一種高效合成煙酸的新方法

馬冬梅，王 欣，周明東

（遼寧石油化工大學 化學與材料科學學院，遼寧 撫順 113001）

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一種高效合成煙酸的新方法

馬冬梅，王 欣，周明東

（遼寧石油化工大學 化學與材料科學學院，遼寧 撫順 113001）

摘 要：報道了一種可用來高效合成煙酸的新方法。該方法直接利用空氣中的氧氣作為氧化劑，以較高的反應效率一步將3-甲基吡啶氧化為煙酸，收率達到85%。與傳統的多步合成法相比較，該方法具有反應步驟少、整體產率高、產生廢棄物更少等優勢，同時大大降低了生產成本。

關 鍵 詞：煙酸；3-甲基吡啶；氧化；合成

煙酸（Nicotinic acid），別名吡啶-3-甲酸，耐熱，能升華，是一種重要的水溶性B族維生素，也稱維生素B3或維生素PP［1］。它具有非常重要的生理活性［2］，是人體不可或缺的營養成分。主要存在于肝、腎、肌肉等組織里面，不僅能夠參與生命體的氧化還原反應，如：糖類的無氧分解、體內脂質代謝及組織呼吸的氧化等過程中，該化合物在藥理上還具有調脂作用，對冠心病等心腦血管疾病、糖尿病以及血脂異常等疾病具有防治和治療作用。因此，煙酸作為重要中間體被廣泛應用于醫藥領域［3-5］，如：煙酸肌醇酯、尼可剎、煙酰胺及異煙肼等藥劑的生產。此外，煙酸在食品和飼料添加劑、染料工業、日用化學品等領域也有著非常廣泛的應用［6］。因此，煙酸的高效合成一直以來都是化學工業領域非常重要的課題。

我國的煙酸生產工藝起步于20世紀70年代。在目前的工業生產中，該化合物主要通過對3-甲基吡啶的氧化制備。主要方法分為液相氧化法和氣相氧化法。其中液相氧化法［7］普遍存在的缺點為：在反應過程中除需加入大量的添加劑，還會產生較多的NOx、無機廢物等副產物，且純化時需要消耗大量能源，大規模成產時不能兼顧低成本、環境友好等要素。氣相氧化法［8，9］大多以釩的氧化物為觸媒，對原料的純度要求極高且用量較大。另外，用水量大致使純化時消耗大量資源，增加生產成本。同時反應溫度高且不好控制，容易產生有毒氣體污染環境，且氣相氧化法普遍存在選擇性低及轉化率不理想等問題。其它的生產方法也各有弊端，如化學試劑氧化法［10］會生成大量的廢棄液，污染環境；電氧化法［11］不需要添加劑，可減少環境污染，在常溫下即可進行，但目前該方法還只停留在實驗室階段，大規模生產還存在一定技術困難。綜上所述，發展更加高效、環保的合成煙酸的新方法具有重要意義。

1 實驗部分

1.1 實驗方法

將1 mmol 3-甲基吡啶（以下簡稱1），3 mmol叔丁醇鉀，3 mmol 18-冠-6以及2 mL乙二醇二甲醚加入一支潔凈的反應管中，在1 atm的氧氣氛下回流反應24 h。反應通過薄層色譜監測，反應結束后，通過硅膠色譜柱分離純化并計算分離產率。

1.2 實驗原理

在乙二醇二甲醚溶劑中回流的反應條件下，叔丁醇鉀與18-冠-6配位后能夠奪取1甲基上的一個氫從而生成自由基中間體并在氧氣的氧化下經過多步轉化最終生成煙酸（以下簡稱2）。本實驗的反應方程式如下：

2 結果與討論

2.1 溶劑的影響

在1 atm的氧氣氛下，令1 mmol 1，10 mmol 18-冠-6和10 mmol 叔丁醇鉀在2 mL溶劑中回流反應24 h。分別考察了四氫呋喃、二惡烷、乙腈、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺以及乙二醇二甲醚對該反應產率的影響（結果見表1）。反應結束后，通過硅膠色譜柱分。

表1 溶劑對產率的影響Table 1 The product yields with different solvents

由表1可知，該反應在除乙二醇二甲醚以外的其它溶劑中并不能順利進行，產率均為0，無法獲得目標產物。只有在乙二醇二甲醚中，該氧化反應才可以順利進行，且其分離產率可以達到85%。因此，選擇乙二醇二甲醚作為該反應的標準溶劑

2.2 添加劑的影響

在1 atm的氧氣氛下，令1 mmol 1與一定量的18-冠-6及叔丁醇鉀在2 mL乙二醇二甲醚中回流反應24 h。分別考察叔丁醇鉀及18-冠-6的用量對該反應產率的影響（結果見表2）。

表2 叔丁醇鉀及18-冠-6用量對產率的影響Table 2 The product yields with different dosage of t-BuOK and 18-crown-6

由表2可知，當采用10個當量的18-冠-6，叔丁醇鉀的用量在10-3個當量范圍內改變時，該反應的產率沒有明顯變化。而當叔丁醇鉀的用量進一步降低時，反應的產率會急劇下降。因此，選取3個當量的叔丁醇鉀作為該反應的標準條件。在后續實驗中，采用3個當量的叔丁醇鉀，而改變18-冠-6的用量進行實驗。結果表明，當18-冠-6的用量在10-3個當量范圍內改變時，該反應的產率沒有明顯變化。而當18-冠-6的用量進一步降低時，反應的產率會急劇下降。因此，選取3個當量的18-冠-6作為該反應的標準條件。

2.3 堿的影響

在1 atm的氧氣氛下，令1 mmol 1，3 mmol 18-冠-6和3 mmol 叔丁醇鉀在2 mL乙二醇二甲醚中回流反應24 h。分別考察以叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉以及叔戊醇鉀作為堿時對反應的影響（結果見表3）。

表3 堿的種類對反應產率的影響Table 3 The product yields with different alkali此

由表3可知，采用不同種類的堿對該反應的產率有很大影響。當以甲醇鈉作為堿的時候，目標反應無法進行，沒有觀測到任何目標產物生成。當采用叔丁醇鈉作為堿的時候，反應雖然可以進行，但產率很低，只有22%。當采用叔戊醇鉀作為堿的時候，反應的產率為65%。而當采用叔丁醇鉀為堿的時候，反應的產率最高，為80%。因此，選擇叔丁醇鉀作為標準反應條件。

經過對反應條件的篩選，最終確定的最佳反應條件為：在1 atm的氧氣氛下，令1 mmol 1，3 mmol 18-冠-6和3 mmol 叔丁醇鉀在2 mL乙二醇二甲醚中回流反應24 h。

2.4 反應機理分析

圖1 可能的反應機理Fig.1 Possible reaction mechanism

結合實驗結果，參考相關文獻報道，推測可能的反應機理如下：如圖1所示，18-冠-6與叔丁醇鉀配位后能夠攫取1甲基上的一個氫生成中間體自由基（以下簡稱3），3可以被氧氣氧化并重排生成中間體醛（以下簡稱4）［12］。4很容易再次被攫取醛基上的一個氫而生成中間體自由基（以下簡稱5），5在氧氣的氧化下經過重排最終生成煙酸2［13］。

3 目標產物結構的表征

在優化所得的最佳反應條件下進行反應，通過柱層析分離純化得到煙酸產品，并利用核磁共振譜（Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy，NMR）、紅外光譜 （Infrared Spectroscopy， IR）、高分辨質譜（High-Resolution Mass Spectrum，HRMS）對產品進行表征。

3.1 核磁共振氫譜

在產品的核磁共振氫譜（圖2）中，在δ為7.57處有一個dd峰，積分為1.14，歸屬于吡啶環上5號位的一個H；在δ為8.29處有一個dt峰，積分為1.10，歸屬于吡啶環上4號位的一個H；在δ為8.81處有一個dd峰，積分為1.00，歸屬于吡啶環上6號位的一個H；在δ為9.10處有一個d峰，積分為0.97，歸屬于吡啶環上2號位的一個H；在δ為13.46處有一個s峰，積分為1.01，歸屬于羧基上一個H。以上結果與煙酸結構相符。

圖2 產品的核磁共振氫譜Fig.2 The1H NMR of the products

3.2 核磁共振碳譜

在產品的核磁共振碳譜（圖3）中，δ為123.8處的峰，歸屬于吡啶環上5號位的一個C； 在δ為126.5處的峰，歸屬于吡啶環上3號位的一個C；在δ為137.0處的峰，歸屬于吡啶環上4號位的一個C；在δ為150.3處的峰，歸屬于吡啶環上2號位的一個C；在δ為153.3處的峰，歸屬于吡啶環上6號位的一個C；在δ為166.3處的峰，歸屬于羧基上的一個C。以上結果與煙酸結構相符。

圖3 產品的核磁共振碳譜Fig.3 The13C NMR of the products

3.3 紅外光譜

在產品的紅外光譜（圖4）中，2 445 cm-1是羧基的伸縮振動，1 704 cm-1處的峰是羰基的伸縮振動，1 323 cm-1、1 299cm-1、1 183 cm-1、1 034 cm-1等峰為吡啶環上的C-H的伸縮振動。以上結果與煙酸結構相符。

圖4 產品的紅外光譜Fig.4 The IR results of the products

3.4 高分辨質譜

在產品的高分辨質譜（圖5）中， m/z為123.0262處的峰值為產品的相對分子質量， m/z為122.0234處的峰值是產品分子脫除一個H-所得的離子的相對分子質量。兩個實測值與煙酸分子的理論計算值相符。

圖5 產品的高分辨質譜Fig.5 The HRMS results of the products

4 結 論

本文以前人工作為基礎，提出了一種高效合成煙酸的新方法：在1 atm的氧氣氛下，令1 mmol 1，3 mmol 18-冠-6及3 mmol 叔丁醇鉀在2 mL乙二醇二甲醚中回流反應24 h，可以以80%的分離產率高效生成煙酸。該方法步驟少、污染小、成本低、效率高，在煙酸大規模工業生產中具有較好的應用前景。

參考文獻：

［1］王箴. 化工詞典（第四版）［M］. 北京：化學工業出版社， 2002：1037.

［2］熊曉云. 系列煙酸前體藥物的合成［J］. 中國藥物化學雜志， 2002，12（2）：86-89.

［3］徐中林. 煙酸對冠心病患者高密度脂蛋白和主要心血管事件的影響［J］. 重慶醫科大學學報， 2009， 34（8）：1118-1120.

［4］仝其廣. 煙酸類藥物在調脂治療中的合理應用［N］.中國社區醫師，2010-08-27（12）.

［5］徐兆瑜. 醫藥中間體中的一些重要雜環化合物［J］. 精細化工原料及中間體， 2006（2）：27-32.

［6］王謙. 煙酸的應用與發展［J］. 化學與粘合， 1996（1）：39-41.

［7］張永華. 液相催化氧化3-甲基吡啶制備煙酸［J］. 精細石油化工，2006， 23（3）：10-13.

［8］林啟欣. 3-甲基吡啶氣相催化氧化制煙酸的研究［J］. 精細化工， 1986，3（2）：1-9.

［9］李洪江， 王謙. 3-甲基吡啶空氣氣相氧化制備煙酸的研究［J］. 化學與粘合， 2004（2）：84-86.

［10］呂民生. 煙酸的化學合成［J］. 飼料研究， 2001（3）：36-38.

［11］陸旭. 煙酸電化學合成煙酸的研究［J］. 精細化工， 2000（8）：453-455. ［12］Shin-ichi Hirashima. Direct Aerobic Photo Oxidative Synthesis of Aromatic Methyl Esters from Methyl Aromatics via Dimethyl Acetals［J］. Organic Letters， 2010， 12（16）：3645-3647.

［13］Shin-ichi Hirashima. Photo-Oxidation of Aldehydes with Molecular Oxygen in the Presence of Catalytic Bromine or Hydrobromic Acid［J］. Chem. Pharm. Bull.， 2007， 55（1）：156-158.

A Novel and Efficient Method for Synthesis of Niacint

MA Dong-mei， WANG Xin， ZHOU Ming-dong
（College of Chemistry and Material Science， Liaoning Shihua University， Fushun Liaoning 113001， China）

Abstract:A novel and efficient method for synthesis of niacin was reported. 3-Methylpyridine can be directly oxidized into niacin under aerobic conditions by the method； the yield can reach to 85%. Compared to the traditional multistep methods， this new method possesses the merits of only one step， high yield， less waste and much lowered overall cost.

Key words:Niacin； 3-methylpyridine； Oxidation； Synthesis

中圖分類號：TQ 028

文獻標識碼：A

文章編號：1671-0460（2016）02-0238-03

基金項目：遼寧省自然科學基金，項目號：201102116。

收稿日期：2015-10-22

作者簡介：馬冬梅（1990-），女，遼寧鐵嶺人，碩士研究生，理學碩士。E-mail：mdm1990msh@163.com。

通訊作者：周明東（1980-），女，教授，博士，研究方向：有機化學。E-mail：mingdong.zhou@hotmail.com。