替吉奧或卡培他濱聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌的療效觀察Δ

曹 鳳，王德林，劉承偉，杜 芳，郝龍英，李偉偉，趙 聰，王 婧，曹玉娟#

(1.北京大學首鋼醫院腫瘤科，北京 100041； 2.首都醫科大學附屬北京友誼醫院腫瘤科，北京 100050)

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替吉奧或卡培他濱聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌的療效觀察Δ

曹 鳳1*，王德林1，劉承偉1，杜 芳1，郝龍英1，李偉偉1，趙 聰1，王 婧2，曹玉娟1#

(1.北京大學首鋼醫院腫瘤科，北京 100041； 2.首都醫科大學附屬北京友誼醫院腫瘤科，北京 100050)

目的：觀察替吉奧或卡培他濱聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌的有效性與安全性。方法：選取2009年9月—2012年9月就診的晚期胃癌患者90例，以隨機數字表法分為2組各45例，2組患者均給予奧沙利鉑130 mg/m2、第1、8日。在此基礎上，治療組患者給予卡培他濱2 000 mg/m2，分2次口服，第1—14日；對照組患者給予替吉奧膠囊60 mg/m2，分2次口服，第1—14日。21 d為1個周期，至少化療3個周期，總療程不超過6個月。結果：治療組患者的客觀緩解率、疾病控制率、中位生存期及中位生存期分別為48.88%(22/45)、75.55%(34/45)、12.10及4.96個月，對照組分別為51.11%(23/45)、73.33%(33/45)、11.21及5.32個月，2組的差異均無統計學意義(P>0.05)；2組患者發生的Ⅲ、Ⅳ級藥品不良反應主要為血液學毒性、消化道反應和手足綜合征等。結論：替吉奧或卡培他濱聯合奧沙利鉑化療都是治療晚期胃癌的有效方法，均具有較高的緩解率，并能改善患者的無進展生存期及總生存期，安全性較好。

胃癌； 替吉奧； 卡培他濱

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，我國每年新發病例約40萬例，占世界總發病例數的42%。目前，外科手術切除加區域淋巴結清掃是治療早期胃癌的有效手段；但其發病早期出現的腹痛、反酸等癥狀不典型，導致早期診斷率很低；多數患者確診時已經錯過最佳手術機會，即使實施手術，術后復發率也很高，>50%的患者術后出現復發、轉移[1-2]。因此，延長晚期胃癌患者的生存期、提高患者生活質量一直是臨床關注的熱點。大量臨床研究結果顯示，化療對晚期胃癌有良好的療效，其有效率直接影響晚期患者的預后，鉑類與氟脲嘧啶聯合用藥是目前的標準化療方案之一。研究結果顯示，奧沙利鉑與卡培他濱聯合化療對胃癌的效果確切，可有效提高患者的5年生存率、改善患者生活質量，為進展期胃癌的化療帶來了新的治療手段[3]。本研究比較了替吉奧聯合奧沙利鉑與卡培他濱聯合奧沙利鉑治療進展期胃癌的臨床療效、患者的生活質量，報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2009年9月—2012年9月在北京大學首鋼醫院腫瘤科住院或門診就診的晚期胃癌患者90例。納入標準：年齡≥18歲，病理學及影像學檢查支持胃癌診斷，均在二級甲等以上級別醫院確診；既往有標準的放、化療史；美國東部腫瘤協作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)體能狀態評分≤2分；血常規，肝、腎功能及心電圖等檢查大致正常，無化療禁忌證。排除標準：嚴重心腦血管病，肝、腎疾病，自身免疫系統疾病，造血功能異常，腦轉移者等；妊娠或哺乳期婦女；大手術傷口未完全愈合者；精神障礙、不能或不愿意配合隨訪和復查者；預計生存期<3個月者。本研究經醫院醫學倫理委員會批注，患者均簽署知情同意書、同意接受定期隨訪。采用抽簽法將患者隨機分為治療組、對照組各45例。2組患者的性別、年齡、病情等基線相近，具有可比性，見表1。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 方法

所有患者化療前均給予積極的對癥治療，然后均給予奧沙利鉑130 mg/m2、第1、8日。在此基礎上，治療組患者給予卡培他濱2 000 mg/m2，分2次口服，第1—14日；對照組患者給予替吉奧膠囊60 mg/m2，分2次口服，第1—14日，餐后服用。21 d為1個周期，至少化療3個周期，總療程不超過6個月。

1.3 臨床隨訪

所有患者在療效確定之后至少每月隨訪1次，以電話、門診或住院方式進行；所有患者在療效確定之后每3個月隨訪復查血常規、血生化、腫瘤標記物及影像學檢查，并進行生活質量評分調查，病情進展、停止治療或不能耐受治療的患者仍繼續接受隨訪，直至患者死亡或隨訪截止。隨訪截止時間為2013年9月30日，仍然生存的病例列為截尾數據，記錄結果。

1.4 觀察指標與療效評定標準

(1)按照實體瘤客觀療效評定標準評定臨床療效，分為：完全緩解，所有靶病灶均消失，全部病理淋巴結(包括靶結節和非靶結節)短直徑必須減少至<10 mm；部分緩解，靶病灶的最大直徑總和至少比基線水平減少30%；疾病進展，以整個研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參考，直徑和相對增加至少20%，或出現新病灶，此外必須滿足直徑之和的絕對值增加至少5 mm；疾病穩定，靶病灶減小的程度未達到PR，增加的程度也未達到PD，介于兩者之間?？陀^緩解率(objective remisson rate，ORR)=(完全緩解病例數+部分緩解病例數)/總病例數×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(完全緩解病例數+部分緩解病例數+疾病穩定病例數)/總病例數×100%。(2)觀察2組患者的總生存期(overall survival，OS)、中位總生存期(median overall survival，mOS)和中位無進展生存期(progression-free surviva，PFS)等生存指標，并繪制生存曲線；PFS定義為從入組開始到腫瘤進展的生存時間；mOS又稱為半數生存期，表示有且只有50%個體的存活時間。(3)化療結束后1周，采用歐洲癌癥研究治療組織制定的惡性腫瘤患者生命質量測定量表(EORTC QLQ-C30量表)評定2組患者的生活質量，該量表分為14個領域，將各領域所包括的條目得分相加并除以條目數為該領域得分[4]。(4)不良反應的評價按照美國國立癌癥研究所新版《常見不良事件評價標準》進行安全評估，分為 Ⅰ—Ⅴ級5個級別，Ⅲ—Ⅴ級視為嚴重不良反應。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 2組患者近期療效比較

2組患者ORR、DCR的差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組患者近期療效比較

2.2 2組患者生存指標比較

治療組患者的mOS為12.10個月，對照組為11.21個月，2組的差異無統計學意義(χ2=4.083，P=0.773)；治療組患者的中位PFS為5.32個月，對照組為4.96個月，2組的差異無統計學意義(χ2=3.067，P=0.796)，見圖1—2。

圖1 2組患者的OS曲線比較Fig 1 Comparison of OS curves between two groups

2.3 2組患者Ⅲ、Ⅳ級藥品不良反應發生情況比較

2組患者發生的Ⅲ、Ⅳ級藥品不良反應主要為血液學毒性、消化系統反應和手足綜合征；其中，2組患者手足綜合征、白細胞計數降低的發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，但2組患者其他不良反應發生率的差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

圖2 2組患者的PFS曲線比較Fig 2 Comparison of PFS curves between two groups

2.4 2組患者生活質量評分比較

治療后，2組患者軀體功能、角色功能、認知功能、社會功能、整體健康狀況、惡心嘔吐、乏力及疼痛等評分的差異無統計學意義(P>0.05)，但2組患者疲乏、整體生活質量、情感功能等評分的差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表3 2組患者Ⅲ、Ⅳ級藥品不良反應發生情況比較[例(%)]

表4 2組患者生活質量評分比較±s，分)

注：t、P值為治療后2組患者比較

Note：tandPvalues were compared between two groups after treatment

3 討論

在我國，胃癌的發病率和病亡率僅次于肺癌，居第2位?；煴粡V泛用于晚期胃癌的治療，取得了很好的療效。近年來，鉑類和氟尿嘧啶類藥物成為胃癌常用化療藥。采用奧沙利鉑聯合卡培他濱的化療方案對晚期胃癌患者有較好的療效和耐受性，其中位PFS可達6.9個月，能改善患者的生活質量，延長患者的OS至13.0個月[5-6]。也有臨床研究結果顯示，采用替吉奧聯合奧沙利鉑化療治療晚期胃癌同樣可以取得較好的療效。因此，本研究著重比較這2種化療方案臨床療效的差異。奧沙利鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥，其活化后的二氨基環己烷環通過與腫瘤細胞的DNA形成鉑-DNA復合體，阻斷DNA的復制與轉錄，最終導致腫瘤細胞死亡[7-9]?？ㄅ嗨麨I為新一代口服氟尿嘧啶類藥物，是氟尿嘧啶的前體藥，口服給藥后，以原形藥的形式迅速通過胃腸道黏膜，經胸腺嘧啶磷酸化酶催化，在腫瘤細胞內轉變為氟尿嘧啶從而發揮抗腫瘤活性。替吉奧是新一代口服氟尿嘧啶衍生物抗腫瘤復方制劑，其主要成分包括替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀；替加氟是氟尿嘧啶的前體藥，口服后能轉換成氟尿嘧啶從而發揮抗腫瘤活性；吉美嘧啶則能有效抑制氟尿嘧啶的分解，顯著延長氟尿嘧啶在血中的持續時間，從而增加了抗腫瘤藥的作用時間，可提高療效；奧替拉西鉀則能有效降低抗腫瘤藥的消化系統毒性[10-11]。

本研究結果顯示，2組患者ORR、DCR、mOS、PFS的差異均無統計學意義(P>0.05)。2組患者發生的Ⅲ、Ⅳ級藥品不良反應主要為血液學毒性、消化系統反應和手足綜合征；其中，2組患者手足綜合征、白細胞計數降低發生率的差異有統計學意義(P<0.05)，但其他不良反應發生率的差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組患者軀體功能、角色功能、認知功能、 社會功能、整體健康狀況、惡心嘔吐、乏力及疼痛等方面均得到明顯改善，2組的差異無統計學意義(P>0.05)；但2組患者疲乏、整體生活質量及情感功能的方面改善略顯不佳，且2組的差異有統計學意義。

綜上所述，替吉奧或卡培他濱聯合奧沙利鉑方案都是治療晚期胃癌的有效方法，具有較高的ORR，能改善PFS及mOS，療效肯定、安全性好、不良反應較小。但卡培他濱易引起手足綜合征，而替吉奧的血液毒性要強于卡培他濱，故可根據患者的不同體質狀態和血液學指標進行選擇?？ㄅ嗨麨I的化療方案能更好地改善患者的生活質量，對于伴有心理障礙的胃癌晚期患者具有治療優勢。因此，臨床可對2種方案靈活選擇，使治療收益最大化。

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Observation on Efficacy of Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium Capsules Combined with Oxaliplatin in Treatment of Advanced Gastric CancerΔ

CAO Feng1, WANG Delin1, LIU Chengwei1, DU Fang1, HAO Longying1, LI Weiwei1, ZHAO Cong1, WANG Jing2, CAO Yujuan1

(1.Dept.of Oncology, Peking Univercity Shougang Hospital, Beijing 100041, China; 2.Dept.of Oncology, Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100050, China)

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of Tegafur gimeracil oteracil potassium capsules combined with oxaliplatin in treatment of advanced gastric cancer. METHODS: 90 patients with advanced gastric cancer admitted from Sept. 2009 to Sept. 2009 were selected to be divided into two groups via the random number table, with 45 cases in each. Two groups were given oxaliplatin 130 mg/m2in the 1st and 8th day; and based on which the observation group were additionally treated with oral capecitabine 2 000 mg/m2for twice in the 1st to 14th day; while the control group received Tegafur gimeracil oteracil potassium capsules 60 mg/m2for twice in the 1st to 14th day. 21d as a cycle, 3 cycles was applied at least, the total course was 6 months at most. RESULTS: The objective response rate, disease control rate, median overall survival time and progression-free survival time in observation group were respectively 48.88%(22/45), 75.55%(34/45), 12.10 months and 4.96 months, and in control group were respectively 51.11%(23/45), 73.33%(33/45), 11.21 months and 5.32 months, the difference was not statistically significant(P>0.05). The occurrence of Ⅲ, Ⅳ grade adverse drug reactions in two groups were mainly hematological toxicity, gastrointestinal disorder and diarrhea and hand-foot syndrome, etc.. CONCLUSIONS: Both tegafur gimeracil oteracil potassium capsules and capecitabine combined with oxaliplatin in treatment advanced gastric cancer were effective, which have high remission rate and can improve the progression-free survival time and overall survival time with high safety.

Gastric cancer; Tegafur gimeracil oteracil potassium capsules; Capecitabine

國家自然科學基金資助(No.81000187)

R979.1

A

1672-2124(2016)10-1311-04

2016-08-03)

*主治醫師。研究方向：消化道腫瘤的化學治療。E-mail：qhcfbj@sina.com

#通信作者：主任醫師。研究方向：消化道腫瘤的化學治療。E-mail：13691437642@163.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.10.005