新型查爾酮哌嗪衍生物的合成

王秀麗, 王子杰, 毛澤偉

(云南中醫學院 中藥學院，云南 昆明　650500)

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·研究簡報·

新型查爾酮哌嗪衍生物的合成

王秀麗, 王子杰, 毛澤偉*

(云南中醫學院 中藥學院，云南 昆明650500)

摘要：以4-二甲氨基苯甲醛和2-溴-4′-氟苯乙酮為原料，經縮合和取代反應制得4-二甲氨基-4′-(1-哌嗪基)查爾酮(2)； 2與鹵代烴反應合成了6個新型的查爾酮哌嗪衍生物，收率71%～88%，其結構經1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。

關鍵詞：4-二甲氨基苯甲醛； 2-溴-4′-氟苯乙酮； 查爾酮； 哌嗪； 合成

查爾酮類化合物及其衍生物是一類含有α,β-不飽和羰基的化合物，具有抗菌、抗炎和抗腫瘤等多種生物活性[1-4]。天然查爾酮化合物主要存在于甘草、紅花等藥用植物中，毒副作用較小，反應活性較高，在醫藥合成領域具有重要研究價值[5-8]。

哌嗪具有良好的生物活性，是重要的醫藥中間體，常用于藥物分子的設計與合成。在本課題組前期研究[9-10]中發現，含哌嗪的苯乙酮和苯并呋喃衍生物均具有潛在的生理活性。在此基礎上，如果將哌嗪片段引入查爾酮分子中，有望得到藥理活性更佳的新化合物。

本文以4-二甲氨基苯甲醛和2-溴-4′-氟苯乙酮為原料，經縮合和取代反應制得中間體——4-二甲氨基-4′-(1-哌嗪基)查爾酮(2)； 2與鹵代烴(3a～3f)反應合成了6個新型的查爾酮哌嗪衍生物(4a～4f, Scheme 1)，收率71%～88%，其結構經1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。

1實驗部分

1.1儀器與試劑

Yanaco型熔點儀(溫度未校正)；Bruker AM 300和Bruker AM 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；AutoSpec Premier P776型雙聚焦三扇型磁質譜儀。

所用試劑均為分析純；其中DMF和DCM使用前經干燥處理。

Scheme 1

1.2合成

(1) 4-二甲氨基-4′-氟查爾酮(1)的合成

在圓底燒瓶中加入4-氟苯乙酮1.38 g(10 mmol), 4-二甲氨基苯甲醛1.49 g(10 mmol)和乙醇15 mL，攪拌下于室溫滴加20%氫氧化鉀溶液15 mL，滴畢，反應15 h(TLC檢測)。反應液倒入水(50 mL)中，抽濾，濾餅用水(3×20 mL)洗滌，干燥得橙黃色固體1 2.34 g，收率87%, m.p.139～141 ℃;1H NMRδ: 8.01～8.05(m, 2H), 7.81(d,J=15.3 Hz, 1H), 7.55(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.32(d,J=15.2 Hz, 1H), 7.12～7.17(m, 2H), 3.03(s, 6H);13C NMRδ: 188.9, 166.9, 163.6, 152.1, 146.0, 135.4, 130.9, 130.7, 130.5, 122.5, 116.3, 115.6, 115.3, 111.8, 40.1。

(2) 2的合成

在圓底燒瓶中加入1 2.69 g(10 mmol),碳酸鉀2.74 g，六水合哌嗪3.98 g(20 mmol)和DMF 30 mL，攪拌下于110 ℃反應12 h(TLC檢測)。反應液倒入冷水(50 mL)中，用DCM(2×30 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(MeOH) ∶V(DCM)=1 ∶50]純化得黃褐色固體2，收率78%；1H NMRδ: 8.01(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.80(d,J=15.3 Hz, 1H), 7.56(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.41(d,J=15.6 Hz, 1H), 6.92(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.70(d,J=9.0 Hz, 2H), 3.33(t,J=4.8 Hz, 4H), 3.01～3.04(m, 10H), 2.12(s, 1H);13C NMRδ: 188.3, 154.2, 151.8, 144.1, 130.3, 130.1, 129.1, 123.0, 116.8, 113.6, 111.8, 48.5, 45.9, 40.2; HR-MSm/z: Calcd for C21H26N3O{[M+H]+}336.207 0, found 336.207 2。

(3) 4a～4f的合成(以4a為例)

在圓底燒瓶中加入2 100 mg(0.3 mmol)和DCM 10 mL，攪拌使其溶解；依次加入碳酸鉀83 mg和2-溴苯乙酮(3a)g(0.45 mmol)，攪拌下于室溫反應2 h(TLC檢測)。反應液倒入水(30 mL)中，攪拌1 h，用DCM(3×10 mL)萃取,合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑：DCM)純化得黃色固體4a。

用類似的方法合成黃色固體4b, 4c, 4e和4f，褐色固體4d。

4a： m.p.250～252 ℃;1H NMRδ: 7.99(d,J=8.1 Hz, 4H), 7.79(d,J=15.3 Hz, 1H), 7.54～7.50(m, 3H), 7.46(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.39(d,J=15.6 Hz, 1H), 6.89(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.66(d,J=8.7 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.41(t,J=4.2 Hz, 4H), 2.97(s, 6H), 2.74(t,J=4.5 Hz, 4H);13C NMRδ: 196.1, 188.2, 153.7, 151.7, 144.1, 135.9, 133.4, 130.3, 130.1, 129.1, 128.6, 128.1, 123.0, 116.7, 113.6, 111.8, 64.2, 53.1, 47.3, 40.1; HR-MSm/z: Calcd for C29H32N3O2{[M+H]+}454.248 9, found 454.248 8。

4b： m.p.252～254 ℃;1H NMRδ: 8.07～8.02(dd,J=5.7 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.99(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.79(d,J=15.6 Hz, 1H), 7.54(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.38(d,J=15.3 Hz, 1H), 7.14(t,J=8.4 Hz, 2H), 6.90(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.68(d,J=8.7 Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.42(t,J=4.2 Hz, 4H), 3.00(s, 6H), 2.74(t,J=4.8 Hz, 4H);13C NMRδ: 194.76, 188.38, 164.25, 153.77, 151.9, 144.2, 132.4, 131.1, 131.0, 130.4, 130.2, 129.3, 123.1, 116.9, 116.0, 115.7, 113.8, 111.9, 64.5, 53.2, 47.4, 40.2; HR-MSm/z: Calcd for C29H31N3O2F{[M+H]+}472.239 5, found 472.239 3。

4c： m.p.241～243 ℃;1H NMRδ: 8.55(s, 1H), 8.04～7.95(m, 4H), 7.90(t,J=12.0 Hz, 3H), 7.82(d,J=15.4 Hz, 1H), 7.52～7.60(m, 4H), 7.43(d,J=15.3 Hz, 1H), 6.91(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.67(d,J=8.7 Hz, 2H), 4.01(s, 2H), 3.43(s, 4H), 3.00(s, 6H), 2.80(s, 2H);13C NMRδ: 196.1, 188.3, 153.8, 151.8, 144.2, 130.4, 130.2, 129.8, 129.6, 128.7, 128.5, 127.8, 126.9, 123.8, 116.9, 113.7, 113.5, 111.9, 64.4, 53.2, 47.4, 47.3, 40.1。

4d： m.p.180～182 ℃;1H NMRδ: 7.99(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.80(d,J=15.4 Hz, 1H), 7.53(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.39(d,J=15.4 Hz, 1H), 6.89(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.66(d,J=8.5 Hz, 2H), 5.92～5.82(m, 1H), 5.23～5.16(dd,J=17.2 Hz, 10.1 Hz, 2H), 3.35(t,J=3.6 Hz, 4H), 3.03(d,J=6.4 Hz, 2H), 2.98(s, 6H), 2.57(d,J=5.0 Hz, 4H);13C NMRδ: 188.1, 153.7, 151.7, 144.0, 134.6, 130.3, 130.1, 129.0, 123.0, 118.2, 116.7, 113.5, 113.3, 111.8, 61.6, 52.6, 47.3, 40.1。

4e： m.p.196～198 ℃;1H NMRδ: 7.85(d,J=6.4 Hz, 2H), 7.66(d,J=11.5 Hz, 1H), 7.39(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.25～7.12(m, 6H), 6.74(d,J=6.5 Hz, 2H), 6.53(d,J=8.5 Hz, 2H), 3.40(s, 2H), 3.20(t,J=3.5 Hz, 4H), 2.84(s, 6H), 2.43(t,J=3.7 Hz, 2H);13C NMRδ: 188.3, 153.9, 151.8, 144.1, 137.8, 130.4, 130.1, 129.2, 129.0, 128.4, 127.2, 123.1, 116.9, 113.6, 113.3, 111.9, 63.0, 52.8, 47.4, 40.2。

4f： m.p.180～182 ℃;1H NMRδ: 7.99(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.78(d,J=15.2 Hz, 1H), 7.54(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.38(d,J=15.2 Hz, 1H), 6.91(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.68(d,J=8.3 Hz, 2H), 4.22(q,J=7.0 Hz, 2H), 3.41(t,J=4.3 Hz, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.01(s, 6H), 2.74(t,J=3.3 Hz, 4H), 1.29(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMRδ: 188.4, 170.2, 153.8, 151.8, 144.2, 130.4, 130.2, 129.3, 123.2, 116.9, 113.8, 113.5, 111.9, 60.8, 59.4, 52.7, 47.4, 40.2, 14.3。

2結果與討論

2.14a反應條件優化

為優化.4的合成條件，以4a為例，考察了堿和物料比r[n(3a) ∶n(2)]對4a收率的影響，結果分別見表1和表2。

表1　堿對4a收率的影響*

*2 100 mg,r=1.5, 其余反應條件同1.2(3)。

表2　r對反應的影響*

*2 100 mg, K2CO383 mg，其余反應條件同1.2(3)。

由表1可見，堿對4a收率影響較大。其原因在于：胺的親核反應活性與氮原子的電子云密度密切相關。在堿性條件下，N—H解離，堿性增強，反應活性提高。三乙胺堿性較弱，不利于N—H解離，收率較低。碳酸銫堿性太強，導致副反應增多，收率也降低。因此，選擇碳酸鉀為堿，用量為n(K2CO3) ∶n(2)=2.0。

由表2可見，當r>1.2時，4a收率較高(>86%)，繼續增加3a用量，收率變化不大。因此，適宜的r為1.5。

2.2底物擴展

在最佳反應條件下對底物進行擴展，結果見Scheme 1。從Scheme 1可見，該方法適應性較強，收率較高，是一種較好的合成查爾酮哌嗪衍生物的方法。

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Synthesis of Novel Chalcone-piperazine Derivatives

WANG Xiu-li,WANG Zi-jie,MAO Ze-wei*

(School of Traditional Chinese Medicine, Yunnan University of Traditional Chinese Medicine, Kunming 650500, China)

Abstract：4-Dimethylamino-4′-(1-piperazinyl)chalcone(2) was preapared by aldol condensation and substitution, using 4-dimethylaminobenzaldehyde and 4′-fluoroacetophenone as materials. Six novel chalcone-piperazine derivatives, in yields of 71%～88%, were synthesized by reaction of 2 with haloalkanes. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS.

Keywords：4-dimethylaminobenzaldehyde; 2-bromine-4′-fluoroacetophenone; chalcone; piperazine; synthesis

收稿日期：2015-12-18

作者簡介：王秀麗(1993-)，女，漢族，山東臨沂人，本科生，主要從事藥物合成的研究。 E-mail: 1210329276@qq.com通信聯系人： 毛澤偉，博士，講師， E-mail: ydmason@163.com

中圖分類號：O625.6

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.15416