長期小劑量阿奇霉素對慢性阻塞性肺疾病穩定期患者的免疫調節作用研究

王敏，尹曉玲，高玉林，李晶

（酒泉市人民醫院呼吸科，甘肅　酒泉735000）

長期小劑量阿奇霉素對慢性阻塞性肺疾病穩定期患者的免疫調節作用研究

王敏，尹曉玲，高玉林，李晶

（酒泉市人民醫院呼吸科，甘肅酒泉735000）

觀察長期小劑量阿奇霉素對慢性阻塞性肺疾?。–OPD）穩定期患者的臨床療效，并探討其對患者免疫功能的調節作用。收集本院呼吸內科2014年1月-2015年6月診治的COPD患者66例，隨機分成2組：常規治療對照組（n=33）和阿奇霉素治療組（n=33）。比較兩組患者呼吸困難評分及6min步行距離（6MWD），以評價臨床療效，并用ELISA法測定兩組患者治療前后靜脈血中IL-17和IL-10的表達變化。治療前，兩組患者呼吸困難評分及6MWD基本一致；治療6個月后，治療組患者呼吸困難評分明顯低于對照組（P＜0.05），6MWD明顯長于對照組（P＜0.05）；兩組治療前IL-17和IL-10表達水平無統計學差異（P＞0.05）。治療后對照組和治療組IL-17表達水平較治療前明顯降低（P＜0.05），但治療組患者治療后下降更明顯（P＜0.01）；IL-10的表達水平：對照組治療后與治療前比較升高不明顯（P＞0.05），而治療組則明顯升高（P＜0.05），差異有統計學意義。長期小劑量阿奇霉素具有免疫調節功能，可降低氣道炎癥反應，臨床效果顯著，在治療COPD穩定期患者中具有臨床應用價值。

慢性阻塞性肺疾病穩定期；阿奇霉素；IL-17；IL-10

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一組慢性不可逆性的氣道阻塞性疾病，病變呈進行性發展，是嚴重危害人們健康的常見病和多發病，其發病率和致殘率較高。COPD的發病機制復雜，目前仍不完全清楚，近年來有研究表明，慢性氣道炎癥在COPD的發生發展過程中起著關鍵作用。因此，如何有效控制COPD慢性氣道炎癥是其防治的關鍵。大環內酯類抗生素（macrolidesantibiotic）系一類含有14、15及16元大環內酯環的具有抗菌作用的抗生素。有研究顯示，大環內酯類抗生素除具有抗菌作用外，還具有抗炎和免疫調節的作用［1］。本研究以COPD穩定期患者為研究對象，通過觀察長期小劑量應用阿奇霉素后，患者的病情變化（呼吸困難評分及6min步行距離）及對血液中細胞因子水平的影響，探討長期小劑量阿奇霉素對穩定期COPD患者的免疫功能調節作用。

1　資料與方法

1.1臨床資料

收集酒泉市人民醫院呼吸內科2014年1月-2015年6月診治的COPD穩定期患者66例，所有患者均符合中華醫學會呼吸分會制定的關于COPD的診斷標準［2］。隨機將患者分為治療組和對照組，每組33例。治療組男18例，女15例，平均年齡（65.3± 6.0）歲；對照組男19例，女14例，平均年齡（66.1± 5.6）歲。兩組患者近3個月內未使用過血液制品、與免疫相關的制品，兩組患者均排除合并免疫系統疾病、惡性腫瘤、結核病、嚴重心血管、嚴重肝腎疾病等合并癥。

1.2治療方法

兩組患者均采用吸氧、營養支持、適度呼吸肌功能訓練及體育鍛煉、支氣管舒張劑等常規治療，COPD急性加重發作時給予抗炎、袪痰等對癥治療。治療組在上述治療基礎上加用阿奇霉素片500mg，口服，3次/周，共6個月。全部患者在治療前及治療6個月后，于清晨空腹靜脈采血，采用ELISA方法測定靜脈血中IL-17、IL-10水平 （試劑盒購自北京博奧森生物技術有限公司），嚴格按照說明書由專人操作。

1.3觀察指標

呼吸困難評分：功能性呼吸困難分級采用英國醫學研究委員會的呼吸困難量表來評價：0級為無明顯呼吸困難（劇烈活動除外）；Ⅰ級為快走或上緩坡時出現氣短；Ⅱ級為由于呼吸困難比同齡人走得慢或以自己的速度在平地上行走時需要停下來呼吸；Ⅲ級為在平地上步行100m或數分鐘后需要停下來呼吸；Ⅳ級為明顯呼吸困難，不能離開房屋或者當換衣服時氣短［3］。0級為0分，Ⅰ級為1分，Ⅱ級為2分，Ⅲ級為3分，Ⅳ級為4分。6min步行距離檢測運動耐力，操作規程符合標準方案［4］。

1.4統計學方法

2　結果

2.1兩組治療前后臨床觀察指標變化

開始治療前兩組病情 （呼吸困難評分、6min步行距離）基本一致。治療6個月后，治療組呼吸困難評分明顯低于對照組 （P＜0.05），6min步行距離明顯長于對照（P＜0.05）（見表1）。

表1　兩組呼吸困難評分及6min步行距離指標比較（±s，n=33）

表1　兩組呼吸困難評分及6min步行距離指標比較（±s，n=33）

注：與同組治療前比較：1）P＜0.05；與對照組同時間比較：2）P＜0.05

組別呼吸困難評分（分）　6min步行距離（m）治療前　治療后　治療前　治療后治療組對照組3.7±0.2　2.9±0.31）2）3.5±0.3　3.4±0.3　104.3±15.4　126.4±16.41）2）101.6±14.9　100.9±15.7

2.2兩組患者治療前后IL-17和IL-10表達水平的變化

治療后對照組和治療組IL-17表達水平較治療前明顯降低（P＜0.05），但治療組下降更明顯（P＜0.01）；治療后與治療前比較，對照組IL-10的表達水平升高不明顯（P＞0.05），而治療組IL-10的表達水平則明顯升高（P＜0.05），差異有統計學意義（見表2）。

表2　兩組治療前、后靜脈血中IL-17和IL-10表達水平的比較?。ā纒,n=33）

表2　兩組治療前、后靜脈血中IL-17和IL-10表達水平的比較?。ā纒,n=33）

注：與同組治療前比較：1）P＜0.01，2）P＜0.05；與對照組同時間比較；3）P＜0.05。

組別IL-17（μg/L）　IL-10（μg/L）治療前　治療后　治療前　治療后治療組對照組24.32±2.05　14.15±1.991）24.27±2.09　19.53±2.012）71.3±5.2　89.3±5.12）3）72.8±5.5　75.2±5.8

3　討論

COPD人群發病率約為1.7%，呼吸內科住院患者中COPD患者占有很高的比例，伴隨著世界人口老齡化的進展，COPD的發病趨勢逐年增多。

COPD發病機制可能與自身免疫有關［5］。Th17細胞是CD+細胞的一個亞群，可分泌IL-17細胞因子，刺激IL-6、IL-8等強烈的致炎因子的激活，參與機體的免疫炎癥反應。DiStefano［6］研究發現，在穩定期COPD患者支氣管黏膜活檢組織中，IL-17表達明顯增多，表明IL-17參與了COPD發病機制。IL-17能誘導促炎性因子的釋放，進而促使中性粒細胞在氣道內聚集和激活［7］?？寡滓蜃涌赊卓寡装Y反應，阻止炎癥進一步發生、發展。IL-10為抗炎因子，其通過抑制單核-巨噬細胞增殖、粘附，激活多種炎癥介質的合成及釋放，發揮下調炎癥反應作用［8］。機體內存在一個致炎因子/抗炎因子相互調節的反饋系統維持機體內環境的穩定，這種平衡的破壞在COPD患者中可能發揮著重要的作用。

阿奇霉素是在紅霉素基礎上研發的第二代大環內酯類抗生素，其不僅具有高效的抗菌活性，還可以抑制炎癥反應，抑制TLR4受體通路［9-10］。本研究通過對慢性阻塞性肺疾病穩定期患者進行常規治療的基礎上，加用長期小劑量阿奇霉素治療，采用脈沖式的給藥方式，結果發現，該類患者血漿IL-10水平明顯升高，IL-17水平明顯降低，抑制了過度的炎癥反應。而其臨床療效 （呼吸困難評分及6MWD）也顯著優于常規的治療。6MWD不僅能綜合反映COPD患者的機體功能狀態，而且與肺功能相關性較好，可以反映肺功能變化，能夠作為一種長期監測手段，對COPD患者病情的評價進行有效補充。

本研究結果顯示，長期小劑量阿奇霉素能改善穩定期COPD患者肺泡過度充氣，提高患者運動耐力，可能與長期小劑量阿奇霉素抑制患者氣道炎癥反應有關，在COPD穩定期患者中發揮著重要的免疫調節作用。小劑量阿奇霉素在治療過程中未發現明顯的毒副作用，說明其具有較好的安全性。因此，臨床上可將小劑量阿奇霉素作為有效的調節炎癥因子使用，在慢性阻塞性肺疾病穩定期的治療及改善預后、提高病人生活質量方面有廣泛的應用前景。

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