從原位癌到微小浸潤：乳腺腫瘤的臨床病理分析及對外科治療的影響

王一澎郭文青*張麗華※馬沛卿張揚王仲照方儀宣立學高紀東王靖王翔陳國際#國家癌癥中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院乳腺外科，病理科，北京

從原位癌到微小浸潤：乳腺腫瘤的臨床病理分析及對外科治療的影響

王一澎1郭文青1*張麗華1※馬沛卿2張揚1王仲照1方儀1宣立學1高紀東1王靖1王翔1陳國際1#
國家癌癥中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院1乳腺外科，2病理科，北京1000210

背景對乳腺原位癌（CIS）是否應進行前哨淋巴結活檢（SLNB）目前仍處于爭議中。臨床診療中常遇到：一些在術前穿刺或術中活檢被診斷為原位癌且未進行SLNB的患者，術后卻經病理確診為乳腺微小浸潤性癌（MIBC）。此時，是否二次手術進行腋窩淋巴結狀態評估對外科醫師來說是一個困難的選擇。一方面，MIBC淋巴結轉移風險尚不明確；另一方面，再次手術時SLNB的準確性及可操作性往往受到質疑，多數情況下腋窩淋巴結清掃成為唯一的選擇。目的識別原位癌伴發微小浸潤的危險因素；比較CIS和MIBC腋窩淋巴結的轉移風險；探索選擇合適的病例直接進行術中前哨淋巴結活檢以避免二次手術的合理性。方法對接受手術且經病理確診的乳腺原位癌（493例）及微小浸潤癌（199例）患者的臨床病歷資料進行回顧性的統計分析；采用Pearson卡方檢驗和Fisher確切概率法進行組間比對；通過單因素分析和多因素Logistic回歸識別原位癌伴發微小浸潤的危險因素。結果原位癌組中出現4例小葉原位癌（LCIS），其余均為導管原位癌（DCIS），而MIBC所伴發的原位癌均以DCIS為主。單因素分析顯示，X線片BI-RADS≥4級的鈣化，腫瘤＞2.5 cm，高級別DCIS，ER（－），PR（－），HER-2（+++）是原位癌伴微小浸潤的危險因素（P均＜0.05）；Ki-67≥20%也可能與發生微小浸潤有關（P= 0.057）。使用Logistic回歸將重要協變量（年齡）與上述危險因素一起進行多因素分析顯示，年齡＞50歲（P= 0.034），腫瘤＞2.5 cm（P=0.033），高級別DCIS（P=0.011）等是原位癌伴微小浸潤的獨立危險因素。此外，相對于2.0%的原位癌淋巴結轉移概率，MIBC的淋巴結轉移概率為5.5%，二者比較差異具有統計學意義（P=0.029）。結論MIBC淋巴結轉移風險為5.5%，多伴發于患者年齡超過50歲的較大范圍的高級別DCIS中。目前來說，對合并這些高風險因素的原位癌患者直接進行SLNB是一種合理和穩妥的診治手段，可以有效避免二次手術的發生并為下一步治療提供依據。

乳腺癌；原位癌；導管原位癌；乳腺微小浸潤癌；導管原位癌伴微小浸潤；前哨淋巴結活檢

Oncol Prog，2016，14（5）

正常乳腺上皮的“增生—不典型增生—原位癌—浸潤癌”直線性進展模式于40多年前被Wellings 和Jensen提出［1-2］，盡管目前認為該模式過于簡單并受到質疑，但乳腺原位癌（carcinoma in situ，CIS）作為重要的癌前病變的地位已成為不爭的事實。由原位癌進展到浸潤性癌是乳腺癌發展最重要的一步，其意味著由一種低危的病變進展為一種潛在的致死性的疾病。浸潤癌的發生涉及多個復雜機制以及一系列的細胞學和分子學的改變，包括腫瘤細胞及其所介導的周圍間質細胞反應，這個過程通常需要很長時間，甚至數十年。近來的一些研究者推測乳腺微小浸潤癌（microinvasive breast cancer，MIBC）可能是原位癌和浸潤性癌的中間過渡階段［3-4］。

MIBC的定義為：“癌細胞范圍超過基底膜浸潤臨近組織，但無病灶最大范圍超過0.1 cm。當存在多個微小浸潤病灶時，只有最大的病灶可以用于對微小浸潤的分類，并且單獨病灶的大小不應累加在一起”。符合這個定義的病變被視作T1期乳腺癌的一個亞型，歸為T1mic期［5］。根據這個定義，一般認為其發病率低于1%［6-7］。盡管有文獻報道小葉原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS）伴微小浸潤的病例［8］，但MIBC更常伴發于較大區域的高級別導管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS），并表現為所伴發的原位癌的特點，如鈣化、腫塊或者乳頭溢液等。

事實上，隨著鉬靶的普及，越來越多的原位癌被診斷出來。但臨床醫師經常遇到的一個問題：術前核芯針穿刺或術中活檢診斷為原位癌的病例，術后病理卻為浸潤性癌，文獻報道這類情況的比例可高達39%［9］。此時，再一次的腋窩手術進行淋巴結狀態評估多不可避免。除了造成可能的醫療資源浪費以及患者額外的身體和精神痛苦外，往往還存在以下幾個問題：第一，再次手術時前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的準確性及可操作性往往受到質疑；第二，即使發生浸潤，這類患者的浸潤灶較小，甚至是MIBC，淋巴結轉移概率很低，多數患者其實并不需要再次手術；第三，對于那些已接受乳腺全部切除的患者，再次手術往往意味著清掃淋巴結，這無疑大大增加了術后并發癥，如上肢水腫等的發生風險。為避免這種狀況的出現，對所有這類患者進行術中SLNB似乎是一種較為理想的方案，但它同樣面臨著腋窩手術之后的并發癥，盡管其較腋窩清掃術已經有所減少。另外，對于活檢后淋巴結檢測陰性的病例，尤其是術后病理證實為原位癌的患者，已然進行了過度治療。因此，識別原位癌伴發微小浸潤的危險因素，選擇合適的病例進行術中SLNB成為亟待解決的一個問題。

本研究回顧性分析493例和199例經術后病理證實的CIS和MIBC患者的臨床資料，總結兩組患者的臨床病理特點和腋窩淋巴結轉移狀況，探尋原位癌伴發微小浸潤的危險因素，以期為此類患者的臨床治療提供思路及參考。

1　對象與方法

1.1研究對象

選取中國醫學科學院腫瘤醫院2010年7月至2015年6月5年間接受手術且經病理確診的所有CIS及MIBC病例，其中排除雙側乳腺癌患者，乳腺癌新輔助化療后或既往曾接受其他惡性腫瘤放化療者，腫物外院已切除活檢或既往曾接受乳腺惡性腫瘤切除術的患者。共收集CIS病例493例，MIBC病例199例。對患者的年齡、性別、臨床及影像學診斷，是否伴佩吉特（Paget）病，腫瘤大小，病理組織學分類和分級，免疫組化（ER/PR/HER-2/Ki-67等）以及腋窩淋巴結狀態等臨床特征進行統計總結。

1.2診斷標準

1.2.1臨床及影像學表現重點關注了兩類患者是否伴有Paget病，以及其X線片中的鈣化表現。本研究的病例中多數的X線片僅表現為成簇或泥沙樣的微小鈣化，因此乳腺影像報告和數據系統（breast imaging reporting and data system，BIRADS）分類主要依據鈣化情況進行分級。為更好地說明該類患者的臨床特點，伴微小簇狀鈣化且BI-RADS≥4級單獨歸為一組；未伴鈣化者，即使BI-RADS≥4級，亦歸為“其他”組。

1.2.2病理診斷依據WHO及美國癌癥聯合委員會（AJCC）的診斷標準［10］，乳腺CIS和MIBC的主要區分在于腫瘤細胞是否突破基底膜進入臨近組織。因此，所有患者均對肌上皮細胞及基底膜進行免疫組化評估以確定診斷。相關的免疫組化抗體包括SMA、Calponin、P63、Actin、CK5/6、S-100等，必要時可對標本進行連續切片以確診。如仍不能明確有無浸潤，則歸類為原位癌。

1.2.3腫瘤大小以術后大體標本中的病變范圍計算，部分患者由于病變累及范圍廣或伴Paget病，或信息不全，則不進行大小評估。病理組織學分類及分級以原位癌或MIBC所伴發的原位癌成分進行評估，分類包括DCIS和LCIS，分級分高、中、低三個級別。

1.2.4免疫組化對激素受體，如ER、PR狀態的評估以及對HER-2、Ki-67的檢測均選擇原位癌或MIBC中所伴發的原位癌成分；部分MIBC患者僅對浸潤灶進行了檢測，視作未知病例。需要注意的是，ER、PR均以1%作為臨界值；Ki-67指數以20%作為臨界值；HER-2的評估以IHC檢測結果為準：0或+視為陰性，+++為陽性，因浸潤灶小，幾乎所有的++患者均未行熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測，因此++被視作待定而單獨列出。

1.2.5腋窩淋巴結狀態以SLNB或腋窩清掃作為標準，按照常規HE染色結果證實的淋巴結受累數目確定淋巴結分級。轉移灶＞2 mm被認為是宏轉移，轉移灶≤2 mm且＞0.2 mm為微轉移。由于對常規HE結果證實陰性的患者，均未進行IHC或分子生物學方法（如反轉錄聚合酶鏈反應）來做進一步的檢測，因此本組中最大徑不超過0.2 mm的孤立腫瘤細胞并未被發現。

1.3統計學方法

應用SAS9.2統計軟件分析原位癌伴發微小浸潤的危險因素。Pearson卡方檢驗和Fisher確切概率法進行單因素分析，單因素分析有統計學意義的因素及P值＜0.1者，使用Logistic回歸將重要協變量（年齡）一起進行多因素分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2010年7月至2015年6月，共11 398例乳腺癌患者在本院接受手術，確診乳腺CIS患者493例，MIBC患者199例，分別占同期手術患者比例的4.3%和1.7%，其中位年齡分別為49歲（25～80歲）和51歲（30～81歲）。兩類患者中僅有4例為男性，均為原位癌病例。除去未知病例，CIS組中53.9% （223/414）伴有BI-RADS≥4級的鈣化，而在MIBC組中這一比例為70.3%（116/165）。分別有34例（6.9%）原位癌和18例（9.0%）MIBC患者伴有乳頭Paget病。CIS和MIBC組中位腫瘤最大徑分別為2.0 cm（0.4～13.0 cm）和2.5 cm（0.4～14.0 cm）。CIS組中出現4例LCIS，而在MIBC組中所有病例均以DCIS為主（部分病例伴少量小葉癌化），未出現LCIS病例。進一步的組織學分級顯示高級別病變在兩組中分別占63.5%（254/400）和85.0%（147/ 173）。而激素受體檢測結果顯示：除去未知病例外，ER、PR、HER-2、Ki-67在原位癌組中的陽性表達比例分別為74.7%（357/478）、77.2%（369/478）、43.1% （193/448）和51.3%（163/318）；而對MIBC所伴發的DCIS中，其對應的比例分別為56.3%（54/96）、57.3% （55/96）、69.8%（67/96）和63.5%（47/74）。（表1）

表 1　原位癌及微小浸潤癌的單因素分析

2.1原位癌伴發微小浸潤的單因素及多因素分析

原位癌伴發微小浸潤的可能相關因素見表1。單因素分析顯示BI-RADS鈣化分級≥4級，腫瘤＞2.5 cm，高級別DCIS，ER（－），PR（－），HER-2 （+++）是原位癌伴微小浸潤的危險因素（P均＜0.05）；Ki-67≥20%也可能與發生微小浸潤有關（P= 0.057）。采用Logistic回歸分析將重要協變量（年齡）與上述危險因素一起進行多因素分析顯示（表2）：年齡＞50歲（P=0.034），腫瘤＞2.5 cm（P= 0.033），高級別DCIS（P=0.011）等是原位癌伴微小浸潤的獨立危險因素，經Firth回歸校正后依然有統計學意義。

表2　原位癌伴發微小浸潤的多因素分析

2.2手術方式及淋巴結轉移情況分析

手術方式上，共有155例（31.4%）CIS和22例MIBC（11.1%）患者接受保乳手術，其余均為乳腺全部切除術。351例CIS患者接受腋窩淋巴結狀態評估，其中SLNB者248例，腋窩清掃103例；其中7例（2.0%）患者發現淋巴結轉移，平均轉移個數15.7個（1～38個），且均為宏轉移。同樣，有182例MIBC患者接受腋窩淋巴結狀態評估，包括SLNB93例和腋窩淋巴結清掃89例；其中10例（5.5%）患者出現淋巴結轉移，8例為宏轉移，2例為微轉移；平均轉移個數1.2個（1～2個）。相對于2.0%的原位癌淋巴結轉移概率，MIBC的淋巴結轉移概率為5.5%，二者比較差異具有統計學意義（P= 0.029）。（表3）

表3　原位癌及MIBCMIBC的手術方式及淋巴結轉移情況分析

3　討論

隨著診療技術的進展，越來越多的原位癌被診斷出來。如國外文獻報道［11］，DCIS已占新診斷乳腺癌的20%～25%。大部分DCIS在鉬靶普查中被發現，而在這之前，DCIS較為罕見（＜5%）。LCIS更為罕見，真實發病率難以統計，其通常在由于其他原因而進行的活檢或切除中被發現。需要對原位癌進行處理的主要原因是其存在進展為浸潤性癌的風險，這已被流行病學、表觀遺傳學、基因學等多個方面予以證實。然而，并非所有的原位癌均進展為浸潤性癌，其本身存在的組織學和生物學上的多樣性，如起源、演化、分級等的不同，可能會影響到其發生浸潤性乳腺癌的概率，浸潤性癌的類型及各種治療方法的敏感性；此外，浸潤性癌的發展應當也是一個循序漸進、由小增大的過程，因此，有理由推測MIBC應當是腫瘤發展的早期階段；最后，由原位癌進展至浸潤性癌應當有其階段特異性表現，不管從基因表達還是臨床表觀上，但就目前而言，預測DCIS進展為浸潤性癌的分子學標志物尚未明確。因此，研究者傾向于選擇分析臨床病理特點變化這種簡單易行的方法來分析其每個階段的生物學特征，一方面可以為基礎研究提供思路及參考，另一方面能解決臨床診療過程中的實際問題，如本文涉及的識別有可能發生浸潤的高危原位癌患者，其宜直接進行術中腋窩前哨淋巴結活檢。

事實上，幾乎所有的MIBC均與DCIS伴發，提示DCIS是MIBC發生的重要基礎，本研究進一步支持了這個觀點，盡管LCIS伴微小浸潤及不超過1 mm的原發浸潤癌都符合MIBC的定義，但均十分罕見［6，8］。因此，MIBC多顯現伴發DCIS的臨床表現，如鈣化、累及乳頭的Paget病等。然而，潛在的轉移可能性使MIBC與DCIS又有著明顯的不同［7，12］：首先，MIBC的病變一般較單純DCIS大，如在Wang等［4］的研究中，63.4%的MIBC患者腫塊直徑超過2 cm；Mori等［3］的研究中其腫瘤中位直徑為3.5 cm。本研究中其中位直徑為2.5 cm，而本組中DCIS中位直徑為2.0 cm，且無論單因素還是多因素分析中，腫瘤＞2.5 cm都是發生微小浸潤的重要危險因素；其次為年齡，多因素分析顯示MIBC較DCIS患者年齡更大，這同樣得到另外幾個研究的證實［3，13］，超過50歲也成為發生微小浸潤的獨立危險因素。由此我們推測，隨時間推移的克隆演化可能是DCIS發生微小浸潤的推動力。因此，時間越長，腫瘤越大，隨機基因異常導致更具進攻性的腫瘤出現并占據優勢，發生浸潤的可能性更高。

其次，相對于DCIS來說，文獻報道MIBC伴發的原位癌往往有著更高的核分級或組織學分級［3，7，14-16］。這同樣在本文中得以體現，85.0%的MIBC所伴發的DCIS為高級別病變，而原位癌組該比例僅為63.5%。這似乎可以解釋為高級別DCIS是多數浸潤性癌發展的必經階段，低級別可能先進展為高級別，之后才導致浸潤性癌的出現。然而，事實可能并非如此。首先，基因陣列技術已證明大部分分子改變在原位癌和浸潤性癌中是一致的，二者有著共同的基因表達異常，顯示出高度的全基因一致性，均包括所謂的luminal、basel和HER-2擴增型，提示這些分子改變可能最先出現在DCIS中，然后擴展到浸潤性癌，與浸潤性癌的發生和進展有關［17-23］。另外，進一步的分析發現［17，24-27］，根據腫瘤形態、激素受體類型和調控基因的不同，將乳腺癌分為兩類：一組為低級別組，基因表達譜表現為存在ER/PR及相關調控基因的表達，缺乏HER-2和basel相關基因的表達，免疫和分子表型類似于luminal A型，主要與扁平上皮不典型增生（FEA）、不典型增生（ADH）、低級別DCIS、小葉瘤變以及相關的浸潤性癌相關。其共同的基因改變為超過80%的病例與染色體16q缺失有關，提示低級別導管內癌和分化好的浸潤癌相關；另一組為高級別組，其基因表達譜更加復雜多變，涉及到十余種對染色體的多個基因缺陷，主要與高級別DCIS、除luminal A型以外的其他癌以及內分泌型乳腺癌相關，并發現僅僅不到30%的高級別組存在染色體16q缺失，提示僅僅一小部分高級別DCIS是由低級別DCIS發展而來的。因此我們推測低級別DCIS和高級別DCIS是本質上不同的病變，與不同類型的浸潤性癌的發生有關［28］。而高級別病變可能從一開始就更具有進攻性，進展為浸潤癌速率更快，因此在MIBC病例中表現中明顯的比例升高。

此外，從生物學分子標志物表達來看，不同分級的DCIS之間也存在明顯的不同［24，29-31］：幾乎所有分化良好或低級別的DCIS在所有細胞中ER與PR均高表達（90%～100%），HER-2擴增很罕見（約10%），細胞增殖指數（Ki-67）在5%～6%，細胞凋亡率一般不到1%；相反，高級別DCIS中ER陽性表達比例在30%～90%，PR比例也相應降低，HER-2擴增比例可高至70%，細胞增殖指數（Ki-67）升高到30%～40%，細胞凋亡則從不到1%增加到5%，并以鈣化的方式表現出來。本研究中，由于MIBC所伴發的DCIS多為高級別，因此表現出來ER/PR降低、HER-2擴增、Ki-67指數增加、鈣化比例升高的趨勢，說明腫瘤的侵襲性及惡性度更高，盡管多因素分析中差異并不具有統計學意義。

最后，本研究對CIS及MIBC的淋巴結轉移情況也進行了分析。據文獻報道二者的大多數轉移灶為微轉移或孤立腫瘤細胞，DCIS的淋巴結轉移風險為0～10%［32-33］，而MIBC的風險在0～25%［34］。本組病例中，相對于2.0%的原位癌淋巴結轉移概率，MIBC的淋巴結轉移概率為5.5%，二者差異顯著（P=0.029）。進一步研究發現了一個奇怪的現象：與MIBC平均1～2個淋巴結轉移不同，原位癌中的7例患者平均轉移個數15.7個（1～38個），且均為宏轉移。經復查及復閱切片后認為取材充分，未存在誤診。這種現象曾出現于隱匿性乳腺癌，有研究者推測這可能由于宿主對原發瘤和轉移灶不同免疫反應引起，但具體原因仍有待于進一步探索。值得注意的是：所有7例患者均在術前檢查中診斷腋窩淋巴結轉移，因此不存在術中額外的淋巴結活檢問題；而如果僅考慮對臨床腋窩淋巴結陰性的患者才進行SLNB的話（去除這7例患者），原位癌組則完全沒有必要進行SLNB，而只需要對MIBC患者進行活檢，更加凸顯了找到原位癌發生微小浸潤的危險因素的重要性。此外，一些研究者認為MIBC患者淋巴結轉移概率仍然很低，SLNB應當僅針對一些有著很高淋巴結轉移風險的MIBC患者進行而非所有的MIBC患者，然而找到這些高風險的患者依然很困難。

綜上，MIBC具有比CIS更高的淋巴結轉移風險，且多伴發于患者年齡超過50歲的較大范圍的高級別DCIS中。就目前來說，對合并這些高風險因素的原位癌患者直接進行SLNB是一種合理和穩妥的診治手段，可以有效避免二次手術的發生，并為下一步治療提供依據。

本研究是一項回顧性研究，主要針對一些在術前穿刺或術中活檢診斷為原位癌的病例是否應當進行SLNB而進行深入的分析和探討，由于保乳病例數少以及隨訪時間短等因素，因此并沒有對其復發及預后進行分析。即便如此，它仍然是目前已知的關于此類疾病的最大樣本量的研究之一，希望能對該類疾病的臨床診治提供一定的思路和參考。筆者相信未來大樣本量的前瞻性的研究以及分子生物學上的進展能完整地揭示原位癌及MIBC的本質，以便為個體化診治指引方向。

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Clinicopathologic characteristics of the breast carcinoma in situ and their correlations with microinvasion

WANG Yi-peng1GUO Wen-qing1*ZHANG Li-hua1※MAPei-qing2ZHANG Yang1WANG Zhong-zhao1FANG Yi1XUAN Li-xue1GAO Ji-dong1WANG Jing1WANG Xiang1CHEN Guo-ji1#1
Department of Breast Surgery，2Department of Pathology，National Cancer Center/Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing Cancer Hospital，Beijing 100021，China

BackgroundroundPerforming sentinel lymph node biopsy（SLNB）for preoperative diagnosis of carcinoma in situ（CIS）remains controversial.A common scenario：some patients are diagnosed as CIS by preoperative core needle biopsy（CNB）or intraoperative frozen section，yet without SLNB，whereas microinvasive breast cancer（MIBC）is the final pathologic finding after surgery，making it a difficult choice to perform reoperation for evaluating the status of axillary lymph nodes.On one hand，the risk of lymph node metastasis is unclear for MIBC；on the other hand，the sensitivity and feasibility of SLNB as reoperation is often questionable，while axillary lymph node dissection（ALND）is left to be the only option generally.ObjectivectiveTo determine the risk factors associated with CIS and microinvasion；compare the risk of auxiliary metastasis of CIS and MIBC；determine the criteria of enrolling patients to take upfront intra and pre-operative SLNB and avoid reoperation.MethodethodAll cases with pathologically confirmed CIS（n=493）and MIBC（n=199）were included and retrospectively analyzed for clinicopathologic parameters；.comparison between the two groups were carried out with Pearson chi-square test and Fisher exact test；univariate and multivariate analysis were used to identify factors predictive of microinvasion from CIS.ResultesultThere were 4 cases of lobular carcinoma in situ（LCIS）in the CIS group，and all the others were ductal carcinoma in situ（DCIS），whereas MIBC was almost always accompanied with DCIS.Univariate analysis revealed that patients with MIBC had a higher frequency of tumors with microcalcification of BI-RADS≥4，tumor size＞2.5 cm，high-grade DCIS，ER（－），PR（－）and HER-2（+++）overexpression（all P＜0.05）；perhaps including the ki-67≥20%（P=0.057）.All these factors（including age）were further analyzed by Logistic regression analysis，and it was found that age＞50（P=0.034），tumor size＞2.5 cm（P=0.033）and high-grade DCIS（P=0.011）were independent predictors of microinvasion.Comparing to the lymph node positivity rate of 2.0%for CIS cases，the rate rose up to 5.5%for MIBC（P=0.029）.ConclusionusionThe rate of lymph node involvement was as high as 5.5%for MIBC cases.Microinvasion was associated with more extensive DCIS，higher grade and older patients（age≥50）.Therefore，upfront SLNB for patients with these characteristics is a reasonable and safe choice，by which can avoid the unnecessary reoperations and pave the way for further therapy.

rdsbreast cancer；carcinoma in situ；ductal carcinoma in situ；microinvasive breast cancer；ductal carcinoma in situ with microinvasion；sentinel lymph node biopsy

R737. 9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.07

（corresponding author），郵箱：yidoctor99@126.com

*進修醫師，原工作單位為山西煤炭中心醫院普外科

※進修醫師，原工作單位為華北石油管理局總醫院普外科

2015-04-07）