貝伐單抗聯合化療治療晚期宮頸癌的有效性及安全性的系統評價

印賢琴　靳　鐳　侯　俐　周　燕.湖北省武漢市婦女兒童醫療保健中心婦科，湖北武漢　43006；.華中科技大學附屬同濟醫院婦產科，湖北武漢　4300

貝伐單抗聯合化療治療晚期宮頸癌的有效性及安全性的系統評價

印賢琴1靳鐳2侯俐1周燕1
1.湖北省武漢市婦女兒童醫療保健中心婦科，湖北武漢430016；2.華中科技大學附屬同濟醫院婦產科，湖北武漢430022

目的 系統性評價貝伐單抗聯合化療與單純化療治療晚期宮頸癌的有效性及安全性。方法 計算機檢索PubMed、Medline、Cochrane圖書館、CNKI、EMbase、VIP、萬方數據庫，輔以手工檢索相關雜志并采用EndNote X6納入研究使用的參考文獻，查找關于貝伐單抗聯合化療治療宮頸癌臨床對照研究，將貝伐單抗聯合化療作為貝伐單抗聯合組，單純化療者作為單純化療組，檢索時限為2005年1月1日~2015年7月15日。按照納入和排除標準進行文獻篩選、資料提取及質量評估，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。 結果 共納入5項研究，1020例患者，其中單純化療組513例，貝伐單抗聯合組507例。Meta分析結果顯示：①有效性方面：貝伐單抗聯合組治療有效率、中位生存期及再次獲得手術的概率高于單純化療組（均P<0.05）；②安全性方面：貝伐單抗聯合組的不良反應事件發生率均高于單純化療組（均P<0.05）。結論貝伐單抗聯合化療不僅可以提高宮頸癌的和治療效果和再次手術的機會，還可以提高中位生存期，但其可能增加心血管事件等不良反應，故治療期間應注意預防不良事件的發生。

貝伐單抗；宮頸腫瘤；臨床對照試驗；M eta分析

宮頸癌是僅次于乳腺癌的第二大女性惡性腫瘤，發病率呈逐年上升趨勢，其死亡率在發展中國家中位居第三[1]。目前，早期宮頸癌主要采用手術切除治療，局部晚期宮頸癌采用盆腔外照射或者腔內近距離放療治療，對于晚期轉移、治療后腫瘤未控或復發者多采用化療聯合放療治療[2]。雖然化療可以提高晚期宮頸癌患者的生存時間，但預后仍不樂觀。近年來，研究發現腫瘤血管的形成與宮頸癌的發生發展及治療效果密切相關[3]。對此，國內外的學者對宮頸癌的化療進行深入研究，并嘗試將抗血管內皮生長因子的靶向藥貝伐單抗用于晚期宮頸癌的治療[4]，促使貝伐單抗成為研究領域的熱點。由于大多數研究為單臂臨床研究，缺乏對貝伐單抗有效性和安全性的客觀評價。本研究針對晚期宮頸癌患者采用貝伐單抗聯合化療與單純化療的療效、獲得手術機會和不良反應進行客觀系統評價，以期為臨床治療提供參考。

1　資料與方法

1.1檢索策略

計算機全面檢索 PubMed、Medline、Cochrane圖書館、CNKI、EMbase、VIP和萬方數據庫，結合手工檢索相關雜志并采用Endnote X6納入參考文獻，查找關于貝伐單抗聯合化療和單純化療的臨床對照研究。檢索日期為2005年1月1日至2015年7月15日，收集國內外相關文獻。英文檢索詞為：cervical cancer，Bevacizumab；中文檢索詞為：宮頸癌，貝伐單抗。

1.2納入標準

1.2.1研究類型納入所有貝伐單抗聯合化療的臨床對照研究，無論是否采用盲法，語種限中英文。

1.2.2研究對象所有患者原發病灶及轉移灶均經病理、盆腔檢查、影像學檢查確診為晚期宮頸癌。局部腫瘤大于4 cm，且已處于癌癥的中晚期（FIGO stageⅡB～ⅣA），失去手術機會，或者為復發晚期宮頸癌。所有入選患者肝、腎功能及骨髓造血功能均無明顯異常，種族和國籍不限。對治療前行手術切除、重復報道的數據、病案報告、無法取得數據的文獻一律排除。

1.2.3干預措施 貝伐單抗聯合組采用貝伐單抗（Roehe羅氏生產，5～10 mg/kg，2周/次）聯合單純化療，單純化療組采用含鉑類的化療方案。PB方案：順鉑（DDP，注冊證號H20040246，澳大利亞科鼎有限公司福爾丁大藥廠）50 mg/m2，靜脈滴注，d1、d2；博來霉素（BLM，國藥準字H20055883，浙江海正藥業股份有限公司）30 mg/m2，靜脈滴注d2；每3周重復。PVB方案：第1天用DDP 50 mg/m2和長春新堿（VCR）1 mg/m2，dl～3用BLM 15 mg/m2，每3周重復。CP方案：順鉑50 mg/m2靜脈滴注，d1～3，加上紫杉醇135～175 mg/m2，每3周重復。TP方案：拓撲替康0.75 mg/m2，靜脈滴注，d1～3，加上紫杉醇175 mg/m2，每3周重復。GC方案：含鉑方案化療后復發進展的晚期宮頸腺癌，再用吉西他濱單藥化療2個周期。

1.2.4結局指標①療效評價。每治療兩個周期后進行評價，按WHO抗腫瘤藥物觀察療效標準分為完全緩解（complete remission，CR）：所有可見病灶均消失，并在至少4周后復測證實即至少維持4周；部分緩解（partial remission，PR）：雙徑可測病灶各病灶最大兩垂直徑乘積之和減少50%以上，并在至少4周后復測證實，單側可測病灶，各病灶最大徑之和減少50%以上至少維持4周；穩定（stable disease，SD）：單徑可測病灶，各病灶最大直徑乘積之和（總和）增大＜25%或者減少≤50%，并在至少4周后復測證實；進展（progress disease，PD）：至少有1個病灶，雙徑乘積或者單徑增大≥25%，或者出現新的病灶，新出現胸腹水，且細胞呈陽性，亦判定為PD。②重新獲得手術的機會。比較治療前后局部腫瘤的大小變化、患者的全身狀況、心肺、肝腎功能等。③中位生存期（median overall survival time，mOS）。④血栓栓塞事件。⑤胃腸道瘺或穿孔。既往無胃腸道瘺及消化道潰瘍的病史，用藥2個周期以后出現。⑥高血壓（2級及以上）。收縮壓≥160～179 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥100～109 mmHg。⑦泌尿生殖系統并發癥。泌尿道瘺、穿孔、出血、蛋白尿等。

1.3排除標準

①無對照研究；②文獻只有摘要而缺乏全文；③重要資料報告不全；④研究報道了相似或者相同的目標結果時，納入質量更好或信息更全面的文章。

1.4資料提取

篩選出文章閱讀全文后進行資料提取及方法學質量評價。內容包括研究的地點、設計類型、治療方案、病例數、療效評價、獲得手術的機會、中位生存期、血栓栓塞、胃腸道瘺或穿孔、高血壓、泌尿生殖系統并發癥（泌尿道瘺或穿孔、血尿、蛋白尿）。如遇分歧由第三方研究人員協助解決，缺乏的資料盡量與原作者聯系索取。

1.5納入文獻質量評價

按照根據 Cochrane系統評價員手冊5.1版偏倚風險評估標準[5]評價納入的文獻。評價內容包括隨機方法、分配隱藏、盲法、指標數據不全，其他偏移5條內容，各條目評價結果按“是”（低偏倚風險）“不清楚”及“否”（高偏倚風險）表示。

1.6統計學方法

Meta分析采用Cochrane協作網提供的Rev-Man 5.3軟件進行。首先通過χ2檢驗對同類研究間的異質性進行評價，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間存在異質性的可能性小，使用固定效應模型（FE）；若P＜0.1，I2＞50%，說明研究間具有異質性，使用隨機效應模型（RE）則對其異質性來源進行分析，必要時采用敏感性分析來分析檢驗結果的穩定性，若異質性過大并不能判斷其來源改為描述性分析。采用相對危險度（RR）、率比（OR）作為分析統計量，所有分析均計算95%可信區間（CI）。若臨床試驗提供數據不足，只對其進行描述性分析。

2　結果

2.1文獻檢索結果及納入文獻的基本特征

初檢出相關文獻1201篇，其中英文87篇，中文1114篇。通過閱讀文題、摘要和全文排除1196篇，最終納入 5篇[6-10]，共 1120例患者，其中單純化療組513例，貝伐單抗聯合組507例。文獻檢索流程及結果見圖1。納入文獻的基本特征見表1。

2.2納入文獻的偏倚風險評估

根據Cochrane協作網推薦的偏移風險評價方法。納入的5項研究有不同水平的偏移。其中除1項[10]采用自身對照，余下4項研究[6-9]均采用隨機方法。有1項研究[10]未完整報道單純化療時的未報道腫瘤變化情況。所有的研究均未報道盲法和分配方案隱藏情況，其他偏倚均不清楚。

表1　納入文獻的基本特征

圖1　文獻篩選流程

2.3Meta分析結果

2.3.1貝伐單抗聯合組與單純化療組的療效評價共納入5篇文獻[6-10]，貝伐單抗聯合組與單純化療組有效率的比較，見圖2。各研究間無統計學異質性（P= 0.20，I2=29%），故采用固定效應模型。Meta分析表明：兩組在治療有效率上差異有統計學意義（RR=1.28，95% CI：1.12～1.46，P=0.0002），貝伐單抗聯合組優于單純化療組。貝伐單抗聯合組與單純化療組病情無進展率的比較，差異無統計學意義（RR=0.85，95%CI：0.57～1.29，P=0.45）。因研究數量有限，未進行漏斗圖分析。

2.3.2貝伐單抗聯合組與單純化療組治療后再次獲得手術機會的分析共納入3篇文獻[6-7，10]，各研究間無統計學異質性（P=0.38，I2=0%），故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示：貝伐單抗聯合組治療后再次獲得手術的機會高于單純化療組比較，差異有統計學意義（RR=2.71，95%CI：1.48～4.96，P=0.001）。見圖3。

2.3.3貝伐單抗聯合組與單純化療組生存資料的Meta分析共納入2篇文獻[8-9]，各研究間無統計學異質性（P=0.92，I2=0%），見圖4。故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示：貝伐單抗聯合組與單純化療組中位生存期的差異有統計學意義（HR=2.03，95%CI：1.82～2.27），P＜0.00001），貝伐單抗聯合化療優于單純化療。其中有一篇文獻[9]從不同化療方案來比較聯合組和單純組的mOS的差異，分別是TP方案和貝伐單抗聯合TP方案（HR=2.10，95%CI：1.70～2.59），CP方案和貝伐單抗聯合CP方案（HR=1.97，95%CI：1.62～2.41）。

2.3.4貝伐單抗聯合組與單純化療組安全性分析關于兩種化療毒性的比較，2項研究[8-9]比較了血栓栓塞事件及胃腸道瘺、穿孔，3項研究[8-10]比較了2級以上高血壓及泌尿系統的并發癥，見圖5。各研究間同質性好（P=0.98，I2=0%），分析結果顯示兩組間差異有統計學意義（RR=10.36，95%CI：6.39～16.80，P＜0.0000）]，貝伐單抗聯合組毒性高于單純化療組。

圖2　貝伐單抗聯合組與單純化療組療效比較

圖3　貝伐單抗聯合組與單純化療組治療后再次獲得手術機會比較

圖4　貝伐單抗聯合組與單純化療組中位生存期比較

圖5　貝伐單抗聯合組與單純化療組不良反應事件比較

3　討論

血管內皮生長因子通過與血管內皮生長因子受體結合，促進內皮細胞增殖、新生血管形成[11]，而腫瘤血管的形成為其生長和侵襲轉移提供養份、生長因子、氧氣、蛋白水解酶和激素[12-13]。因此，抗血管生長的藥物為腫瘤的治療開拓了新天地。2004年2月底美國食品和藥品管理局（FDA）批準瑞士羅氏公司研發的貝伐單抗用于臨床，也是全世界第一個被批準用于抑制血管生長的單克隆抗體藥物[14]。截至2015年7月，以貝伐單抗聯合化療為主題的文獻6000多篇文獻，關于貝伐單抗聯合治療與宮頸癌的文獻有1200多篇。然而，國內外缺乏關于貝伐單抗聯合化療有效性和安全性的研究。

本文研究顯示：貝伐單抗聯合化療治療晚期宮頸癌的有效率優于單純化療。Zighelhoim等[15]開展的一項多中心貝伐單抗聯合化療治療難治性或復發性子宮頸癌的Ⅱ期臨床研究證實貝伐單抗聯合化療治療有效率為35%，且6個月的無進展生存期（PFS）率為59%。聯合化療使部分失去手術機會的患者再次獲得手術機會也高于單純化療。Penson等[16]通過婦科腫瘤協議240（Gynecologic Oncology Group protocol 240）一項Ⅲ期隨機調查研究對390例晚期宮頸癌患者進行了生活質量評估，結果發現貝伐單抗聯合化療與單純化療的FACT-Cx試驗結局指數差異無統計學意義（P=0.27），即貝伐單抗聯合化療與單純化療相比生活質量改善不明顯。

安全性分析表明：貝伐單抗聯合組血栓栓塞事件、胃腸道瘺、穿孔、2級及以上高血壓、泌尿生殖系統并發癥均高于單純化療組。其中高血壓是貝伐單抗最常見的不良反應，總發生率為22.4%[17]，占本次研究貝伐單抗聯合化療不良事件比例的54.3%。因為貝伐單抗對正常血管和腫瘤血管的內皮細胞不具選擇性[18]，所以高血壓患者要慎用，在用藥時要監測血壓值，必要時采用降壓藥對癥處理。其次，血栓栓塞事件占不良事件的28.6%，主要與血管內皮的功能不良和缺損導致內皮下膠原暴露，導致血栓形成的發生率明顯增加，故對有血栓栓塞病史的患者應慎用貝伐單抗聯合化療。貝伐單抗聯合組中胃腸道瘺、穿孔和泌尿生殖系統的不良反應風險率分別為5.7%和11.4%，均高于單純化療組。另外，貝伐單抗聯合化療還可能引起骨髓抑制、中樞神經毒性、疼痛、發熱、皮疹、口腔潰瘍等不良反應，由于數據不夠全面，樣本量少，主觀意識判定的結果缺乏客觀性、嚴謹性和精確性等原因，有待進一步的研究證實。

本系統評價尚存在以下不足，有待于進一步研究和完善：①納入的文獻不全為隨機對照研究，本身的證據等級不高。②部分研究的結局指標存在發表偏倚，因而不能排除潛在的發表偏倚。③納入文獻雖均為鉑類化療方案，但具體化療方案不全相同，Monk等[19]報道了513例患者參加的一項Ⅲ期研究結果，其中比較了4個目前常用的二聯化療方案，CP方案的生存率稍優于VC（長春瑞濱+順鉑）、GC、TC（拓撲替康+順鉑）3個方案。大量研究[8-9，16]表明，TP和CP兩方案治療有效率、中位生存期及生活質量評估的差異無統計學意義。本研究所得結論仍需要設計更加嚴密的高質量研究證實。

綜上所述，貝伐單抗聯合化療治療晚期宮頸癌的有效率、再次獲得手術的機會、中位生存期及中位無進展期均優于單純化療組。然而聯合化療的不良事件中高血壓、血栓栓塞、胃腸道瘺、穿孔和泌尿生殖系統的風險率高于單純化療組，故當存在瘺或深靜脈血栓形成的證據時應謹慎使用貝伐單抗。Phippen等[20]對貝伐單抗聯合化療的有效性及成本效益進行全面分析，即使美國國立綜合癌癥網絡（NationalComprehensive Cancer Network，NCCN）進一步證明對于復發性或轉移性子宮頸癌患者聯合治療是劃算的，但貝伐單抗價格昂貴加重了患者的經濟負擔。因此，在應用貝伐單抗時應權衡該藥的利弊，在其獲得良好臨床療效的同時，不能忽視其所致的致死性不良反應。應進一步開展相關臨床研究，更為全面地了解貝伐單抗不良反應及其發生機制，合理做好藥物的評估，做好不良反應的預防，以期達到安全有效地使用貝伐單抗。

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System evaluation efficacy and safety of Bevacizumab combination of chemotherapy in the treatment of advanced cervical cancer

YIN Xianqin1JIN Lei2HOU Li1ZHOU Yan1
1.Department of Gynecology,Wuhan Maternity&Child Healthcare Hospital,Hubei Province,Wuhan430016,China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology,Tongji Hospital,Huazhong University of Science and Technology,Hubei Province,Wuhan430022,China

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Bevacizumab combined chemotherapy versus chemotherapy alone in the treatment of advanced cervical cancer.M ethods The clinical control trials on treatment of local advanced cervical cancer with Bevacizumab combination of chemotherapy,which regarded Bevacizumab combined chemotherapy as Bevacizumab combination group and chemotherapy alone as pure chemotherapy group,were identified by searching scientific literature databases(PubMed,Medline,Cochrane Library,CNKI,EMbase,VIP,Wanfang database) published between January 1st,2005 and July 15th,2015,and also by searching manually on relevant journals.Endnote X6 software was used to process the related publications.Investigators independently screened,extracted and assessed quality of the literature according to the inclusion criteria and exclusion criteria.At last,Meta-analysis was conducted with RevMan 5.3 software.Results Five clinical control trials with a total of 1020 patients with local advanced cervical cancer were selected and included in the final analysis.513 of which

chemotherapy alone,and the other 507 ones

Bevacizumab combination chemotherapy.The results of meta-analyses showed that:①efficacy indicator: the effective rate,median survival time and receiving chance of operation again of the Bevacizumab combination group were higher than those of the pure chemotherapy group(all P<0.05);②safety indicator:the incidence of adverse events of Bevacizumab combination group was higher than that of the pure chemotherapy group(all P<0.05). Conclusion Bevacizumab combination chemotherapy not only can improve the efficient of cervical cancer and surgery opportunity,also can extend the median survival.However,it should pay more attention to prevent toxic reaction such as cardiovascular events.

Bevacizumab;Cervical cancer;Controlled clinical trial;Meta analysis

R737.33

A

1673-7210（2016）04（b）-0088-06

湖北省武漢市科技局計劃項目（WX14A08）。

印賢琴（1978.2-），女，碩士，主要從事婦科腫瘤研究。

（2016-01-09本文編輯：任念）