重疊綜合征患者血清腎上腺素及去甲腎上腺素表達水平的研究

王文靜，王 萍，郭 陽

（1.聊城市第二人民醫院，山東聊城252600；2.昌吉回族自治州人民醫院，新疆昌吉831100）

重疊綜合征患者血清腎上腺素及去甲腎上腺素表達水平的研究

王文靜1，王 萍2，郭 陽2

（1.聊城市第二人民醫院，山東聊城252600；2.昌吉回族自治州人民醫院，新疆昌吉831100）

目的 探討血清腎上腺素（E）和去甲腎上腺素（NE）在重疊綜合征（OS）中的表達及與患者缺氧程度的相關性。推測E及NE對重疊綜合征的發生發展的作用。方法 選取慢性阻塞性肺疾病患者（單純COPD組）、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者（單純OSAHS組）、重疊綜合征患者（OS組）及對照組各30例，四組患者均行肺功能檢查及多導睡眠監測，記錄睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）、夜間最低血氧飽和度（LSaO2）、平均血氧飽和度（MSaO2）、最長呼吸暫停時間（LAT）。并采用酶聯免疫法分別檢測四組患者的E及NE的表達水平，對各項指標進行統計學處理。結果 （1）多導睡眠檢測指標：OS組患者AHI、LAT均高于單純OSAHS組、單純COPD組、對照組（P＜0.05），而LSaO2、MSaO2均低于單純OSAHS組、單純COPD組、對照組（P＜0.05）。（2）E及NE的表達水平：OS組患者的E及NE表達水平均高于單純OSAHS組、單純COPD組、對照組（P＜0.01）。（3）各組E及NE與睡眠監測指標的相關性：OS組及OSAHS組患者血清E及NE與AHl、LAT呈正相關（P＜0.01），與LSaO2及MSaO2呈負相關（P＜0.05）。COPD組患者血清E及NE與 AHI、LAT無相關性（P＞0.05），與LSaO2及MSaO2呈負相關（P＜0.05）。結論 OS患者較單純COPD和OSAHS患者更易引起交感神經活性增強，E及NE表達水平的失調與病變嚴重程度密切相關。缺氧可能通過影響E及NE的水平促進重疊綜合征病情的發生及發展。

重疊綜合征； 慢性阻塞性肺疾??； 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征； 腎上腺素； 去甲腎上腺素

重疊綜合征（overlap syndrome，OS）［1］是指慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）的患者。為呼吸系統的常見疾病，有研究表明在成人中其發病率高達3%～4%［2］。由于重疊綜合征患者同時存在COPD及 OSAHS引起的上下氣道的雙重阻塞，與單純 COPD或 OSAHS患者相比，夜間低氧程度更加明顯［3-4］，更易產生呼吸衰竭、夜間低氧血癥，更易引起血壓升高、心律失常、繼發性紅細胞增多、腦血管意外、心肌梗死、睡眠質量差、睡眠期間死亡等并發癥［5］，有研究說明重疊綜合征患者的生活質量更差，發病率及死亡率更高［6］，但其發病機制尚不十分清楚。隨著 COPD及OSAHS發病機制研究的日益深入，有關腎上腺素（epinephrine，E）及去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）在COPD與OSAHS病變的發生發展過程中所起的作用逐漸被認識和強調，以往對腎上腺素及去甲腎上腺素的研究僅局限在單純COPD和OSAHS。對OS發生發展的機制研究甚少。本實驗通過研究腎上腺素及去甲腎上腺素在OS中的表達及睡眠呼吸的相關指標，進而探討腎上腺素及去甲腎上腺素在OS發生發展中的作用及機制。

資料與方法

1 研究對象

選擇2013年9月至2014年9月在昌吉州人民醫院呼吸內科門診和住院的患者。主訴為慢性咳嗽、咳痰和（或）睡眠時打鼾、白天嗜睡的患者，行多導睡眠監測（polysomnongraphy PSG）和肺功能檢查，根據PSG結果和肺功能結果，將患者分為4組：

1.1 單純COPD組 COPD患者共有30例，均為穩定期患者。其中男性20例，女性10例，平均年齡59.0±8.4歲，體質指數24.27±3.72kg/m2。COPD的入選標準：依據中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）［7］確診，即：肺功能具有不完全性可逆的氣流受限，應用支氣管擴張劑后第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）＜70%?；颊呓?月無急性發作及嚴重感染，咳嗽、咳痰、氣短等癥狀較平穩。行 PSG檢查排除OSAHS的患者。

1.2 單純OSAHS組 OSAHS患者共有30例。其中男性21例，女性9例。平均年齡55.3±9.0歲，體質指數29.48±3.43kg/m2。OSAHS的入選標準：行 PSG監測符合 OSAHS診斷標準［8］，即：每夜 7小時睡眠過程中呼吸暫停和（或）低通氣反復發生30次以上或睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）≥5次/小時并伴有夜間睡眠打鼾、白天嗜睡等臨床癥狀。既往無COPD病史并行肺功能檢查除外COPD的患者。

1.3 OS組 OS患者共有30例。其中男性24例，女性6例。平均年齡59.3±9.3歲，體質指數30.16±3.86kg/m2。OS的入選標準：根據患者的臨床表現、胸片、心電圖、血氣分析、肺功能及 PSG監測證實患者同時符合OSAHS和COPD的診斷［7，8］。

1.4 對照組 對照組共有30例。其中男性16例，女性14例。平均年齡57.4±9.1歲，體質指數25.68±4.74kg/m2。對照組入選標準：詳細詢問患者無慢性咳嗽、咳痰，無打鼾、夜間憋氣、晨起頭痛、乏力、困倦等癥狀，無心、腦、腎及肝臟等器官器質性病變等病史。行肺功能、PSG等檢查排除COPD及OSAHS的患者。

排除標準：所有研究對象均排除肺結核、肺纖維化、肺膿腫、支氣管擴張、支氣管哮喘等呼吸系統疾病、庫欣綜合征、原發性慢性腎上腺皮質功能減退癥等代謝異常的疾病，急性感染性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、高血壓、冠心病、糖尿病、急慢性腎功能衰竭、腦血管疾病等。且近期3個月內無創傷、手術史。

2 方法

2.1 主要實驗試劑 腎上腺素定量檢測試劑盒（酶聯免疫法）及去甲腎上腺素定量檢測試劑盒（酶聯免疫法）均購自北京北方生物技術研究所。

2.2 肺功能檢查 采用美國MedGraphics肺功能儀進行肺功能檢查。

2.3 PSG檢查 采用 SW-SM20000C多導睡眠檢測儀進行PSG檢查。囑受試者檢查當天不飲酒、不飲濃茶和咖啡等興奮性飲料，不服用鎮靜藥物等對睡眠有影響的藥物，起居正常。

2.4 標本采集及測定 所有研究對象均于第二日清晨空腹、平臥位、清醒狀態下采取肘靜脈血5mL注入分離膠促凝管中，混勻后3000r/min離心15min，取離心的血清于EP管中置于-70℃冰箱中凍存待測，測定前使標本在室溫復溶。E及NE采用酶聯免疫吸附法，檢測時所有操作嚴格按試劑盒說明書進行操作，由專人進行測定。

3 統計學處理

采用SPSS17.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料的所有數據均以均數±標準差（±s）表示。方差齊時，多組間均數比較采用單因素方差分析，組間的多重比較采用LSD-t檢驗，方差不齊時采用秩和檢驗。兩變量間的相關分析采用person相關分析，α=0.05為檢驗水準。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 多導睡眠檢測指標比較

OS組患者AHI及LAT均高于單純OSAHS組、單純COPD組、對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），且單純 OSAHS組高于單純COPD組和對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），單純COPD組與對照組比較差異無統計學意義。四組患者LSaO2比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。OS組、單純OSAHS組、單純COPD組患者LSaO2及MSaO2均明顯低于對照組（P＜0.05），且三組中OS組降低最明顯，其次為單純OSAHS組（見表1）。

表1 各組多導睡眠檢測指標比較（±s）

表1 各組多導睡眠檢測指標比較（±s）

注：與對照組相比，a P＜0.01；與單純COPD組相比，b P＜0.01；與單純 OSAHS組相比，c P＜0.01

單純COPD組單純OSAHS組OS組對照組H值P值例數（n）30303030 AHI（次/h）2.69±1.11c27.52±13.98ab38.47±16.58abc2.2±1.13c91.770＜0.001 LSaO2（%）85.33±3.33ac74.80±6.46ab67.37±9.63abc88.23±1.74bc88.232＜0.001 MSaO2（%）90.79±1.57ac88.59±3.28ab85.46±4.97abc94.85±1.26bc5.979＜0.001 LAT（s）20.16±4.99c42.44±17.81ab57.41±22.36abc16.15±8.47c71.723＜0.001

2 N及NE表達水平比較

四組患者N及NE比較差異均有統計學意義（P＜0.01）。OS組、單純OSAHS組、單純COPD組患者N及NE的表達水平均明顯高于對照組（P＜0.05），且三組中OS組增高最明顯，其次為單純OSAHS組（見表2）。

表2 各組腎上腺素及去甲腎上腺素表達水平比較（±s）

注：與對照組相比，a P＜0.05，與單純COPD組相比，b P＜0.05，與單純OSAHS組相比，c P＜0.05

單純COPD組單純OSAHS組OS組對照組F值P值30303030 E（ng/L）320.29±142.14ac400.81±160.04ab481.80±189.95abc238.28±114.36bc13.853＜0.001 NE（ng/L）586.79±193.63ac715.24±260.49ab883.39±295.10abc455.90±198.05bc例數（n）17.261＜0.001

3 各組的E與睡眠監測指標的相關性分析

COPD組的E與AHI、LAT無相關性（P＞0.05），與 LSaO2及 MSaO2呈負相關（P＜0.05）。OSAHS組的E與AHI、LAT呈正相關（P＜0.01），與LSaO2及MSaO2呈負相關（P＜0.05）。OS組的E與AHl、LAT呈正相關（P＜0.01），與LSaO2及MSaO2呈負相關（P＜0.05）（見表3）。

4 各組的NE與睡眠監測指標的相關性分析

COPD組的NE與AHI、LAT無相關性（P＞0.05），與 LSaO2及 MSaO2呈負相關（P＜0.05）。OSAHS組的NE與AHI、LAT呈正相關（P＜0.01），與LSaO2及MSaO2呈負相關（P＜0.05）。OS組的NE與AHl、LAT呈正相關（P＜0.01），與LSaO2及MSaO2呈負相關（P＜0.05）（見表4）。

表4 各組血清去甲腎上腺素表達水平與睡眠監測指標的相關性

討 論

與文獻報道一致［11］。OS患者夜間低氧血癥較單純OSAHS及單純COPD患者更為嚴重的可能機制包括：①OS患者存在明顯的肺通氣功能障礙，膨脹的肺泡使肺泡毛細血管受壓，使肺毛細血管減少，導致通氣/血流比例失調，進而引起低氧血癥；②OS患者仰臥位時膈肌向頭側移位，加之OS患者多伴有肥胖，肥胖導致腹內壓增加，均使膈肌代償功能降低，周圍氣道閉合導致通氣/血流比例失調，加重機體缺氧；③有研究表明，COPD合并OSAHS時，OSAHS患者睡眠時上氣道軟組織和舌根后墜等，吸氣時，胸腔負壓的加大，軟腭及舌根后墜更加明顯，使上氣道阻力增加，加重呼吸肌負荷，誘發呼吸肌疲勞。

有研究表明交感神經系統活性在OSAHS的發生、發展中發揮著重要作用，是聯系OSAHS及相關疾病的重要紐帶。而有關OS患者中交感神經活性的研究甚少。本研究發現與對照組相比，OS組、單純OSAHS組、單純COPD組患者N及NE的表達水平均明顯增高（P＜0.05），且三組中OS組增高最明顯，其次為單純OSAHS組。表明OS患者、單純OSAHS及單純COPD患者均存在交感神經興奮性增高。且OS患者較單純OSAHS及單純COPD患者交感神經興奮性增高更加明顯。主要原因考慮為OS患者除存在COPD引起的通氣及換氣功能障礙外，同時存在OSAHS引起的睡眠期間反復出現的呼吸暫停及低通氣，使其低氧血癥及高碳酸血癥較單純COPD及單純OSAHS患者更為嚴重，低氧刺激中樞及外周化學感受

OSAHS是以患者睡眠中反復發生上氣道完全或不完全阻塞而導致頻繁的呼吸暫?；蛲饬繙p少、嚴重打鼾、白天嗜睡，睡眠結構紊亂為特征的疾病，伴有間斷的低氧血癥或合并高碳酸血癥［9-10］，是一種慢性睡眠呼吸疾病。COPD是一種以進行性、不完全可逆性氣流受限為特征的慢性炎癥性呼吸系統疾病。OSAHS與COPD并存時稱之為OS。OS患者同時存在上氣道與外周氣道阻塞，與單純COPD和單純OSAHS患者相比，存在更嚴重的通氣及換氣功能障礙。故OS患者有更加嚴重的低氧血癥且持續時間較長，亦可致高碳酸血癥，嚴重時可引起神經調節功能失調，出現兒茶酚胺、腎素-血管緊張素、內皮素分泌增加，微血管收縮，內分泌功能紊亂及血液動力學改變等，造成組織器官缺血、缺氧，導致多器官功能損害，預后可能比單純COPD和單純OSAHS患者更差。

在年齡、性別及體重指數差異無統計學意義的前提下，本研究結果顯示，OS組患者AHI及LAT均高于單純OSAHS組、單純 COPD組、對照組，且單純OSAHS組高于單純COPD組和對照組，差異有統計學意義，單純COPD組與對照組比較差異無統計學意義。OS組、單純OSAHS組、單純COPD組患者 LSaO2及MSaO2均明顯低于對照組（P＜0.05），且三組中OS組降低最明顯，其次為單純OSAHS組。表明OS患者出現睡眠呼吸紊亂的頻率更高，程度更重，睡眠呼吸暫停時間更長，與睡眠相關的夜間低氧血癥更為嚴重，器，導致交感神經激活，腎上腺素及去甲腎上腺素分泌增多。有研究顯示，與缺氧對交感神經活性的影響相比，呼吸暫停對交感神經活性的影響更大，更能刺激交感神經的激活，釋放NE及E［12］。與本研究得出的結果一致，即單純OSAHS患者與單純COPD患者相比，交感神經活性更強。本研究得出結果表明OS患者交感神經活性增加最為明顯，使發生心腦血管并發癥的危險性增加，因此通過本研究可推測，在OS的發生、發展過程中，交感神經系統的過度激活起著不可忽視的重要作用。

本研究發現單純 COPD組的E及NE與 AHI、LAT無相關性，與LSaO2及 MSaO2呈負相關?？紤]主要與COPD患者引起低氧血癥及高碳酸血癥的途徑有關，COPD患者主要通過長期慢性炎癥造成的外周氣道阻力的增加所致的通氣和換氣功能障礙引起機體的缺氧和二氧化碳潴留［13］，而這種機制導致的低氧血癥及高碳酸血癥的發生不存在時間差異。單純OSAHS組的E及NE與AHI、LAT呈正相關，與LSaO2及MSaO2呈負相關。特別是與AHI的相關性最強，說明OSAHS患者交感神經過度激活、E及NE過度表達主要是由夜間短暫而間斷出現的呼吸暫停及低通氣造成的機體缺氧及二氧化碳潴留引起。OS組的E及NE與AHI、LAT呈正相關，與LSaO2及MSaO2呈負相關，說明隨著OS患者病情的加重，AHI、LAT越高，LSaO2、MSaO2越低，夜間睡眠紊亂加重，呼吸暫停及低通氣導致的體內低氧血癥及二氧化碳潴留越重，刺激交感神經活性增強，體內血漿E及NE的表達水平越高。出現這種結果的原因主要考慮與OS患者同時具有 COPD及OSAHS引起的雙重損害。機體對缺氧及二氧化碳潴留的反應性下降。夜間呼吸驅動降低，與單純COPD及單純OSAHS患者相比，OS患者夜間體內低氧血癥及高碳酸血癥更重［14］。OS患者出現間斷及持續的缺氧，刺激機體交感神經激活，分泌過多的E及NE。

綜上所述，OS患者由于同時存在COPD引起的慢性持續缺氧及OSAHS引起的與睡眠有關夜間間斷低氧，使其低氧血癥及高碳酸血癥較單純COPD及單純OSAHS患者更為嚴重，夜間睡眠質量更差，嚴重影響了患者的生活質量［15］。且本文通過對OS患者體內E及NE表達水平的研究，證明OS患者交感神經系統過度激活，易引起呼吸衰竭、心力衰竭、惡性心律失常、猝死等并發癥。因此，在臨床中對于肥胖的COPD患者應行PSG檢查，對于有慢性咳嗽、咳痰氣喘等癥狀的OSAHS患者行肺功能檢查，從而減少對重疊綜合征的漏診率，達到早期診斷及治療，并通過抑制交感神經的過度激活來延緩病情的發展及并發癥的發生，提高重疊綜合征患者的生活質量、降低病死率。

［1］Flenley D C.Sleep in chronic obstructive lung disease.Clin Chest Med，1985，6（4）：651-661.

［2］Bednarek M.The overlap syndromof chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnoea.Pneumonol Alergol Pol，2011，79（2）：67-69.

［3］林強，陳洪.睡眠呼吸暫停綜合征與慢性阻塞性肺疾病的相關分析.臨床肺科雜志，2010，15（10）：1407-1408.

［4］Weitzenblum E，Chaout A，Kessler R，et al.Overlap syndrome obstructive sleepapneainpatients withchronicobstructive pulmonary disease.Proc Am Thorac Soc，2008，5（2）：237-241.

［5］Pleasants R A，Ohar J A，Croft J B，et al.Chronic obstructive pulmonary disease and asthma-patient characteristics and health impairment.COPD，2014，11（13）：255-266.

［6］Marin JM，Soriano JB，Carrizo S J，et al.Outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea：the overlap syndrome.Am JRespir Crit Care Med，2010，182（3）：325-331.

［7］中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）.中華結核和呼吸雜志，2013，36（4）：255-264.

［8］中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）.中華結核和呼吸雜志，2012，35（1）：9-12.

［9］陳寶元.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征領域的發展與展望.臨床內科雜志，2012，29（4）：233-236.

［10］尹琦，任濤.睡眠呼吸暫停低通氣綜合征概述.臨床內科雜志，2012，29（4）：221-223.

［11］Park M，Azevedo LCP，Maciel A T，et al.Evolutive standard base ex-cess and serum lactate level in severe sepsis and septic shock patientsresuscitatedwithearlygoal-directedtherapystill outcomemarkers.Clinics，2006，61（1）：47-52.

［12］Mills P J，Kennedy B P，Loredo J S，et al.Effects of nasal continuous positive airway pressure and oxygen supplementation on norepinephrine kinetics and cardiovascular responses in obstructive sleep apnea.JAppl Physiol，2006，100（1）：343-348.

［13］陳飛鵬，俞朝賢，陳曉軍，等.慢性阻塞性肺疾病及阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者呼吸阻抗和睡眠呼吸紊亂的研究.中國綜合臨床，2008，24（9）：855-857.

［14］韓鋒鋒，王妍敏，黃雁西，等.雙水平持續氣道正壓通氣治療重疊綜合征的臨床療效.實用醫學雜志，2006，22（15）：1776-1777.

［15］Kauppi P，Kupiainen H，Lindqvist A，et al.Overlap syndrome of asthma and COPD predicts low quality of life.JAsthma，2011，48（3）：279-285.

（李 凌編輯）

The Study of the Expressive Level of Serum Epinephrine and Norepinephrine in Overlap Syndrome Patients

WANGWen-jing，WANG Ping，GUO Yang
（The Second People’s Hospital of Liaocheng，Liaocheng 252600，China）

Objective To explore expression level of serum epinephrine（E）and norepinephrine（NE）in patients with overlap syndrome（OS）and its correlation with hypoxia degree.To speculate role and mechanism of E and NE in OS.M ethods We enrolled 30 patients with COPD（COPD group），30 patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome（OSAHS group），30 patients with OS（OS group）and 30 normal people as control.All patients were monitored for pulmonary function and polysomnography，apnea hypopnea index（AHI）.Lowest oxygen saturation（LSaO2），mean oxygen saturation（MSaO2）and longest apnea time（LAT）were recorded.The level of E and NE were detected by euzymelinked immunosorbend assay.Results（1）Polysomnography parameters of AHIand LAT of OS group were significantly higher than those in the other three groups（P＜0.05）.LSaO2and MSaO2in OS group were significantly lower than those in the other three groups（P＜0.05）.（2）The expressive level of E and NEwere significantly higher in OS patients than those in the other three groups（P＜0.01）.（3）The correlation of between E，NE andpolysomnography parameters in different groups：E and NE in OS and OSAHS groups showed positive correlation with AHIand LAT（P＜0.01），but negative correlation with LSaO2and MSaO2（P＜0.05）.E and NE in COPD group had no correlation with AHI and LAT（P＞0.05），but negative correlation with LSaO2and MSaO2（P＜0.05）.Conclusion The sympathetic nervous activity of OS patients is higher than it in COPD and OSAHS patients.The abnormal expression of N and NE in OS patients is related to the seriousiness of the disease.The level of E and NE affected by hypoxia might promote the deterioration of OS.

Overlap syndrome； Chronic obstructive pulmonary disease； Obstructive sleep apnea—hypopnea syndrome； Epinephrine； Nore-pinephrine

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.06.007

2016-03-27；

2016-05-23

新疆昌吉州科技攻關項目

王文靜（1988—），女，碩士研究生。

郭陽，主任醫師，教授，研究方向：主要研究睡眠呼吸暫停綜合征。E-mail：zyygy2009@163.com