CH2Cl26 mL，于室溫攪拌使其溶解；于0 ℃緩慢滴加SOCl2870 μL(12 mmol)，滴畢，反應20 min。加入2a 973 μL(10 mmol)，于25 ℃反應3 h。依次加入蒸餾水(40 mL)和乙酸乙酯(40 mL)，分液，水層用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取，合并有機層，依次用2.5%NaHCO3溶液(3×30 mL)和飽和食鹽水(2×30 mL)洗滌，無水MgSO4干燥；過濾，濾液旋蒸除溶后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶3]純化得白色固體3a。

以2b～2j替代2a，用類似的方法合成白色固體3b～3i和藍色固體3j。

肉桂酰苯胺(3a)： m.p.149.8～151.9 ℃;1H NMRδ: 8.04(s, 1H, NH), 7.73(d,J=15.6 Hz, 1H,β-H), 7.67～7.65(br, 2H, ArH), 7.44～7.42(br, 2H, ArH), 7.35～7.25(m, 5H, ArH), 7.11(t,J=7.2 Hz, 1H, ArH), 6.63(d,J=15.6 Hz, 1H,α-H);13C NMRδ: 164.3, 142.3, 138.1, 134.6, 129.9, 129.0, 128.8, 127.9, 124.4, 121.0, 120.1; IRν: 3 272(N—H), 3 053(=CH), 1 662(C=O), 1 626(C=C), 1 578(N—H) cm-1; EI-MSm/z: 223.1[M+], 131.1[C8H7CO+]。

N-(2-甲基苯基)-肉桂酰胺(3b)： m.p.179.7～181.9 ℃;1H NMRδ: 9.52(s, 1H, NH), 7.66～7.60(m, 4H,β-H, ArH), 7.47～7.39(m, 3H, ArH), 7.25～7.19(m, 2H, ArH), 7.12～7.01(m, 2H,α-H, ArH), 2.27(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 164.1, 140.5, 136.9, 135.3, 131.5, 130.8, 130.2, 129.5, 128.2, 126.5, 125.5, 124.9, 122.8, 18.5; IRν: 3 273(N—H), 3 055(=CH), 2 948(CH3), 1 653(C=O), 1 622(C=C), 1 526(N—H) cm-1; EI-MSm/z: 237.1[M+], 131.1[C8H7CO+]。

N-(3-甲基苯基)-肉桂酰胺(3c)： m.p.117.5～119.8 ℃;1H NMRδ: 8.41(d,J= 10.8 Hz, 1H, NH), 7.72(d,J=15.6 Hz, 1H,β-H), 7.52～7.47(m, 2H, ArH), 7.38(d,J=7.6 Hz, 2H, ArH), 7.31～7.24(m, 3H, ArH), 7.17(t,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 6.90(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 6.70(d,J=15.6 Hz, 1H,α-H), 2.25(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 164.6, 142.1, 139.0, 138.2, 134.7, 129.9, 128.9, 128.8, 128.0, 125.3, 121.2, 121.0, 117.4, 21.5; IRν: 3 257(N—H), 3 022(=CH), 2 946(CH3), 1 655(C=O), 1 624(C=C), 1 558(N—H) cm-1; EI-MSm/z: 237.1[M+], 131.1[C8H7CO+]。

N-(4-甲基苯基)-肉桂酰胺(3d)： m.p.169.2～171.6 ℃;1H NMRδ: 8.45(s, 1H, NH), 7.70(d,J=15.6 Hz, 1H,β-H), 7.56(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.36(d,J=7.2 Hz, 2H, ArH), 7.29～7.23(m, 3H, ArH), 7.07(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 6.67(d,J=15.6 Hz, 1H,α-H), 2.27(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 164.6, 141.9, 135.7, 134.7, 134.1, 129.8, 129.6, 128.8, 128.0, 121.3, 120.5, 21.0; IRν: 3 254(N—H), 3 058(=CH), 3 033(=CH), 1 661(C=O), 1 623(C=C), 1 597(C=C), 1 513(N—H) cm-1; EI-MSm/z: 237.1[M+], 131.1[C8H7CO+]。

N-(4-甲氧基苯基)-肉桂酰胺(3e)： m.p.168.8～170.4 ℃;1H NMRδ: 7.89(s, 1H, NH), 7.72(d,J=15.5 Hz, 1H,β-H), 7.55(d,J=8.6 Hz, 2H, ArH), 7.45(dd,J=6.8 Hz, 2.8 Hz, 2H, ArH), 7.32(dd,J=5.2 Hz, 1.9 Hz, 3H, ArH), 6.92～6.77(m, 2H, ArH), 6.60(d,J=15.6 Hz, 1H,α-H), 3.76(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 164.05, 156.41, 141.81, 134.64, 131.17, 129.78, 128.78, 127.87, 121.85, 120.98, 114.13, 55.41; IRν: 3 261(N—H), 3 058(=CH), 3 024(=CH), 1 661(C=O), 1 623(C=C), 1 598(C=C), 1 541(N—H) cm-1; EI-MSm/z: 253.1[M+], 131.1[C8H7CO+]。

N-(2-氯苯基)-肉桂酰胺(3f)： m.p.140.6～141.8 ℃;1H NMRδ: 8.51(d,J=7.6 Hz, 1H, NH), 7.87(s, 1H, ArH), 7.76(d,J=15.6 Hz, 1H,β-H), 7.54～7.53(br, 2H, ArH), 7.38(br, 4H, ArH), 7.27(t,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.03(t,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 6.61(d,J=15.6 Hz, 1H,α-H);13C NMRδ: 163.9, 143.0, 134.8, 134.5, 130.2, 129.1, 128.9, 128.1, 127.8, 124.8, 122.9, 121.9, 120.6; IRν: 3 234(N—H), 3 057(=CH), 3 043(=CH), 1 663(C=O), 1 628(C=C), 1 540(N—H) cm-1; EI-MSm/z: 257.0[M+], 131.1[C8H7CO+]。

N-(3-氯苯基)-肉桂酰胺(3g)： m.p.127.6～128.6 ℃;1H NMRδ: 8.22(s, 1H, NH), 7.74(d,J=16.8 Hz, 2H,β-H), 7.52(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.42(d,J=7.2 Hz, 2H, ArH), 7.33～7.25(m, 3H, ArH), 7.21(t,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.07(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 6.63(d,J=15.6 Hz, 1H,α-H);13C NMRδ: 164.6, 143.0, 139.3, 134.7, 134.4, 130.2, 130.1, 128.9, 128.0, 124.5, 120.5, 120.3, 118.2; IRν: 3 170(N—H), 3 031(=CH), 1 663(C=O), 1 651(C=C), 1 596(N—H) cm-1; EI-MSm/z: 257.0[M+], 131.0[C8H7CO+]。

N-(4-氯苯基)-肉桂酰胺(3h)： m.p.190.0～192.1 ℃;1H NMRδ: 10.37(s, 1H, NH), 7.77～7.75(m, 2H,β-H, ArH), 7.65～7.61(m, 3H, ArH), 7.46～7.38(m, 5H, ArH), 6.84(dt,J=15.6 Hz, 2.8 Hz, 1H,α-H);13C NMRδ: 168.9, 145.8, 143.4, 139.9, 135.1, 134.2, 133.9, 133.0, 132.2, 127.2, 126.0; IRν: 3 296(N—H), 3 094(=CH), 3 027(=CH), 1 661(C=O), 1 624(C=C), 1 591(C=C), 1 533(N—H) cm-1; EI-MSm/z: 257.0[M+], 131.1[C8H7CO+]。

N-(4-硝基苯基)-肉桂酰胺(3i)： m.p.231.9～234.9 ℃;1H NMRδ: 10.82(s, 1H, NH), 8.24(br, 2H,β-H, ArH), 7.95(d,J=9.2 Hz, 2H, ArH), 7.70～7.65(m, 3H, ArH), 7.48～7.43(m, 3H, ArH), 6.86(d,J=15.6 Hz, 1H,α-H);13C NMRδ: 169.5, 150.7, 146.9, 139.6, 135.4, 134.3, 133.2, 130.3, 126.6, 124.1, 117.6; IRν: 3 364(N—H), 3 063(=CH), 3 027(=CH), 1 693(C=O), 1 632(C=C), 1 596(C=C), 1 541(N—H) cm-1; EI-MSm/z: 268.1[M+], 131.1[C8H7CO+]。

N,N-二苯基肉桂酰胺(3j)： m.p.158.9～161.8 ℃;1H NMRδ: 7.77(d,J=15.6 Hz, 1H,β-H), 7.40～7.25(m, 15H, ArH), 6.48(d,J=15.6 Hz, 1H,α-H);13C NMRδ: 166.1, 142.7, 142.5, 135.0, 129.7, 129.2, 128.7, 127.9, 119.7; IRν: 3 050(=CH), 1 661(C=O), 1 615(C=C) cm-1; EI-MSm/z: 299.2[M+], 131.1[C8H7CO+]。

2結果與討論

2.1合成

以3a的合成為模板反應，考察了DMAc用量，酰氯化反應時間和酰胺化反應時間對產率的影響，優化了合成反應條件。

(1) DMAc用量

1 10 mmol，r=n(1) ∶n(SOCl2) ∶n(2a)=1.0 ∶1.2 ∶1.0， CH2Cl26 mL，其余反應條件同1.2，考察DMAc用量對3a產率的影響，結果見表1。

由表1可見，DMAc對反應有顯著的促進作用。當DMAc用量為4 mL時，產率最高(96.0%, Entry 3)。繼續增大DMAc用量，反應產率基本穩定(Entry 3～5)。只加入DMAc，產率反而大大降低(64.2%)。其原因在于： CH2Cl2對反應產生的固體有助溶作用。因此，DMAc的最佳用量為4 mL。

表1DMAc用量對3a產率的影響*

Table 1Effect of DMAc dosage on yield of 3a

Entry12345DMAC/mL02468產率/%22.785.496.091.691.1

*1 10 mmol，r=1.0 ∶1.2 ∶1.0， CH2Cl26 mL，其余反應條件同1.2。

表2　酰氯化反應時間對3a產率的影響*

*1 10 mmol， DMAc 4 mL,其余反應條件同表1。

(2) 酰氯化反應時間

1 10 mmol， DMAc 4 mL,其余反應條件同2.1(1)，考察酰氯化反應時間對3a產率的影響，結果見表2。

由表2可見，酰氯化反應時間為20 min時，產率最高(96.5%, Entry 3)。隨著反應時間延長，產率反而有所降低(Entry 4～6)。因此,最佳酰氯化反應時間為20 min。

(3) 酰胺化反應時間

1 10 mmol， DMAc 4 mL, CH2Cl26 mL，酰氯化反應時間為20 min，其余反應條件同2.1(1)，考察成酰胺化反應時間對反應產率的影響，結果見表3。

表3　酰胺化反應時間對3a產率的影響*

*1 10 mmol， DMAc 4 mL,酰氯化反應時間為20 min，其余反應條件同表1。

由表3可見，酰胺化反應時間為3 h時，產率最高(96.4%, Entry 6)。繼續延長反應時間，收率反而有所降低(Entry 7)。因此，最佳酰胺化反應時間為3 h。

綜上可見，合成3a的最優條件為：1 10 mmol，r=1.0 ∶1.2 ∶1.0， DMAc 4 mL, CH2Cl26 mL，酰氯化反應時間為20 min，酰胺化反應時間為3 h， 3a收率96.4%。

2.2反應拓展性

在優化條件下，對反應底物進行了拓展，考察了DMAc促進其它酰胺的反應，結果見Scheme 2。由Scheme 2可見，DMAc也能高效促進其他酰胺的合成，收率較高。該部分工作仍在繼續進行中。

Scheme 2

2.3反應機理

DMAc促進反應進行的可能機理見Scheme 3：

(1) DMAc既是羧酸與SOCl2反應的催化劑，也是副產物HCl的縛酸劑，可促進酰氯生成。DMAc與SOCl2反應生成Vilsmeier-Hacck型鹽(Ⅰ)[15-16]； Ⅰ與羧酸反應生成活性中間體(Ⅱ)，羧基碳電正性增大，有利于Cl-進攻.Ⅱ。生成酰氯(Ⅲ)后，又釋放出DMAc。此外，DMAc通過吸收HCl生成DMAc鹽酸鹽，使體系中“游離”的Cl-濃度增大，加速反應進行。

(2) DMAc鹽酸鹽釋放的HCl催化酰氯與胺的反應，促進酰胺的生成。由于反應為“一鍋法”操作，DMAc鹽酸鹽釋放出的HCl與酰氯作用生成酰氯鹽酸鹽(Ⅳ)，使酰氯羰基碳原子更容易接受胺分子中氮原子上非鍵電子對的進攻，從而加速酰胺反應進行。此外，HCl為酰胺反應的催化劑。

Scheme 3

以DMAc為促進劑，合成了10個N-取代肉桂酰胺(3a～3j)。該方法具有條件溫和、操作簡單、產率高等特點。

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Dimethylacetamide-promoted Synthesis ofN-substituted Cinnamamides

LUO Nian-hua*,ZHENG Da-gui,ZHU Xian-hong,ZHOU An-xi,WANG Yong

(Key Laboratory of Applied Organic Chemistry, Higher Institutions of Jiangxi Province,Shangrao Normal University, Shangrao 334001, China)

Abstract：Ten N-substituted cinnamamides(3a～3j) were synthesized by chlorination of cinnamic acid with thionyl chloride in DMAc(4 mL) at 0 ℃ for 20 min， followed by amidation with arylamines at 25 ℃ for 3 h. The yield of 3a～3j were 85.8%～96.5%. The structures were confirmed by1H NMR,13C NMR, IR and EI-MS. The proposed mechanism for the promotion of DMAc for the reaction was suggested.

Keywords：dimethylacetamide; cinnamic acid; N-substituted cinnamamide; synthesis; promotion mechanism

收稿日期：2016-01-18

基金項目：江西省教育廳科技計劃項目(GJJ151052); “信江英才866工程”領軍人才培養計劃項目(2013-37); 江西省大學生創新創業訓練計劃項目(201510416006)

作者簡介：羅年華(1982-)，男，漢族，江西吉安人，博士，講師，主要從事不對稱合成和方法學的研究。 E-mail: luoxiaoge102@163.com

中圖分類號：O625.52

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.16023