PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行為及其在藥物載體領域的應用

劉　騰　汪海洋　徐桂英

(1山東省醫學科學院藥物研究所，濟南250062；2山東大學，膠體與界面化學教育部重點實驗室，濟南250100)

PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行為及其在藥物載體領域的應用

劉騰1,*汪海洋1徐桂英2

(1山東省醫學科學院藥物研究所，濟南250062；2山東大學，膠體與界面化學教育部重點實驗室，濟南250100)

聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)嵌段聚醚是一類非離子型高分子表面活性劑，其結構具有很多獨特之處：分子結構具有豐富的可設計性，強烈的溫度依賴的膠束化行為以及溶劑選擇的多樣性，這些都極大豐富了其在溶液中自組裝形成聚集體的研究內容。本文結合本課題組的工作著重綜述了近期國內外有關線型和支狀PEO-PPO嵌段聚醚在水溶液中聚集特性的研究進展，以及酸/堿、無機鹽、醇類、小分子表面活性劑和聚合物等添加劑對其聚集行為的影響。PEO-PPO嵌段聚醚具有良好的生物相容性，在水溶液中能形成以PPO鏈段為疏水內核，PEO鏈段為親水外殼的膠束結構，該結構非常適于作為疏水藥物的載體。因此本文還綜述了此類嵌段聚醚作為藥物載體方面的研究成果，期望為藥物劑型的開發研究提供理論支持。

Pluronic；Tetronic；支狀嵌段聚醚；聚集特性；藥物載體

1　引言

聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)嵌段聚醚是通過共價鍵將親水的PEO鏈段和疏水的PPO鏈段聯結在一起的非離子型高分子表面活性劑，PPO嵌段在水溶液中表現出疏水性質，而PEO嵌段與水親合，從而使整個分子呈現兩親性。其分子結構具有豐富的可設計性，如控制EO/PO比例、嵌段順序、嵌段長度及分子量等即可設計出具有不同兩親性質的嵌段聚醚。根據分子支化度將其主要分為兩種類型：線型聚醚和支狀聚醚。例如BASF公司生產的Pluronic(PEO-PPO-PEO)系列線型聚醚和Tetronic系列支狀聚醚。目前國內外對線型嵌段聚醚的聚集行為以及相關應用的研究已經有大量報道，而對支狀聚醚的研究相對較少。近年來，我們課題組發現支狀聚醚具有獨特的聚集行為，而且在原油破乳1,2，納米材料合成3,4以及碳納米管分散5-7等應用領域也有優越的性能。

PEO-PPO嵌段聚醚在選擇性溶劑中(對一嵌段為良溶劑，對另一嵌段為非良溶劑)能自組裝形成不同結構的聚集體，比如膠束、反膠束、囊泡和液晶等。與低分子表面活性劑不同，PEO-PPO嵌段聚醚的膠束內核含有水分，膠束結構易受外界因素影響，這些都極大地豐富了其在溶液中自組裝形成聚集體的研究內容8,9。因而，有關嵌段聚醚聚集行為的研究一直是人們倍感興趣的課題。而且PEO-PPO嵌段聚醚具有具有良好的生物相容性和環境友好性，被廣泛用作消泡劑、潤滑劑、乳化劑、破乳劑、增稠劑、洗滌劑和化妝品添加劑等，近年來被證實在藥物載體、基因治療等領域也具有廣闊的應用前景。

劉騰，1986年生。山東省醫學科學院藥物研究所，助理研究員。取得山東大學膠體與界面化學博士學位。主講課程：物理化學，藥劑學。研究領域：表面活性劑在藥物載體領域的應用。

汪海洋，1978生。山東省醫學科學院藥物研究所，助理研究員。取得山東大學制藥工程碩士學位。主講課程：藥事管理學，新藥研發與申報。主要從事新藥研發工作，獲國家新藥證書2項。

徐桂英，1949年生。山東大學化學與化工學院，教授，博士生導師。主講課程：表面活性劑物理化學，兩親分子聚集體化學。研究領域：兩親分子物化性能與應用研究，計算機模擬在兩親分子研究中的應用，油田化學。

Pluronic嵌段聚醚在水溶液中能形成以PPO鏈段為疏水內核，PEO鏈段為親水外殼的膠束結構，該結構非常適于作為疏水藥物的載體10－12。與其它載體系統相比，其具有以下特點與優勢：①Pluronic嵌段聚醚的單體相對分子質量大，使得它們生成膠束的臨界膠束濃度(cmc)較小，而且通常能得到內核體積相當大的膠束，這對利用其內核進行增溶很有利；②粒徑約為10－100 nm，外殼具有柔韌性和親水性，可大大降低膠束被網狀內皮系統識別和攝取的機會，從而通過增強藥物的穿透和滯留效應，實現被動靶向；③嵌段聚醚無毒、無刺激、無免疫原性，具有良好的生物相容性和安全性，可溶于體液，而且嵌段聚醚膠束最終會解離為單分子而容易排泄，從而避免了在體內長時間停留引起的毒性；④較好的熱力學穩定性和動力學穩定性使嵌段聚醚膠束具有很高的耐稀釋能力，嵌段聚醚膠束能以較完整的膠束結構在血液中循環，達到長循環的目的。一些Pluronic嵌段聚醚已被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準在醫藥領域應用。已進入臨床試驗階段的Pluronic L61/Pluronic F127的阿霉素膠束制劑(SP1049C)，有可能成為美國FDA批準的第一個化療藥物的聚合物膠束制劑13,14。此外，嵌段聚醚具有很強的分子可設計性，因此可以根據所需負載藥物分子性質的不同而選用不同的嵌段聚醚。由此可見，Pluronic嵌段聚醚膠束是一種良好的藥物載體系統。

鑒于對PEO-PPO嵌段聚醚物理化學性質的研究是拓展其應用領域的關鍵，國際上許多研究組使用各種物理方法，從不同側面考察了PEO-PPO嵌段聚醚的物理化學性質。下面首先綜述一下PEO-PPO嵌段聚醚物理化學性質的研究進展。

2　PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行為

2.1線型PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行為

Pluronic嵌段聚醚在低濃度或低溫區域，嵌段聚醚以單分子形式存在于水溶液中，增加濃度至cmc或升高溫度至臨界膠束溫度(cmt)，都可以引起嵌段聚醚的聚集，形成多分子膠束。線型嵌段聚醚的分子量、PEO與PPO的長度、EO/PO的比率都顯著地影響其在水溶液中的聚集行為。對于含有相同PEO鏈段和不同PPO鏈段的嵌段聚醚，cmc 和cmt隨著PPO含量的增加而降低，說明PPO鏈段是嵌段聚醚形成膠束的主要影響因素；而親水性強(PEO含量高)或分子量低的嵌段聚醚，必須在較高的濃度或溫度下才能形成膠束；具有相同EO/ PO比率的嵌段聚醚，其cmc和cmt隨分子量增加而降低15,16。線型嵌段聚醚的結構同樣可以影響其形成聚集體的大小和聚集數。例如Pluronic P103、P104和P105系列嵌段聚醚，它們具有相同的PPO鏈段，發現PEO鏈段越長，其所形成膠束的聚集數越小，膠束內核半徑越??；而Pluronic P103和P123系列嵌段聚醚，它們EO/PO比率相同，發現其分子量越大，則形成膠束的聚集數越大，膠束半徑越大17。

Pluronic嵌段聚醚在水溶液中的聚集行為表現出很強的溫度依賴性，溫度升高可以使cmc大幅度降低，當溫度升高20°C，其cmc可降低3個數量級18,19。溫度敏感膠束化是PEO-PPO嵌段聚醚重要的物理化學性質，使其成為具有多種特殊用途的熱智能型物質，可用于控制藥物載體及生物傳感器等方面20。例如可以利用嵌段聚醚溫度敏感性膠束化的特征，研制出隨溫度變化可快速膨脹和收縮的納米膠囊。親水性PEO嵌段通過在微球表面吸附形成較厚的水化保護層，在提高微球的親水性的同時又造成空間位阻。使得微球轉運系統不容易被人體內皮網狀系統吞噬，使藥物在血液循環中停留時間增加，從而延長藥效，并提高藥物在人體內的穩定性21。劉會洲等22－24用熒光光譜、傅里葉變換紅外(FTIR)光譜、拉曼(Raman)光譜和核磁共振(NMR)技術系統研究了溫度對Pluronic嵌段聚醚在水溶液中膠束形成過程的影響。發現隨溫度升高依次出現三個不同區域：單分子區、轉變區和膠束區。當到達cmt，嵌段聚醚在水溶液中形成以PPO為緊密內核和溶脹的PEO為外殼的聚集體。再降低溫度時，膠束逐漸解體。溫度對膠束的尺寸和聚集數也有影響。Pluronic L64在21、26、40和60°C時其膠束聚集數分別為2、4、19和85。即隨溫度升高，嵌段聚醚的疏水性增強，在溶劑中產生更強的相分離傾向，有利于膠束的形成和長大，膠束結構變得更加緊湊，則膠束聚集數增大25。Mortensen和Brown26發現嵌段聚醚膠束在低溫時主要以球形存在，隨著溫度增加，嵌段聚醚膠束形狀發生變化，Pluronic P85和F87在其溫度高于60和70°C時，球形膠束會轉變為拉長的橢圓或棒狀膠束。

近年來，研究者通過小角中子散射技術(SANS)技術揭示了水溶液中線型PEO-PPO嵌段聚醚膠束的精細結構，認為其膠束包含有大量的水，并且膠束內的水分布是不均勻的，即內核的含水量不同于膠束外殼的含水量27,28。Goldmints 等27使用三參數(膠束內核半徑、膠束外殼半徑和膠束聚集數)模型擬合小角中子散射強度曲線，發現隨溫度的升高，Pluronic P85的聚集數增大。初始形成的膠束內核包含高達60%的水，溫度升高導致膠束內核的含水量降低，聚集數增大，但膠束內核的半徑基本不隨溫度變化。Yang等28利用SANS技術考察了Pluronic L64膠束內部水的分布及其水含量隨溫度的變化，發現其膠束內核的PPO體積分數隨溫度的升高逐漸增加，而膠束外殼中PEO體積分數隨溫度的升高變化不大。

計算機模擬技術的發展使人們從微觀水平考察PEO-PPO嵌段聚醚聚集行為成為可能。Hurter29和Linse30等用自洽場理論模型預測了嵌段聚醚在水溶液中的行為，認為PEO-PPO-PEO主鏈的C―C有極性和非極性兩種構象，隨著溫度升高，極性構象的含量降低，而非極性構象的含量升高，理論模擬解釋了PEO-PPO-PEO膠束形成時PEO和PPO的構象變化。Lam等31用冷凍蝕刻電鏡(cryo-TEM)和介觀動力學模擬(MesoDyn)方法研究了水溶液中疏水分子對Pluronic F127聚集形態的影響。兩種方法均證實：單純的聚醚溶液可形成比較均勻的球狀膠束，少量疏水分子的加入會使膠束尺寸分布加寬，膠束內核平均尺寸增加，這主要是因為疏水分子參與膠束的形成。Yuan等32用Meso-Dyn模擬方法研究了Pluronic P65在水溶液中的相行為時發現，隨濃度增加嵌段聚醚會形成球形膠束、蠕蟲狀膠束、雙連續相和層狀相等；而且當對體系施加一定的剪切力時，在所研究的濃度范圍內只出現了六角相和層狀相兩種聚集體結構。我們課題組33曾采用耗散顆粒動力學(DPD)方法研究了具有相同組成而不同結構的嵌段聚醚在水溶液中的聚集行為。結果表明，水溶液中聚集體結構的形成與聚醚的結構密切相關，二嵌段聚醚(EO)16(PO)18可以在水溶液中形成球狀和柱狀膠束、膠束簇以及層狀相的聚集體結構；而三嵌段的(EO)8(PO)18(EO)8在水溶液中隨著嵌段聚醚摩爾分數x的增加則可以形成球狀膠束(圖1(a))、柱狀膠束(圖1(b))和層狀相(圖1(c))，如圖1所示。

圖1　耗散顆粒動力學(DPD)模擬方法得到的不同摩爾分數(x)的(EO)(PO)(EO)在水溶液中形成的聚集體結構338188Fig.1　Aggregate structures in aqueous solution by the dissipative particle dynamics(DPD)simulation method for (EO)(PO)(EO)at different molar fractions(x)338188

除了對嵌段聚醚在體相中聚集行為的研究之外，其在氣/液界面的聚集行為也越來越受到人們的重視。Yang和Sharma34用快速表面光散射技術證實，當濃度和溫度發生變化時，嵌段聚醚分子在氣液界面上的構象會發生改變。在低濃度時，PPO鏈段卷曲而PEO鏈段平鋪在表面上；隨著濃度增加，界面上聚醚分子的構象發生轉變，PEO鏈段伸向水中，使得聚醚層更加緊密；繼續增加濃度，開始在體相中形成膠束聚集體。界面流變技術是近年來發展起來的研究界面層動態性質的重要工具，界面粘彈性可反映出聚醚分子在界面發生構象轉變引起的界面聚集形態及力學性質的變化35－37。張路課題組38－40研究了很多體系的界面粘彈性質，發現聚醚體系的擴張模量隨濃度增加呈現出先升高后下降的趨勢。這是因為體相中聚醚濃度的增加對表面擴張模量有兩方面的影響：一是增加了聚醚分子的表面濃度，導致表面分子間更強的相互作用和表面形變時更高的表面張力梯度，表面膜的擴張模量增大；另一方面增加了聚醚分子從次表面層向新生成表面擴散補充的能力，這有降低表面張力梯度的作用，會使擴張模量降低。Blomqvist等41通過振蕩環界面流變方法研究了不同嵌段聚醚在氣液界面吸附層的擴張流變性。隨著表面壓的增加，擴張模量出現了不同的變化趨勢。這主要是因為聚醚分子在氣液界面上的構象會發生變化引起的。當表面壓較低時，嵌段聚醚分子的PPO和PEO鏈段以伸展狀態平鋪在氣液界面上，隨著表面壓增加，PEO鏈段被從氣液界面擠到液相中，而PPO鏈段仍然平鋪在氣液界面上，當表面壓進一步增加時，PPO鏈段會彎曲變形，彎向水相中與PEO鏈段形成“環和尾”的結構。

2.2支狀PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行為

PEO-PPO嵌段聚醚的支化程度同樣是影響其聚集行為的重要因素，Tetronic嵌段聚醚是以乙二胺為中心連接四個PEO/PPO分支結構的兩親分子，其聚集行為與組成相似的線型聚醚確有不同。Nivaggioli等42利用熒光探針技術研究了組成相似的Pluronic和Tetronic型聚醚的微黏度，發現后者的膠束內核微黏度小于線形聚醚，該支狀結構在膠束內部引入了額外的能量，阻礙疏水鏈段形成更緊密的結構。Mansur等43研究相似EO/PO比例的嵌段聚醚時發現，Tetronic比Pluronic有更好的水溶性。因為胺基使Tetronic親水性增加，而且分支結構使PEO親水部分貫穿整個鏈，增加了水溶性。我們44通過膠束化熱力學參數的計算發現線型和支狀嵌段聚醚在水溶液中的膠束形成都是由熵驅動，而且膠束化作用中焓變與熵變之間呈線性關系，即存在焓熵補償現象。計算得出Tetronic 1107的補償溫度是307.9 K，這個數值比線型Pluonic型聚醚的補償溫度(280－298 K)要大，反映出由于支狀嵌段聚醚中間―N―CH2―CH2―N―的存在，使膠束化的熵變驅動更困難。我們45還通過MesoDyn模擬方法研究了支狀嵌段聚醚Tetronic 1107和線性嵌段聚醚(EO)60(PO)40(EO)60在體相中聚集行為。結果表明，Tetronic 1107和線性聚醚在水溶液中均能夠形成球形、棒狀、蠕蟲狀和膠束簇等聚集結構，Tetronic 1107可以在更低的濃度時形成膠束，但其膠束聚集數小于線性聚醚者。并且發現剪切對兩種聚醚聚集體形狀的影響不相同，剪切可以誘導Tetronic 1107形成大膠束和膠束簇，而線性聚醚在剪切作用下，先是形成大的膠束，然后大膠束會發生解離。

圖2　支狀嵌段聚醚Tetronic 1107在不同溫度下的表面張力(γ)等溫線44Fig.2　Surface tension(γ)isotherms of branched block polyether Tetronic 1107 at different temperatures44

聚醚的分子量、PEO與PPO的長度和EO/PO的比率均能影響Tetronic嵌段聚醚表面活性和膠束化作用。Gonzalez-Lopez等46的研究結果表明，具有較高EO/PO比率和分子量的Tetronic嵌段聚醚形成的膠束尺寸更大，擁有更加疏水的內核。并通過表面張力和表面壓實驗證明在低壓下具有長PEO嵌段的聚醚在氣/液表面每個分子占據更大的面積；相反，在高壓下具有長PPO嵌段的聚醚以蜷縮的狀態占據更大的面積并且表面活性增強。Fernandez-Tarrio等47通過差示掃描量熱法(DSC)研究了三種Tetronic嵌段聚醚(Tetronic 304、Tetronic 904和Tetronic 1307)在水溶液中的膠束化行為，發現在37°C恒溫環境下，所有膠束的解離均是放熱的，其焓變的順序是Tetronic 1307≥Tetronic 904>> Tetronic 304。Tetronic 304有較短的PPO鏈段，擁有最小的焓變以及最大的cmc，說明PPO是形成聚集體的關鍵因素。

我們課題組44采用表面張力法研究了溫度對Tetronic1107聚集行為的影響，發現隨著溫度升高，表面張力γ和cmc均降低，如圖2所示。這是因為當溫度升高，PPO鏈段逐漸失去水化層而疏水，從而導致更多的PPO鏈段吸附于表面或相互聚集在體相中形成膠束?？梢钥闯銮抖尉勖训谋砻鎻埩Φ葴鼐€存在兩個轉折點，第二個轉折點處的濃度被認為是聚醚的cmc。通常認為聚醚分子在氣/液表面上的構象改變，較寬的分子量分布或者在cmc之前單分子膠束或寡聚體的形成均會導致雙拐點的出現。我們實驗室還通過陰離子聚合的方法合成了不同支狀的PEO-PPO嵌段聚醚，進一步研究了它們的聚集行為48－51。我們48合成了EO含量和分子量均相同的線型(LPE)和X型(TPE)嵌段聚醚，并考察了它們在空氣/水及正庚烷/水界面上聚集行為的差異。界面活性的研究結果表明，TPE降低水、正庚烷界面張力的效率和效能均低于LPE的。聚醚分子在正庚烷/水界面達到吸附平衡的時間比在空氣/水表面短。由于正庚烷分子插入到聚醚吸附層中，聚醚分子可以在正庚烷/水界面上采取更為直立的狀態，因此聚醚分子在正庚烷/水界面擴散較快。我們49合成了具有星狀結構的嵌段聚醚(AP432)，并對比研究了AP432和線型嵌段聚醚Pluronic L64的聚集行為。發現隨著AP432濃度增加，形成的膠束尺寸逐漸增大，而Pluronic L64隨著濃度增加，膠束尺寸幾乎不變而傾向于形成新的膠束。我們50利用DPD方法模擬星型聚醚在水溶液中的聚集行為及其隨剪切力變化時發現，無剪切存在時，隨著濃度增加，星型聚醚可在水溶液中形成球狀和蠕蟲狀多室膠束及凝膠相，在剪切作用下球形膠束先逐漸被拉長為柱狀，柱狀結構沿剪切方向排列，并有部分聚集結構被切斷成為小膠束。我們51通過平衡表面張力、動態表面張力和界面擴張流變的方法研究了三種七支狀嵌段聚醚在氣/液界面聚集行為。結果表明，多支狀聚醚支鏈末端的PO基團越多，聚醚分子的疏水性越強，水溶液的表面張力越低，降低水表面張力的效率和能力越強。

3　添加劑對PEO-PPO嵌段聚醚聚集行為的影響

PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行為易受外界因素影響，研究表明向嵌段聚醚溶液中加入酸或堿、無機鹽、醇類、小分子表面活性劑以及聚合物等均可對其聚集行為產生明顯的影響。

3.1pH值

酸或堿不僅對PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行為具有顯著地影響，同時對于聚醚的應用也有重要的調控作用。由于Tetronic嵌段聚醚分子中心含有一個胺基基團，使其在水溶液中自組裝行為表現出強烈的pH依賴性52。因此Tetronic嵌段聚醚在藥物載體等應用中比Pluronic嵌段聚醚更具有吸引力。酸性介質中，質子化作用會阻礙聚醚分子的膠束化作用，降低膠束內核的疏水性。堿性介質中恰好相反，去質子化作用可促進聚醚分子的膠束化作用，增強膠束內核的疏水性53。

Yang等54采用透射電鏡、粒度分析儀和熒光光譜等技術研究了HCl對Pluronic P123聚集行為的影響，結果表明，HCl的加入使聚醚分子與質子化水分子的相互作用增強，Pluronic P123的cmt隨HCl濃度的增大而升高。當HCl濃度較低時，在室溫下Pluronic P123膠束的PEO外殼水化程度增大導致膠束的平均粒徑增大，由于膠束之間的電性排斥作用使膠束尺寸的多分散性減小。當HCl濃度大于3 mol?L－1時，膠束之間通過質子化水分子的橋連作用組裝成更大的聚集體。

Armstrong等55采用DSC研究了pH對Tetronic 701聚集行為的影響，發現pH降低能促使大分子上的氮發生質子化，進一步可導致其膠束結構的解體，從而增大其cmt。Ganguly等56研究了NaOH 對Tetronic 904聚集行為的影響。隨著NaOH濃度增大，聚醚逐漸去質子化而形成球形膠束；當NaOH濃度較高時，Tetronic 904溶液的黏度突然增大，DLS和SANS的結果證明體系中的球狀膠束轉變成了棒狀膠束。Dong等57考察pH對Tetronic嵌段聚醚界面吸附作用時發現，Tetronic聚醚在酸性環境中表現出陽離子表面活性劑的行為，在堿性環境中表現出正常的非離子表面活性劑的行為，在堿性環境中的界面吸附量大于酸性環境者。而且通過滴定法證實了乙二胺的存在使分子呈現堿性，并且得出不同結構的Tetronic擁有基本相同的2個pKa值。

3.2無機鹽

在PEO-PPO嵌段聚醚的實際應用中，不適合通過調節溫度控制嵌段聚醚的聚集行為時，通常采用加入無機離子的方法。無機鹽對PEO-PPO嵌段聚醚在水溶液中的膠束化作用和相行為的影響已有大量的報道。通常，無機離子對嵌段聚醚在水溶液中的行為有兩種影響：一是鹽析效應，二是鹽溶效應58。前者主要表現為降低聚醚在水溶液中的溶解性，將聚醚的凝膠區、濁點和cmt降低至更低的溫度。Na+、K+以及Cl－、Br－和等是典型的鹽析型離子。而后者則增大聚醚的溶解性，使聚醚的濁點和cmt等升高。Mg2+、Al3+以及、SCN－和等一般具有鹽溶作用。

Ma等59采用NMR方法研究了KCl對Pluronic F88膠束化作用的影響。無機離子的強極化作用使水的氫鍵結構發生變化，間接減弱了聚醚分子與水分子之間的相互租用。無機離子對PEO和PPO基團的去水化作用相似，但是對PPO鏈段的影響更為顯著，因此導致cmt的降低。KCl的加入使Pluronic F88膠束內核更加緊密，含水量減少并且PO-PO相互作用增強。Patel等60對比研究了F－、Cl－、Br－、、對Pluronic F88膠束化行為的影響，發現這些無機離子的加入可以明顯促進其膠束的形成，使聚醚溶液的濁點降低，黏度增大。陰離子對膠束化作用的影響順序遵循Hofmeister感膠離子序，即價態越高，離子半徑越小，對聚醚聚集行為影響越顯著。

Tetronic嵌段聚醚分子中心乙二胺基團的存在導致其聚集行為對離子強度的依賴性強于線型聚醚。因此，支狀聚醚這種對環境的敏感性和膠束化行為的可調節性使其在藥物傳輸和基因治療有著廣闊的應用前景。Bahadur課題組61－63曾利用DLS、SANS和NMR等手段研究了無機鹽對Tetronic 904膠束行為和水溶液性質的影響。發現NaCl、Na2SO4和Na3PO4的加入使其濁點降低。由于發生鹽析作用能在更低的溫度下誘導膠束的形成和轉變，陰離子影響的順序同樣遵循Hofmeister感膠離子序。比如Na2SO4的加入會使Tetronic 904的cmt降低，聚集數增大。在高溫堿性條件下，Na2SO4的加入會誘導Tetronic 904膠束由球形轉變為橢球形63。我們課題組64曾采用動/靜態界面張力和界面擴張流變等方法研究過無機鹽對七支狀PEO-PPO嵌段聚醚(AE73)聚集行為的影響，比較了NaCl、MgCl2、CaCl2、NaI和NaSCN對其在空氣/水和正庚烷/水界面的聚集行為的異同。結果表明，NaCl、MgCl2和CaCl2可以促進AE73在水溶液中的膠束化作用和在界面的吸附，而NaSCN則不利于AE73的膠束化作用和界面吸附。AE73分子在正庚烷/水界面達到吸附平衡的弛豫時間比在空氣/水界面短。無機鹽的加入可以縮短AE73達到吸附平衡的弛豫時間，這種現象在油/水界面尤為明顯。不同無機離子對支狀嵌段聚醚AE73界面聚集行為的影響可用圖3來示意。

圖3　無機鹽對支狀嵌段聚醚AE73界面聚集行為影響示意圖64Fig.3　Schematic diagram of the conformational changes of branched block polyetherAE73 in the absence and presence of different salts64(a)air/water interface;(b)n-heptane/water interface.The colors of red,blue,and green represent the groups of PEO,PPO,and TEPAcore,respectively.The gray balls indicate water molecules,purple lines indicate n-heptane molecules, orange particles indicate“salting out”ions,mauve particles indicate“salting in”ions.color online

3.3醇

溶劑的性質可以很大程度地影響嵌段聚醚的吸附和聚集行為。水是PEO-PPO嵌段聚醚最常用的溶劑，向水溶液中添加共溶劑可以調控嵌段聚醚的聚集行為，常用的共溶劑有醇類和尿素等65,66。在該類聚醚應用過程中共溶劑經常作為整個配方的一個組份加以使用，例如：在藥物輸送配方中，嵌段聚醚作為賦形劑和載體，醇的加入可以提高活性物質的溶解性，或者幫助感官的知覺(例如粘度和甜度)67,68。

Armstrong等69利用高靈敏差示掃描量熱(HSDSC)的方法研究了短鏈醇和尿素對嵌段聚醚Pluronic F87在水中膠束化行為的影響。發現甲醇、乙醇和尿素可阻止其在水中的膠束化，使cmt和cmc升高，它們作為結構破壞劑取代了PPO周圍的水分子，改變了PPO周圍的溶劑環境，代替水形成新的溶劑氛圍；而丙醇、丁醇和肼可促進其在水中的膠束化，使cmt和cmc降低，它們作為結構促進劑和聚醚分子結合，形成混合膠束。Caragheorgheopol 等70用電子自旋探針技術研究中等鏈長的脂肪醇對水溶液中的Pluronic P85膠束化的影響，發現C4－ C6脂肪醇能促進其在水中膠束化作用，且隨碳鏈長度的增加而增強，并且脂肪醇增溶在膠束的內核或者膠束內核－外殼的交界區域(柵欄層)。Parmar等71采用紫外-可見近紅外光譜(UV-Vis-NIR) 和SANS技術研究了偶數鏈長的烷基醇(C2、C4、C6和C8)對Pluronic F88膠束結構的影響。發現乙醇優先溶解在水溶液中并沒有明顯影響聚集行為，而C4、C6和C8烷基醇與PPO鏈段發生疏水相互作用，使cmt減小，即促進了膠束化。脂肪醇降低嵌段聚醚cmt的能力隨烷基醇鏈長的增加而增強，并且Pluronic F88的聚集數隨脂肪醇鏈長的增加而增大。

Alexandridis和Yang72使用SAXS的方法研究甲酰胺、乙醇、丙三醇對膠束結構的影響，發現在混合極性溶劑中形成的膠束結構與在水溶液中形成的類似，均由PPO組成的內核和溶劑化的PEO外殼組成。甲酰胺和乙醇使膠束半徑減小，聚集數減??；丙三醇使膠束半徑和聚集數增大。Ivanova 等73還利用SANS技術考察了丙三醇、丙二醇、乙醇和葡萄糖對Pluronic P105水溶液聚集行為的的影響，分別繪制了相圖。丙三醇、丙二醇、乙醇和葡萄糖分子中都含有類似乙二醇的結構，被稱為類乙二醇物質。它們對溶致液晶結構的影響可以從這些方面解釋：醇分子優先選擇位于不同微區(EO鏈段或PO鏈段區域)，改變疏水-親水界面曲率的程度以及對EO或PO鏈段的溶脹程度的不同。Su等74用變溫熒光光譜技術揭示了脂肪醇影響PEO-PPO-PEO嵌段聚醚的膠束化機理，芘熒光光譜中芘分子在第一發射峰與第三發射峰的熒光強度比值(I1/I3)隨戊醇的增加而降低，因為正戊醇可以進入單分子膠束的內核，降低PO鏈段在水中的溶解度，促進嵌段聚醚區水化，從而推動嵌段聚醚膠束的形成。

我們課題組75研究了不同濃度的乙醇、正丙醇、乙二醇和丙三醇對支狀嵌段聚醚Tetronic 1107聚集行為的影響，選擇這四種醇是因為它們都與聚醚嵌段單體的結構類似(PEO或PPO)，而且它們的生物相容性較好。研究發現，向水溶液中加入乙醇或正丙醇使混合溶劑變成Tetronic1107更好的溶劑，疏水作用減小，cmc增大。而乙二醇-水混合溶劑和丙三醇-水混合溶劑與水相比是Tetronic 1107的不良溶劑，疏水作用增強，cmc減小。并且發現使用參數辛醇/水分配系數可以定性的解釋共溶劑對cmc的影響。隨著乙醇或正丙醇濃度增大，Tetronic 1107溶液的擴張彈性減小，它們作為水結構破壞劑，破壞水的氫鍵網絡結構，使分子排列更疏松。而乙二醇和丙三醇與水的相互作用很強，增強了混合溶劑的氫鍵網絡，可以看做是水結構促進劑，使表面擴張彈性εd增大，如圖4所示。

3.4小分子表面活性劑

在醫藥、化妝品生產以及油田開發過程中，兩親嵌段聚醚常常與傳統的表面活性劑復配使用，使用這種復配體系可以減少大分子或者表面活性劑的用量，顯著提高體系的功效。例如，De Lisi等76研究了Pluronic F108和F68與陰離子表面活性劑和陽離子表面活性劑形成的復合物對二氯甲烷的增溶作用，發現了比單獨表面活性劑增溶能力更強的體系，并且體系的粘度、界面吸附、增溶和藥物傳輸等性能均不同于單一組分體系。因此表面活性劑/大分子混合體系的研究一直是人們非常感興趣的研究課題77,78。

圖4　擴張頻率為0.01 Hz時，0.001%(w)Tetronic 1107在醇-水混合溶劑中的表面擴張彈性(εd)隨醇濃度的變化75Fig.4　Surface dilational elasticity(εd)of 0.001%(w) Tetronic 1107 in different alcohol-water mixed solvents as a function of alcohol concentration at the dilational frequency of 0.01 Hz75

研究較多的是嵌段聚醚與陰離子表面活性劑十二烷基硫酸鈉(SDS)之間的相互作用79,80。嵌段聚醚/SDS體系可以形成混合膠束或其它各種聚集體，由于SDS與嵌段聚醚的PPO鏈段的相互作用強于其與PEO鏈段，SDS膠束會首先吸附在PPO鏈段從而形成混合膠束。當SDS超過一定濃度后，嵌段聚醚的膠束就會由于SDS頭基之間的電性排斥作用而發生解體。SDS膠束吸附在被拉伸的嵌段聚醚單體分子上，形成類似項鏈狀的聚集體81。Hecht和Hoffmann等82采用表面張力法研究了Pluronic F127與SDS的相互作用，發現混合體系的表面張力曲線更為復雜：當SDS濃度較低時，SDS仍為單體狀態，與F127在表面上競爭吸附，表面張力變化不大；SDS增加至一定濃度，其在F127分子鏈上開始結合，此復合物親水性較強，并能從界面脫附，導致表面張力增加，直至表面活性劑在聚醚上結合飽和。

Li等83證實十四烷基三甲基溴化銨(TTAB)也可以與Pluronic F127形成混合膠束，但是隨著TTAB濃度增大，這些混合膠束會坍塌分解成體積更小的混合膠束。這種坍塌過程會一直持續至Pluronic F127由聚集狀態完全轉化成單體形式。Nambam 和Philip84對比考察了SDS、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)以及壬基酚聚氧乙烯醚(NP9)對Pluronic F108在水溶液中自組裝行為的影響，發現SDS能劇烈降低Pluronic F108水溶液的粘彈性，而CTAB 和NP9則沒有明顯影響。SDS頭基在Pluronic F108膠束的核-殼界面形成的電性壁壘抑制了六角相結構的形成，破壞了其自組裝形成的網絡結構。Schillén等85發現十二烷基六乙二醇醚(C12EO6)與Pluronic P123在水溶液中形成的混合膠束的結構隨著二者比例的變化而發生改變：混合體系中C12EO6比例增加，混合膠束的水動力學半徑逐漸減小，并且膠束結構由球形逐漸呈現為蠕蟲狀結構。

我們課題組也在表面活性劑/聚醚混合體系的研究方面做了一些工作。我們86采用MesoDyn方法研究了SDS存在時Pluronic L64和Pluronic F127在水溶液中的聚集行為。SDS的存在可誘導聚醚分子在低濃度時就形成球狀膠束，并且隨著SDS濃度增加，膠束尺寸逐漸增大。當SDS濃度固定時，隨聚醚濃度增大，其聚集體的結構經歷從球形到棒狀再到雙連續相的轉變過程。我們87比較了五支狀PEO-PPO嵌段聚醚AP432和線型聚醚Pluronic L64與陰離子表面活性劑油酸鈉(C17H33COONa)之間的相互作用，分析了AP432和Pluronic L64的分子結構和分子量對相互作用的影響。結果表明，AP432和Pluronic L64都能夠與C17H33COONa形成混合膠束。TEM結果表明，在研究的濃度范圍內，AP432/C17H33COONa和L64/C17H33COONa復配體系都形成了球狀膠束，但其結構不同，正如圖5所示。我們88考察了一種聚氧乙烯基團修飾的三硅氧烷Ag-64對Pluronic F127聚集行為的影響，當表面活性劑和聚醚的含量都很低時，Ag-64通過SiO基團與F127上PPO基團作用，從而締合在F127鏈上，由此看出兩者之間主要靠疏水相互作用結合。當溶液中存在更多的表面活性劑時，在F127鏈上形成一個團簇，得到以F127為骨架的聚集體。如果增大聚醚的含量，F127鏈穿過幾個Ag-64團簇，形成珍珠項鏈型聚集體。

圖5　嵌段聚醚與C17H33COONa相互作用的示意圖87Fig.5　Schematic illustration of the interaction between block polyethers and C17H33COONa87(a)branched block polyetherAP432;(b)branched block polyetherAP432/C17H33COONa;(c)Pluronic L64;(d)Pluronic L64/C17H33COONa

3.5聚合物

隨著對PEO-PPO嵌段聚醚研究的深入，人們對聚合物與嵌段聚醚類高分子表面活性劑相互作用的研究也越來越感興趣。例如，在某些載藥體系中，通過兩種聚醚的復配，可以提高藥物的增溶量以及體系的穩定性89。趙劍曦等90研究了二元Pluronic嵌段聚醚的相互作用，Pluronic P94/L92和Pluronic F108/L92混合體系在全部濃度比例范圍內都發生相互作用，形成了混合膠束。Gaisford等91利用紫外光譜研究了二元嵌段聚醚復配體系，發現兩者的協同或非協同效應與聚醚質量分數有關。Chu等92研究了F127和一種氧乙烯-氧丁烯嵌段聚醚PEO45PBO14PEO45的相互作用，發現兩者能形成混合膠束而不是各自形成膠束，且混合體系的cmc由cmc較低的那種聚醚決定，混合膠束的聚集數和半徑介于單獨體系的聚集數和半徑之間。

研究表明，可以通過調節混合物的組成來調控體系的凝膠化行為。Wang等93研究了Pluronic 25R4(PPO19-PEO33-PPO19)對Pluronic F108的膠束化和凝膠化的影響。發現Pluronic 25R4的加入降低了F108的cmt，當固定Pluronic F108濃度時，膠束化焓變與Pluronic 25R4和F108的摩爾比成線性關系。此外，當Pluronic 25R4/F108摩爾比小于1時，Pluronic 25R4并不能顯著影響Pluronic F108的凝膠過程；當兩者摩爾比大于1時，Pluronic 25R4能夠對膠束起到橋聯作用，從而延遲了Pluronic F108的膠束化過程。Artzner等94通過DSC、SAXS和流變性測定研究了Pluronic F88和P85混合體系的膠束化和凝膠化?；旌象w系的凝膠化溫度較單一組分升高了10°C，當加入少量F88時，P85的六角相凝膠結構發生變化。Chaibundit等95研究了Pluronic P123和F127混合體系的膠束化和凝膠化作用。此兩種聚醚能形成粒徑單分散的混合膠束，混合物的濁點和cmt隨P123量增加而減少。當P123的質量分數(w)從0增加到100%時，立方凝膠相的高溫區邊界溫度從90°C單調降到43°C，而低溫區的邊界溫度基本保持在15°C。比如25°C時，增加混合物中P123的比例會使形成立方凝膠需要的濃度增加，使形成六角相凝膠所需總濃度減小。

嵌段聚醚與水溶性聚合物相互作用的研究也逐漸引起研究者的注意。Khutoryanskiy等96研究了嵌段聚醚與聚丙烯酸(PAA)的復合作用，發現二者主要靠氫鍵作用形成復合物，其穩定性與聚合物的分子量、大分子中所含有的疏水基團、溶液pH值及離子強度等因素有關。Dos Santos等97考察了Pluronic P104與PAA在水溶液中的復合作用，發現當P104濃度較低時，PAA的加入會導致相分離，且任何一相中都不存在長程有序結構；當P104濃度較高時，不發生相分離，但PAA的加入會破壞形成的各種有序的液晶結構。Tang等98研究了聚丙烯酰胺(PAM)與Pluronic P123膠束之間的相互作用，通過動態光散射，zeta電位測量等方法證實了兩者之間存在相互作用并提出了PAM和Pluronic P123復合物聚集體結構的轉變過程。結果表明，當PAM加到Pluronic P123膠束溶液中時，Pluronic P123膠束外圍的PEO鏈段與PAM發生相互作用，使PAM鏈包在Pluronic P123膠束周圍，當加入交聯劑后，不同膠束周圍的PAM鏈之間發生化學反應，相鄰的膠束被聯結到一起。隨著溶劑的揮發，膠束結構破壞，最后形成層狀膜。Costa 等99研究了疏水修飾的聚丙烯酸(PAAMePy55)與Pluronic P123之間的相互作用。研究發現，在低pH值時PAAMePy55與Pluronic P123更容易形成復合物，大分子中的疏水基團存在于嵌段聚醚分子形成膠束的PPO和PEO的界面上，并且PAAMePy55的疏水性和分子鏈的彈性是影響復合物形成的主要因素。此外，大分子的加入并不能促進Pluronic P123膠束的形成，當濃度高于cmc時，Pluronic P123分子先在溶液中形成膠束，然后才與大分子發生相互作用形成復合物。我們100通過體系流變性的測定研究了兩種含苯環嵌段聚醚PEO-PPO-ph-PPO-PEO(BPE)和PPO-PEO-ph-PEOPPO(BEP)對兩種聚丙烯酰胺類大分子分別是部分水解聚丙烯酰胺(HPAM)和疏水締合聚丙烯酰胺(HMPAM)溶液流變性質的影響。結果表明，含苯環嵌段聚醚的加入對不同結構聚合物水溶液的粘度影響規律也不相同：BPE和BEP的加入能夠促進HPAM體系粘度的增加，卻使得HMPAM體系的粘度η降低，但是隨著聚醚濃度增加，復配體系的粘度表現出先增加后降低的變化趨勢，正如圖6所示。在耐溫和抗鹽性能方面，含苯環嵌段聚醚的加入能夠提高復合體系的耐溫和抗鹽性能。

4　PEO-PPO嵌段聚醚在藥物載體方面的應用

Pluronic嵌段聚醚的膠束內核可以為疏水性有機物提供良好的疏水微環境，增大有機物在水溶液中的溶解度。同時由于嵌段聚醚膠束內核大于普通低表面活性劑者而具有更大的增溶能力，易于改善有機分子與生物體的相容性，而且膠束可分解為單分子易于從生物體代謝，因此在藥物載體應用領域具有廣闊的應用前景101－104。

圖6　剪切速率為7 s－1時不同聚合物/含苯環聚醚體系的粘度(η)對比100Fig.6　Viscosity(η)of polymer and block polyether mixed solution at a shear rate of 7 s－1 100BPE:block polyether PEO-PPO-ph-PPO-PEO;BEP:block polyether PPO-PEO-ph-PEO-PPO;HPAM:partially hydrolyzed polyacrylamide; HMPAM:hydrophobically associating polymer

4.1增溶作用

嵌段聚醚的膠束增溶規律一直是備受關注的研究課題105－107。趙劍曦108曾綜述了Pluronic嵌段聚醚的膠束化行為及其膠束增溶作用，劉會洲等109也對Pluronic嵌段聚醚在水溶液中形成膠束過程進行了綜述，重點介紹了其在介孔材料、生化分離、界面吸附和增溶有機物等方面的應用。

Hurter和Hatton110研究了一系列Pluronic聚醚水溶液對萘、菲和芘三種多環芳香烴的增溶作用。芳香烴在膠束-水之間的分配系數隨嵌段聚醚的PPO含量與分子量的增大而增大。Paterson等111發現由于萘分子與PEO-PPO-PPO嵌段聚醚之間的相互作用，當嵌段聚醚的濃度小于其cmc時，仍對萘具有較強的增溶作用。嵌段聚醚膠束內核的含水量不同于膠束外殼的含水量，不同類型的探針分子會增溶到嵌段聚醚膠束的不同部位112。Ma 等113采用核磁共振的二維擴散技術揭示了嵌段聚醚膠束與水溶性很小的抗炎藥物丹皮酚的作用機理，發現藥物分子主要與PO鏈段的去水化甲基作用。Bahadur課題組20,53,114,115研究了分子特征、溫度、無機鹽和pH對一系列Pluronic聚醚增溶藥物的影響以及增溶過程的熱力學和動力學特征。結果表明，增大聚醚濃度、升高體系溫度、增大鹽濃度以及降低pH均會提高聚醚對藥物的增溶能力。例如用線型聚醚Pluronic P103、P123和F127用來增溶一種降壓藥，增溶量的順序是P103> P123>F127；同時發現增大聚醚濃度，升高體系溫度，增大鹽濃度以及降低pH均會提高聚醚對藥物的增溶能力。

支狀聚醚引起了越來越多的關注。Qiu等116從聚醚的結構出發，分別闡述了線型、星型、支狀和樹枝狀嵌段聚醚等不同結構對藥物的包容、藥物傳輸、藥物釋放及生物吸收的影響，并提出了聚醚結構對藥物傳輸作用的機理。Hurtter和Hatton110發現具有相同相對分子質量和相同PPO含量的線型和Tetronic嵌段聚醚水溶液對萘的增溶存在明顯差異：Tetronic型聚醚比直鏈者增溶量少。他們認為影響增溶的因素不僅在于聚醚的組成和相對分子質量，也取決于聚醚分子的結構。與直鏈的Pluronic型相比，Tetronic型聚醚由于其分子鏈存在分支結構，不易形成膠束，因而影響了萘的增溶。Gonzalez-Lopez等46考察了一系列Tetronic嵌段聚醚對辛伐他汀的增溶作用，發現具有較高EO/ PO比例及分子量的支狀嵌段聚醚由于形成更大更疏水的膠束內核，對辛伐他汀的增溶作用以及保護其不被水解的能力更強。另外由于其分子中心的乙二胺基團顯現正電性，此類聚醚對陰離子型藥物的增溶能力更強。Ribeiro等117用Tetronic 1107增溶一種維生素藥物醋酸維生素E，作為眼科用藥可以緩解眼睛干燥等癥狀。發現Tetronic1107膠束可以增溶醋酸維生素E，并且在有眼淚時能夠持續釋放藥物。Chiappetta等118用線型聚醚Pluronic F127和支狀嵌段聚醚Tetronic 304以及Tetronic 904形成的混合膠束封裝藥物依法韋侖。通過嵌段聚醚的復配可使溶解度由4 μg?mL－1增大到33 mg?mL－1，溶解度增大了8400倍。并且混合膠束的穩定性也比單一膠束要好。發現Pluronic F127和Tetronic 904形成的混合膠束的増溶量比單獨Pluronic F127或Tetronic 904的増溶量要大。而Pluronic F127和Tetronic 304形成的混合膠束內核主要由Tetronic 304分子占據，反而阻礙藥物的增溶，其混合膠束的増溶量小于Pluronic F127。

4.2作為抗腫瘤藥物的載體

惡性腫瘤是危害人類健康最嚴重的疾病之一。在腫瘤治療中，化學藥物治療是當今臨床治療的重要方案。但是因抗腫瘤藥物對正常細胞和腫瘤細胞缺乏選擇性，致使應用抗腫瘤藥物時常伴有嚴重的毒副反應。因此提高抗腫瘤藥物對組織器官靶向性是目前提高化療效果，降低毒副作用的有效方案之一。PEO-PPO嵌段聚醚可將難溶性藥物分子包裹于膠束內部，提高藥物生物利用度，延長藥物在體內的循環時間。且能夠達到對藥物的控制釋放及增加藥物在病灶部位的濃度和溶出，提高藥物的生物利用度，降低毒副作用。以此為依據來研究和設計抗腫瘤藥物的藥物載體，是近幾年抗腫瘤藥物研究的一個重要方向119－122。

Alaknov研究小組13,14開發的逆轉腫瘤多藥耐藥作用的SP1049C膠束制劑，SP1049C是Pluronic L61和F127混合物，兩者質量比為1:8，以它為載體制備得到的阿霉素膠束制劑，對晚期耐藥性實體瘤療效顯著，有可能成為美國FDA批準的第一個化療藥物的聚合物膠束制劑，顯示了Pluronic嵌段聚醚膠束是一種極有前景的藥物傳遞系統。Fang等123,124以Pluronic P105為載體，采用固體分散-水化法制化療藥物紫杉醇-聚合物膠束，對其粒徑、體外釋放等性質進行表征后，以人耐藥卵巢癌細胞SKOV23/紫杉醇為細胞模型，體外評價紫杉醇聚合物膠束的細胞攝取及其逆轉腫瘤細胞耐藥性的作用。Li等125選擇Pluronic F127為基本材料，將生物黏附材料聚丙烯酸引入Pluronic F127中，制備新型口服吸收促進劑。以紫杉醇為模型藥物制備口服膠束給藥系統。對該口服膠束給藥系統體內外的性質進行評價，并研究其增強藥物口服生物利用度的機理，考察膠束作為紫杉醇口服給藥載體的可能性。且體外細胞毒性試驗證明，載藥穩定的紫杉醇-Pluronic膠束對腫瘤細胞的抑制作用遠大于原料藥，說明難溶性藥物紫杉醇在Pluronic膠束中溶解度增大，且更易被細胞吸收。Zhang等120,126選擇Pluronic P123作為載體材料，以多西他賽為模型藥物，采用物理包封和化學連接兩種方法制備載有多西他賽的Pluronic P123膠束制劑，研究了其體內外性質，為多西他賽的膠束制劑研究與開發提供了實驗基礎。

雖然Pluronic嵌段聚醚在增溶難溶性抗腫瘤藥物，調節緩控釋給藥，實現靶向給藥方面是一種很有開發前景的新劑型，但其在體內經稀釋后因濃度降低而引起膠束結構的破壞使藥物泄漏，從而在臨床應用上受到一定的限制127。因此，研究如何提高Pluronic膠束的穩定性是目前需要解決的重要問題。

5　結語與展望

PEO-PPO嵌段聚醚膠束因其兩親性的殼-核結構、對疏水性藥物具有良好的增溶作用以及對選擇性較低的藥物具有靶向性誘導的優良特性而成為相關學科研究的重點。鑒于對嵌段聚醚物理化學性質的研究是拓展其應用領域的關鍵，本文首先綜述了PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行為及其影響因素，然后是總結其結構特征與增溶機理，最后圍繞PEO-PPO嵌段聚醚作為藥物載體的應用而展開。通過對PEO-PPO嵌段聚醚理化性質以及作為藥物載體方面的研究與調查分析，期望為提高和改善部分藥物在機體內的生物利用度及對藥物潛在劑型的開發研究提供理論支持。

目前國內外對PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行為及相關應用的研究主要集中在線型結構的嵌段聚醚，而對支狀嵌段聚醚的報道相對較少。然而已有大量研究表明支狀嵌段聚醚在藥物載體及細胞工程等實際應用中具有更好的優越性，因此利用各種現代化技術更深入地研究支狀嵌段聚醚的聚集行為及其誘導機理，對于開發此類大分子的應用具有極其重要的意義。

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Aggregation Behavior of PEO-PPO Block Polyethers and Their Application as a Drug Carrier

LIU Teng1,*WANG Hai-Yang1XU Gui-Ying2
(1Institute of Materia Medica,Shandong Academy of Medical Sciences,Jinan 250062,P.R.China;2Key Laboratory of Colloid and Interface Chemistry,Ministry of Education,Shandong University,Jinan 250100,P.R.China)

Poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)(PEO-PPO)block polyethers are typical nonionic polymeric surfactants,which allow for wide structural design,exhibit temperature-dependent micellization of the copolymers,and function in a variety of solvent systems.It greatly enriched the investigation of their aggregation behaviors in various solutions.In this paper,an overview based on our research work was provided about the basic properties of linear and branched PEO-PPO block polyethers in aqueous solutions.Furthermore, the effects of additives including acid/base,inorganic salts,alcohols,surfactants and polymers on the aggregation behaviors of PEO-PPO polyethers are examined.PEO-PPO block polyethers have good biocompatibility.They can form micelles in aqueous solutions,with a hydrophobic core and a hydrophilic corona around the micelle interior.This micelle structure provides local hydrophobic microenvironments for hydrophobic drugs.Thus,the application of PEO-PPO polyethers in the field of drug delivery is presented;they can be the theoretical dosage support structure in future drug discovery research.

Pluronic;Tetronic;Branched block polyether;Aggregation behavior;Drug carrier

December 23,2015;Revised:March 7,2016;Published on Web:March 7,2016.

O647

［Review］10.3866/PKU.WHXB201603071www.whxb.pku.edu.cn

*Corresponding author.Email:liuteng823@163.com;Tel:+86-531-82629116.

The project was supported by the Special Program for Major Research of the Science and Technology,China(2011ZX05024-004-08)and Foundation for Outstanding Young Scientist in Shandong Province,China(BS2014YY005).

國家科技重大專項基金(2011ZX05024-004-08)和山東省優秀中青年科學家科研獎勵基金(BS2014YY005)資助項目