兒童睡眠呼吸障礙對智力認知功能影響的觀察

張碧云， 秦　旭， 陳愛歡， 曾麗君

(廣州醫科大學附屬第一醫院兒科,廣東　510120)

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兒童睡眠呼吸障礙對智力認知功能影響的觀察

張碧云， 秦旭， 陳愛歡， 曾麗君

(廣州醫科大學附屬第一醫院兒科,廣東510120)

摘要：目的比較阻塞性呼吸暫停低通氣指數(OAHI)>5的OSAHS兒童和1﹤OAHI≤5的打鼾(PS)兒童睡眠結構和缺氧情況，評估OAHI對兒童智力認知功能的影響。方法選擇我院2014-06～2015-10因睡眠打鼾、張口呼吸就診的42例兒童，分為原發性鼾癥組(打鼾兒童1﹤OAHI≤5且OAI≤1)22例和OSAHS組(確診OSAHS兒童OAHI>5或OAI>1且LSpO2﹤92%)20例。選擇兒保體檢正常兒童20例作為健康對照組。對全部兒童采用PSQ調查、PSG監測、韋氏智力量表測試。結果OSAHS組和原發性鼾癥組的各期睡眠比率均無明顯差異。原發性鼾癥組類同、詞匯、理解、言語理解中得分均低于正常對照組，差異均有統計學意義(P﹤0.05)。OSAHS組在類同、詞匯、理解、積木、圖畫概念、言語理解、知覺推理中得分均低于正常對照組，差異均有統計學意義(P﹤0.05)。結論1﹤OAHI≤5的習慣性打鼾兒童和OAHI>5的OSAHS兒童同樣存在與OSAHS一致的行為、睡眠異常的臨床癥狀表現，睡眠監測方面提示同樣存在不同程度缺氧和睡眠結構紊亂，并且均有不同程度的認知行為功能的影響。

關鍵詞：睡眠呼吸障礙;兒童;智力;認知功能

睡眠呼吸障礙(sleep-disordered breathing,SDB)是指睡眠過程中出現的呼吸障礙，按嚴重程度由輕到重主要分為原發性鼾癥(primary snoring,PS)、上氣道阻力綜合征(upper airway resistance syndrome,UARS)和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)[1]。國內外多個關于兒童SDB流行病學的研究報道提示兒童SDB患病率較高，國外文獻報道其患病率高達34.1%[2]。兒童最嚴重的睡眠問題是OSAHS，國外研究提示兒童OSAHS患病率為1%-4%，其定義為各種原因導致睡眠狀態下反復發生上氣道部分或完全阻塞，引起呼吸暫停和/或低通氣，擾亂兒童正常通氣功能和睡眠結構從而使機體發生一系列病理生理改變的臨床綜合征[1]。OSAHS是嚴重危害患兒身心健康的疾病，可抑制兒童生長發育，引起患兒心理行為和神經認知功能異常，并可導致多器官功能損害，特別是對心、肺、腦損害，引起高血壓、肺動脈高壓、心律失常、心力衰竭等，嚴重者可導致猝死。其中，患兒認知障礙與OSAHS的關系近年來在國內外逐漸受到廣泛關注，但目前國內對兒童OSAHS與認知障礙的研究非常少，更缺乏對1﹤阻塞性呼吸暫停低通氣指數(OAHI)≤5兒童心理行為和神經認知情況的評估。本文分析1﹤OAHI≤5習慣性打鼾兒童和OAHI>5的OSAHS兒童睡眠結構紊亂程度，探討OAHI對兒童智力認知行為功能的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇我院2014-06～2015-10因睡眠打鼾、張口呼吸就診的6-14歲兒童。選擇同期在本院行兒童保健的6-14歲健康兒童作為健康對照組。所有對象均由其監護人簽署倫理知情同意書。

入選標準：年齡6-14周歲，打鼾或夜間張口呼吸超過1個月，進行PSG監測。按我國兒童OSAHS診斷標準[3]，將研究對象分為健康對照組、原發性鼾癥組和OSAHS組。健康對照組：選擇兒保體檢正常兒童，經病史詢問，無反復睡眠打鼾或張口呼吸史，無過敏性疾病、支氣管哮喘病史。原發性鼾癥組：1﹤OAHI≤5且OAI≤1的打鼾兒童22例。OSAHS組：OAHI>5或OAI>1且最低經皮氧飽和度(LSpO2)﹤92%習慣性打鼾兒童共20例。

病例排除標準：(1)存在引起兒童OSAHS的特殊疾?。孩亠B面部畸形：面中部發育不良(唐氏綜合征、Grouzon綜合征、軟骨發育不全等)；下頜骨發育不全，如皮-羅綜合征(Pierre-Robin syndrome)、下頜骨顏面發育不全、Shy-Drager綜合征等;其他，如黏多糖貯積癥Ⅱ型和IH型(Hunter綜合征和Hurler綜合征)，以及代謝性疾病(如骨硬化癥)等均伴有顱面結構的異常。②影響神經調控的因素：全身肌張力減低(唐氏綜合征，神經肌肉疾病)，應用鎮靜藥物等。(2)出生時早產或有重度窒息史。(3)存在腦癱、癲癇等神經疾病史。

1.2方法

1.2.1病例收集所有兒童均進行病史采集(打鼾史、過敏性疾病史、支氣管哮喘史、出生史、特殊疾病史、父母文化水平、就讀學校情況)、體格檢查(身高、體質量)、PSG監測檢查(無打鼾正常兒童除外)。

1.2.2PSQ調查即癥狀評分。采用Chervin的22項睡眠相關呼吸障礙量表[4],在韋氏智力測試和PSG監測前進行。由研究人員和受訪兒童的生活照料者及兒童本人以一問一答方式于10 min內完成。計分：回答“是”計1分，回答“否”計0分，回答“不清楚”為缺失且不計分，最后得分=回答“是”的次數/(22-回答“不清楚”的次數)。結果判斷：平均分>0.33分為異常。

1.2.3PSG監測夜間連續監測7 h以上。監測腦電圖、二導眼動圖、頦肌電圖、口鼻呼吸氣流、胸腹呼吸運動、體位、血氧飽和度、鼾聲、脛前肌電圖。觀察主要指標LSpO2、氧減指數(oxygen desaturation index，DI)、睡眠效率(sleep efficiency，SE)、覺醒指數(arousal index，ArI)、快速眼動期(eye movement，R)比率、非快速眼動1期(non-rapid eye movement 1，N1)比率、非快速眼動2期(non-rapid eye movement 2，N2)比率、非快速眼動3期(non-rapid eye movement 3，N3)比率、中樞性呼吸暫停指數(CAI)。

1.2.4智力認知功能測試選用韋氏兒童智力量表第4版(WISC-Ⅳ)，一共有14個分測驗項目，其中包括類同、詞匯、理解、積木、圖形概念、矩陣推理、背數、字母-數字排列、譯碼、符號檢索10個核心分測驗和常識、圖畫補缺、算術、刪除圖形4個補充的分測驗。評估指標：分測驗得分與言語理解、知覺推理、工作記憶和加工速度四大合成分數得分、總智商得分。

1.3統計學分析

所有實驗數據采用SPSS13.0統計軟件進行統計學分析。兩組之間比較，服從正態分布的比較采用獨立樣本t檢驗(配對資料采用配對t檢驗)，非正態分布資料用中位數(上四分位數,下四分位數)表示,先用Kruskal-Wallish檢驗,再用Nemenyi檢驗進行兩兩比較。P﹤0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1三組兒童一般情況和PSQ評分的比較

三組兒童在年齡、性別構成、BMI方面差異無統計學意義(見表1)。健康對照組兒童的PSQ評分為0.11±0.07，在正常范圍(0.045-0.273)；原發性鼾癥組和OSAHS組的PSQ評分均值分別為0.36±0.08和0.40±0.09，均超出正常值范圍。原發性鼾癥組和OSAHS組的PSQ評分均高于健康對照組，差異具有顯著統計學意義；而OSAHS組的PSQ評分與原發性鼾癥組比較差異無統計學意義(見表1)。

表1三組兒童PSQ評分的比較

組別年齡(月)男/女(例)BMI(kg/m2)睡眠評分健康對照組107.50±30.4111/916.42±1.420.11±0.07原發性鼾癥組105.90±28.3916/516.68±2.610.36±0.08*OSAHS組105.95±30.8915/518.26±4.710.40±0.09*

與健康對照組比較，*P﹤0.05

2.2原發性鼾癥組和OSAHS組兒童PSG參數特征比較

95%(21/22)原發性鼾癥組兒童LSpO2低于92%，其均值為89%，提示原發性鼾癥組兒童存在不同程度的缺氧情況。OSAHS組的最低LSpO2明顯低于原發性鼾癥組，DI和ArI明顯高于原發性鼾癥組。原發性鼾癥組N1期睡眠比率較正常睡眠結構比率(3%-5%)增加，REM期睡眠比率較正常睡眠結構比率(30%)縮短，且OSAHS組和原發性鼾癥組的各期睡眠比率無明顯差異(見表2)。提示原發性鼾癥組兒童存在不同程度睡眠結構紊亂。

表2原發性鼾癥組和OSAHS組PSG基本參數的比較

組別nLSpO2(%)總睡眠時間(min)DI(次/h)ArI(次/h)SE(%)R(%)N1(%)N2(%)N3(%)CAI(次/h)原發性鼾癥組2289(87,90)466.0±42.9 4.1±2.27.7±3.898.1(95.5,99.4)18.0±5.916.7±6.925.9±9.325.9±9.30.6(0.15,1.7)OSAHS組2082(76,87)446.6±59.7 15.8±11.911.2±4.1 97.3(92.5,99.6)16.8±5.518.1±6.624.3±9.224.3±9.2 0.95(0.3,2.1) P﹤0.01>0.05﹤0.01﹤0.01>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

2.3三組兒童韋氏兒童智力量表評分的比較

在WISC-Ⅳ 10個分測驗中，原發性鼾癥組類同、詞匯、理解中得分均低于健康對照組(P﹤0.05)；在圖畫概念、矩陣推理、背數、字母數字、譯碼、符號檢索中得分均低于健康對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。OSAHS組在類同、詞匯、理解、積木、圖畫概念中得分均低于健康對照組(P﹤0.05)；在矩陣推理、背數、字母數字、符號檢索中得分均低于健康對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。

在4個合成分數方面，原發性鼾癥組在言語理解得分低于健康對照組(P﹤0.05)；在知覺推理、工作記憶中得分低于健康對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。OSAHS組在言語理解、知覺推理中的得分均低于健康對照組(P﹤0.05)；在工作記憶、加工速度中得分低于健康對照組，但差異無統計學意義(P>0．05)。

原發性鼾癥組和OSAHS組在WISC-Ⅳ10個分測驗和4個合成分數的得分均無統計學意義(P>0.05)。

在總智商方面，原發性鼾癥組和OSAHS組得分均比健康對照組低，但差異無統計學意義(P>0.05，見表3)。

表3三組兒童韋氏兒童智力量表評分的比較

項目健康對照組原發性鼾癥組OSAHS組類同11.45±1.999.67±3.20*10.10±2.78*詞匯12.00±3.139.62±3.28*10.01±2.85*理解12.50±2.5610.71±2.3310.40±3.24*積木10.40±2.0410.43±3.099.60±3.32*圖畫概念11.95±2.2610.71±4.039.90±2.71*矩陣推理12.05±1.9310.43±3.5610.55±2.82背數11.45±2.7610.19±1.8610.85±3.20字母數字/算術10.20±2.539.67±2.769.85±3.54譯碼9.20±2.079.67±2.929.20±2.86符號檢索10.15±2.219.71±2.139.65±2.91言語理解111.90±13.05100.33±15.13*101.65±15.37*知覺推理108.75±7.68102.81±3.9799.80±15.99*工作記憶105.25±11.6099.57±12.07102.65±16.16加工速度98.00±9.9898.05±10.1495.55±13.35一般能力112.00±11.53102.10±17.59*101.05±16.19*認知效率101.85±9.4598.71±10.8799.35±16.32總智商108.50±9.90100.52±14.73100.70±16.19

與健康對照組比較，*P﹤0.05

3討論

兒童OSAHS是較常見的兒童睡眠呼吸障礙性疾病，主要夜間癥狀包括夜間睡眠打鼾、呼吸暫停(憋氣)、用力呼吸(三凹征、胸腹矛盾運動)、睡眠不安、異常睡姿(膝胸位)、張口呼吸、夜間多汗和遺尿等，白天癥狀包括晨起頭痛、張口呼吸及口干、慢性鼻塞、鼻音重、注意力不集中、活動過度、學習困難等。OSAHS是嚴重危害患兒身心健康的疾病，可抑制兒童生長發育，引起患兒心理行為和神經認知功能異常，并可導致多系統器官功能損害。本研究觀察1﹤OAHI≤5打鼾兒童和OAHI>5的OSAHS兒童睡眠結構紊亂程度，探討1﹤OAHI≤5打鼾兒童和OAHI>5的OSAHS兒童智力發育的狀況。

國外研究顯示3-5歲、6-7歲、6-16歲無打鼾健康兒童的OAHI分別為0.08±0.16，0.14±0.22，0.08±0.17[5-7]，即無打鼾健康兒童的OAHI常﹤1/h。Chervin等[4]提到兒童睡眠問卷是有效和可靠的工具，對于不能進行睡眠監測檢查的患兒，可以用此量表來識別睡眠呼吸障礙兒童。PSQ平均分>0.33分為異常。本研究結果顯示，健康對照組兒童的PSQ評分在正常范圍，而原發性鼾癥組和OSAHS組的PSQ評分均值均超出正常值范圍。原發性鼾癥組和OSAHS組的PSQ評分均顯著高于健康對照組，具有統計學差異；OSAHS組的PSQ評分與原發性鼾癥組比較無統計學差異。提示1﹤OAHI≤5的打鼾兒童存在OSAHS行為、睡眠異常的臨床癥狀表現。

研究表明，在睡眠過程中，非快速眼動(NREM)和REM 2種狀態交替進行構成了睡眠周期[8]。正常的睡眠結構包括NREM Ⅰ期(N1)、Ⅱ期(N2)、Ⅲ期(N3)+Ⅳ期和REM期(R)，各期占全夜睡眠的比例分別為：3%-5%，50%，20%-30%，30%。其中Ⅲ期、Ⅳ期和REM期為慢波睡眠。慢波睡眠是大腦皮質睡眠，對維持正常的生理功能有重要的作用。在REM期睡眠時腦血流量明顯增加，腦代謝增加，腦內蛋白合成速度加快，可以促進腦的發育成熟，特別與幼年神經系統的成熟有著密切的關系。REM期腦內蛋白合成增加，有利于建立新的突觸聯系，促進和鞏固記憶活動。研究表明，REM期睡眠對促進腦的生長發育極為重要。本研究結果提示，95%(21/22)原發性鼾癥組兒童LSpO2低于92%，其均值為89%，提示原發性鼾癥組兒童存在不同程度的缺氧情況。OSAHS組的最低LSpO2明顯低于原發性鼾癥組，DI和ArI明顯高于原發性鼾癥組。原發性鼾癥組N1期睡眠比率較正常睡眠結構比率增加，REM期睡眠比率較正常睡眠結構比率縮短，且OSAHS組和原發性鼾癥組的各期睡眠比率無明顯差異。提示原發性鼾癥組兒童存在不同程度睡眠結構紊亂。本研究與秦旭等[9]結果一致，但高凡等[10]研究則認為OSAHS組與原發性鼾癥組的睡眠結構存在統計學差異，Zhu等[11]對PS兒童的研究也發現睡眠結果未受影響，但N1期睡眠比例增加。本研究則發現OSAHS組和原發性鼾癥組患兒的睡眠結構均明顯異常，考慮主要是由于打鼾及呼吸暫停引起的入睡后覺醒或由深睡眠轉為淺睡眠增加，使患兒的睡眠過多停留在淺睡眠，使深睡眠相對減少，導致睡眠片段化，減弱了睡眠對人體疲勞的緩解作用。另外由于臨床工作中正常兒童睡眠結構數據不易取得，本研究所采納的健康對照組兒童睡眠結構數據參考了《臨床睡眠障礙學》等[8]的研究數據，但考慮到人種、地理環境等的不同，可能導致實驗數據存在差異，這需要在今后的工作中收集本地區同年齡段正常組兒童睡眠結構數據以進一步研究。

與成人OSAHS相比，兒童OSAHS更易引起認知行為功能障礙。研究表明，兒童不同嚴重程度的SDB都可明顯增加認知行為功能障礙的風險[12]。關于OSAHS引起認知行為功能受損的確切機制尚未完全明確，目前普遍認為間歇性低氧血癥(intermittent hypoxia，IH)和睡眠結構紊亂是其主要病理生理學機制。其中包括：①上氣道部分阻塞擾亂了睡眠內環境的穩定并增加能量消耗[13]。②OSAHS兒童反復呼吸道感染的危險性明顯高于無打鼾正常兒童。③系統性炎癥和氧化損傷是IH和片段睡眠引起認知行為障礙的主要致病途徑。④內皮功能異常也參與了認知行為受損的發病過程[14]。

OSAHS患者腦部結構和功能改變是認知行為功能受損的解剖病理學基礎。Morisson等[15]利用腦電圖對OSAHS患者進行監測發現在最易發生呼吸暫停的REM睡眠時期，OSAHS患者額葉、中央和頂葉的腦電圖頻率減慢，覺醒狀態下整個皮質腦電圖頻率均減慢且與夜間血氧飽和度下降存在正相關，這一結果可以解釋OSAHS患者神經心理功能的廣泛缺陷。通過高靈敏的影像技術可以發現部分OSAHS患者腦部細微結構中的損害[16]。Beebe等[17]還指出OSAHS患兒由于睡眠結構紊亂、低氧血癥、高碳酸血癥等引起額葉前皮質區域受損，而此區域在認知、辨別、記憶方面起重要作用，OSAHS引起此區域代謝及神經遞質改變，從而引起認知障礙。本研究觀察到OSAHS對兒童言語智商的影響較大，這可能與額葉功能受損有關。提示前額部的損害可能是OSAHS認知障礙患者認知障礙的病理基礎。而且海馬對低氧敏感性較高，在OSAHS患者中容易受累，低氧對神經系統特別是對海馬的損害是導致認知障礙的重要因素[18]。最近研究發現OSAHS可引起中樞神經系統結構和功能改變，主要影像學改變包括海馬回容積縮小，海馬回、小腦、顳葉等部位呈灶狀灰質減少消失[19]。

目前數個研究顯示OAHI≤5甚至≤1的SDB也會導致兒童心理行為和神經認知功能受損，表現為活動過度、注意力不集中、過度害羞、易激惹、攻擊性行為、理解執行能力下降、學習成績欠佳等[20，21]；Bourke等[20]研究顯示1﹤OAHI≤5的SDB兒童存在不同程度的神經行為功能受損，其受損程度與OAHI>5的OSAHS兒童無明顯差異。有學者發現類同測驗是對左腦損傷尤其是左顳葉損傷較為敏感的分測驗[22]。本研究發現，OSAHS組和原發性鼾癥組的類同得分比正常組明顯降低(P﹤0.01)，提示1﹤OAHI≤5 PS兒童也可能存在顳葉損傷。

言語理解指數主要反映兒童學習和運用語言、概念形成、分析比較及綜合判斷等抽象思維能力，還與長時記憶能力相關[23，24]，包括類同、詞匯和理解3個分測驗。本研究結果顯示，OSAHS組和原發性鼾癥組患兒類同、詞匯、理解等核心分測驗得分均明顯低于健康對照組(P﹤0.05)。提示OSAHS組和原發性鼾癥組兒童均缺乏良好的抽象思維和歸納分析能力，長時記憶能力等也可能受影響。知覺推理指數主要反映兒童對視覺信息的抽象推理、空間知覺、視覺組織及概括分析等能力，即兒童流體推理能力的水平和特點[23，24]。OSAHS組患兒在積木、圖畫概念等核心分測驗得分明顯低于健康對照組，與原發性鼾癥組無明顯差異。提示OSAHS對兒童智力的影響可能累及空間知覺、視覺處理速度和非言語抽象思維的概念形成、分類、歸納及推理能力。工作記憶指數主要反映兒童的短時記憶、對外來信息的存儲和加工以及輸出信息的能力，是流體推理和高級認知過程必不可少的要素[23，24]，包括背數和字母-數字排序兩個分測驗。加工速度指數主要反映兒童處理簡單而有規律的信息的速度、記錄的速度和準確度、注意力和書寫能力等[23，24]，包括譯碼和符號檢索兩個分測驗。本研究結果顯示，OSAHS組和原發性鼾癥組在背數、字母-數字、譯碼、符號檢索等分測驗得分比健康對照組降低，但無統計學意義。

從各項合成分數比較來看，原發性鼾癥組患兒言語理解顯著低于健康對照組(P﹤0．01)，OSAHS組言語理解、知覺推理均顯著低于健康對照組(P﹤0.05)，提示1﹤OAHI≤5患兒也存在不同程度的認知行為功能障礙。OSAHS組和原發性鼾癥組患兒在工作記憶指數、加工速度方面、總體智力水平分數均有降低，但與健康對照組比較差異均無統計學意義(P>0．05)，這可能與研究的樣本例數少有關。而且，由于WISC-Ⅳ中的工作記憶指數和加工速度指數對于一般能力因素的解釋率低于言語理解指數和知覺推理指數[25]，我們在評估兒童認知活動的水平時，言語理解指數和知覺推理指數是主要的參考依據。

綜上所述，本研究結果提示OSAHS組涉及與言語相關的抽象思維、分析、概括能力及空間知覺、視覺組織以及邏輯推理等對非言語信息進行概括、分析能力均有所下降，說明智力降低。提示1﹤OAHI≤5的PS兒童也存在不同程度的智力認知行為功能受損。

由于兒童處于中樞神經系統發育成熟過程，兒童早期SDB所致的腦部結構和功能改變可能會導致長遠的不可逆的心理行為和神經認知功能異常。國外個別研究提示兒童SDB所致的心理行為和神經認知功能損害可能是不完全可逆的[26]。因此，以早期診斷和治療從而避免不必要并發癥發生為目的，AASM推薦將1﹤OAHI≤5且LSpO2﹤92%的SDB兒童定義為輕度OSAHS[27，28]。本研究結果顯示，與AASM推薦的兒童OSAHS診斷標準比較，采用我國“烏魯木齊草案”推薦的診斷標準漏診率可達51.2%(21/41)。

OSAHS是一種常見并可明顯危害兒童身心健康的睡眠障礙性疾病，常引起兒童神經認知和心理行為功能障礙，如不及時干預治療，OSAHS相關的認知行為功能受損可能是不完全可逆的。我們的研究發現，1﹤OAHI≤5的PS兒童存在不同程度缺氧和睡眠結構紊亂，其認知行為功能也存在不同程度受損，提示1﹤OAHI≤5的PS兒童并不是傳統觀念認為的不需治療的“良性”狀態。與美國兒童OSAHS診斷標準相比，我國兒童OSAHS診斷標準漏診率高，相當比例的輕度OSAHS患兒被漏診?；诒狙芯亢推渌嚓P研究的結果，建議我國兒童OSAHS診治指南再次修訂時應考慮將1﹤OAHI≤5且LSpO2﹤92%的HS兒童納入OSAHS范疇，使更多的兒童OSAHS患者能得到早期診斷和早期干預治療，從而可避免不必要并發癥的發生。

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作者簡介：張碧云,女,1985-12生,本科,主治醫師,E-mail：huanghe-biyun@163.com

收稿日期：2016-02-29

中圖分類號：R725.6

文獻標志碼：A

文章編號：1007-6611(2016)07-0648-06

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.07.016