法可林中間體
——7,8-二氨基吩嗪-2-磺酸的合成

曹甲臣, 陳仁財, 韓　靜

(沈陽藥科大學 制藥工程學院，遼寧 沈陽　110016)

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·制藥技術·

法可林中間體
——7,8-二氨基吩嗪-2-磺酸的合成

曹甲臣, 陳仁財, 韓靜*

(沈陽藥科大學 制藥工程學院，遼寧 沈陽110016)

摘要：研究了3條合成法可林中間體[7,8-二氨基吩嗪-2-磺酸(1)]的工藝路線(路線A～C)。結果表明：路線C為最優反應條件，即以鄰苯二胺為起始原料，先用濃硫酸磺化，再經保護-氧化反應，最后脫除保護基合成了1，總收率62.01%,其結構經1H NMR,13C NMR和ESI-MS確證。

關鍵詞：法可林; 中間體合成; 7,8-二氨基吩嗪-2-磺酸; 藥物合成; 工藝優化

白內障是導致視力殘疾和失明的主要眼科疾病之一。全球接近4億人患有白內障疾病，患者的生活質量受到嚴重影響[1]。

法可林(PHN， 5,14-2H-5,7,12,14-四氮并五苯-2,9-二磺酸鈉)，是醛糖還原酶抑制劑的代表藥物,可通過降低晶狀體中多元醇積累，從而緩解滲透壓對晶狀體的損傷，是預防和治療白內障的有效藥物之一[2]。

PHN主要通過磺化5,14-2H-5,7,12,14-四氮并五苯制得?；腔噭┲饕獮榘l煙硫酸和氯磺酸等高毒性酸，磺化反應的選擇性和產率均較低[3-4]。小富寬[5]報道了一種PHN的合成方法，雖然路線較短，但原料較貴，副產物較多，不適于工業化生產。Miao等[6]對文獻[5]方法進行改進，即以鄰苯二胺為起始原料，濃硫酸為磺化試劑，先合成7,8-二氨基吩嗪-2-磺酸(1); 1與3,4-二氨基苯磺酸(3)高溫脫氨得5,14-2H-5,7,12,14-四氮并五苯-2,9-二磺酸，最后加堿合成PHN(Scheme 1)。由此可見，1是改進方法中合成PHN的關鍵中間體。

在文獻[7-12]方法基礎上，本文研究了3條合成1的工藝路線(路線A～C，總收率分別為13.36%, 19.64%和62.01%, Scheme 2)。結果表明：路線C為最優反應條件，即以鄰苯二胺為起始原料，先用濃硫酸磺化，再經保護-氧化反應，最后脫除保護基合成了.1,其結構經1H NMR,13C NMR和ESI-MS確證。

Scheme 1

Scheme 2

1實驗部分

1.1試劑與儀器

WRS-1A型數字熔點儀；Bruker ARX 400型核磁共振儀(DMSO-d6，TMS為內標)；Agilent 1100型液相色譜質譜聯用儀。

鄰苯二胺，天津市大茂化學試劑廠；氫氧化鈉，天津市瑞金特化學品有限公司；三氯化鐵，天津市博迪化工股份有限公司；乙酸酐，天津市凱信化學工業有限公司；濃硫酸，濃鹽酸，沈陽市禹王化學品有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

路線A

(1) 2,3-二氨基吩嗪(2)的合成[3]

在三口瓶中依次加入鄰苯二胺10.8 g(100 mmol),蒸餾水500 mL和濃鹽酸16.8 mL，攪拌下緩慢滴加三氯化鐵125.9 g的水(150 mL)溶液，滴畢(0.5 h)，于室溫反應過夜(TLC檢測)。抽濾，濾餅干燥后用水重結晶，用3 mol·L-1NaOH溶液溶解，調至pH 7～8，析出黃色固體，冷卻至室溫，抽濾，濾餅干燥得黃色固體2 6.56 g，收率62.50%, m.p.266～268 ℃;1H NMRδ: 6.24(s, 4H, NH2), 6.90(s, 2H, ArH), 7.53～7.59(m, 2H, ArH), 7.88～7.93(m, 2H, ArH); ESI-MSm/z: 211.1{[M+H]+}。

(2) 1的合成

冰浴冷卻，在三口瓶中加入2 21.0 g(100 mmol)，攪拌下緩慢滴加濃硫酸40 mL，滴畢，于140 ℃(浴溫)反應10 h。反應液趁熱倒入水(60 mL)中，于4 ℃析晶得紫紅色晶體；用水(45 mL)重結晶兩次得紫紅色固體1 6.2 g，收率21.37%, m.p.>300 ℃;1H NMRδ： 6.27(s, 4H, NH2), 7.02 (s, 2H, ArH), 7.95(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH), 8.35(dd,J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.74(d,J=1.6 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ： 127.4, 129.8, 133.2, 139.5, 142.1, 144.7, 146.3, 150.6; ESI-MSm/z: 291.1{[M+H]+}。

路線B

(1) 3,4-二氨基苯磺酸(3)的合成[7]

用鄰苯二胺10.8 g(100 mmol)替代2,用1.2(2)的方法合成白色固體3 15.32 g，純度99%，收率81.50%, m.p.>300 ℃；1H NMRδ： 6.27(s, 4H, NH2), 6.55(dd,J=7.7 Hz, 1.5 Hz, 1H, ArH)， 6.67(d,J=1.5 Hz, 1H, ArH), 6.87(d,J=7.7 Hz, 1H, ArH); ESI-MSm/z: 189.1{[M+H]+}。

(2) 1的合成

在三口瓶中依次加入3 9.4 g(50 mmol)，水300 mL和濃鹽酸10 mL，攪拌下滴加三氯化鐵100.6 g的水(120 mL)溶液和鄰苯二胺5.4 g(50 mmol)的6 mmol·L-1鹽酸(50 mL)溶液，滴畢(1 h)，于35 ℃反應過夜。抽濾，濾餅干燥后用水(30 mL)重結晶兩次，用NaOH溶液調至pH 7～8，析出黃色固體，抽濾，濾液調至pH 5～6，析出紫紅色晶體，抽濾，濾餅干燥得紫紅色固體1 3.5 g，收率24.10%, m.p.>300 ℃;1H NMRδ: 6.27(s, 4H, NH2), 7.02(s, 2H, ArH), 7.95(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH), 8.35(dd,J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.74(d,J=1.6 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ： 127.4, 129.8, 133.2, 139.5, 142.1, 144.7, 146.3, 150.6; ESI-MSm/z: 291.1{[M+H]+}。

路線C

(1) 7,8-二乙酰氨基吩嗪-2-磺酸(4)的合成

在反應瓶中加入鄰苯二胺5.4 g(50 mmol)和冰乙酸20 mL，攪拌使其溶解；于0 ℃滴加乙酸酐10 mL，反應1.5 h。同時滴加3 9.4 g(50 mmol)的3 mol·L-1鹽酸(100 mL)溶液和400 mmol三氯化鐵溶液120 mL，滴畢(0.5 h)，于35 ℃反應9 h。用3 mol·L-1NaOH溶液調至pH 6，析出紅褐色固體，抽濾，濾餅用水(110 mL)重結晶兩次得紅褐色固體4 16.7 g，收率89.41%, m.p.>300 ℃;1H NMRδ： 2.04(s, 6H, CH3), 7.23(s, 2H, NH), 7.95(d,J=7.7 Hz, 1H, ArH), 8.35(dd,J=7.7 Hz, 1.5 Hz, 1H, ArH), 8.43(s, 2H, ArH), 8.74(d,J=1.5 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ： 25.2, 126.4, 131.8, 136.2, 137.5, 139.4, 141.5, 143.2, 145.8, 168.9; ESI-MSm/z: 371.1 {[M+H]+}。

(2) 1的合成

在單口瓶中加入4 18.7 g(100 mmol)和2 mol·L-1NaOH溶液200 mL，攪拌下于80 ℃反應2 h。反應液用1 mol·L-1H2SO4調至pH 5～6，析出紫紅色晶體，抽濾，濾餅干燥后用水(110 mL)重結晶兩次得紫紅色固體1 12.33 g，收率85.10%, m.p.>300 ℃;1H NMRδ： 6.27(s, 4H, NH2), 7.02(s, 2H, ArH), 7.95(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH), 8.35(dd,J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.74(d,J=1.6 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ： 127.4, 129.8, 133.2, 139.5, 142.1, 144.7, 146.3, 150.6; ESI-MSm/z: 291.1{[M+H]+}。

路線A中，除合成1外，還有7,8-二氨基吩嗪-3-磺酸，7,8-二氨基吩嗪-1,2-二磺酸和7,8-二氨基吩嗪-2,10-二磺酸等副產物，分離較困難，成本較高，不適合工業化生產。

路線B中，鄰苯二胺和3反應的主產物為1和2(1收率>2)。這表明引入磺酸基增大了位阻，降低了氨基氫的活性。因此，路線B也不是合成1的最佳路線。

路線C中，先進行磺化反應，再經氨基保護-氧化反應和脫保護基反應合成1，總收率最高(62.01%)。且1, 2和4均通過其酸堿性達到分離純化的目的，后處理較簡單，適合工業化生產。

參考文獻

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Synthesis of 7,8-Diaminophenazine-2-sulfonic Acid,An Intermediate for Phacolysin

CAO Jia-chen,CHEN Ren-cai,HAN Jing*

(School of Pharmaceutical Engineering, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

Abstract：Three routes(route A～C) of synthesizing phacolysin intermediate, 7,8-diaminophenazine-2-sulfonic acid(1), were investigated. The results showed that route C was the best method. 1 was synthesized by sulfuric acid sulfonation, protection-oxidation and deprotection, respectively. The total yield was 62.01%. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR and ESI-MS.

Keywords：phacolysin; intermediate synthesis; 7,8-diaminophenazine-2-sulfoniacid acid; drug synthesis; process improvement

收稿日期：2015-12-10;

修訂日期：2016-04-06

作者簡介：曹甲臣(1989-)，男，漢族，四川廣安人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。 E-mail: jiachencao@sina.com通信聯系人： 韓靜，博士，教授， E-mail: huagonglou314@163.com

中圖分類號：O626.4; R914.5

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.15401