對短期服用甲巰咪唑致粒細胞缺乏癥患者的藥學監護

雷有穎，楊 燕，付聯強，馬巖敏#

(1.西安市第九醫院藥劑科，陜西 西安 710054； 2.第四軍醫大學唐都醫院藥學部，陜西 西安 710038)

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對短期服用甲巰咪唑致粒細胞缺乏癥患者的藥學監護

雷有穎1*，楊 燕2，付聯強1，馬巖敏1#

(1.西安市第九醫院藥劑科，陜西 西安 710054； 2.第四軍醫大學唐都醫院藥學部，陜西 西安 710038)

目的：探討臨床藥師對短期服用甲巰咪唑導致粒細胞缺乏癥患者的藥學實踐，總結經驗與體會。方法：介紹臨床藥師參與1例甲狀腺功能亢進心臟病患者的診療經過，對其治療過程中出現的粒細胞缺乏癥及血小板計數降低情況進行分析，提出合理的干預措施。結果：在臨床藥師的參與下，患者中性粒細胞計數逐漸升高，病情逐漸好轉。結論：臨床藥師對藥物所致粒細胞缺乏癥患者提供藥學監護，充分發揮了作用，盡早干預并給予患者適宜的對癥治療，提高了藥物治療的有效性和安全性。

甲狀腺功能亢進癥； 甲巰咪唑； 粒細胞缺乏癥； 血小板計數降低； 藥學監護

甲狀腺功能亢進癥是內分泌系統常見疾病，甲巰咪唑是其主要治療藥物。血液系統損害是甲巰咪唑較常見的一類不良反應，輕度表現為白細胞計數(WBC)降低，嚴重時可致粒細胞缺乏癥、全血細胞減少癥、再生障礙性貧血等?，F報道1例患者使用甲巰咪唑后出現粒細胞缺乏癥、感染加重以及血小板計數(PLT)明顯降低等情況，提醒使用抗甲狀腺藥時應注意其對血液系統的影響，給予及時停藥以及對癥處理，以免病情進一步惡化。

1 病例資料

某女性患者，56歲，1年半前因“惡心、嘔吐”于第四軍醫大學唐都醫院(以下簡稱“我院”)消化科就診時查甲狀腺功能五項提示甲狀腺功能亢進癥，未予重視；1年前患者出現消瘦、乏困、大便次數增多癥狀，大便1日約4～5次、不成形，體質量進行性下降，約下降5 kg；半年前出現心悸、胸悶癥狀，伴有多汗，活動后加重，夜間可平臥，仍未予重視；1周前出現雙下肢水腫癥狀，晨輕暮重，病情逐漸加重，夜間胸悶癥狀明顯；2 d前受涼后出現咽干、咽痛癥狀；1 d前就診于內分泌科門診，診斷為“甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能亢進性心臟病”，給予甲巰咪唑10 mg、口服、1日3次，富馬酸比索洛爾片2.5 mg、口服、1日1次對癥治療。為進一步診治，以“間斷惡心、嘔吐1年半，心悸、胸悶半年”之主訴入院。

入院體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏105次/min，呼吸28次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高157 cm，體質量64 kg，體質量指數26.0 kg/m2；甲狀腺功能亢進癥面容，皮膚潮濕，口唇輕度發紺，咽部充血，雙側扁桃體Ⅱ°腫大。甲狀腺Ⅰ°腫大，未觸及結節，未聞及血管性雜音；心率124 次/min，心音有力，心律不齊，第一心音強弱不等，未聞及雜音；雙下肢中度凹陷性水腫，其余未見明顯異常。輔助檢查：心電圖檢查結果顯示，異位節律，異常心電圖，心房顫動；心臟超聲檢查結果顯示，左心室壁廣泛性心肌供血不足(除下壁及下側壁外)，雙心房擴大，心包積液(少量)，二尖瓣、三尖瓣重度關閉不全，肺動脈瓣輕度關閉不全，左心室收縮功能減退，左心室射血分數0.36；甲狀腺功能檢查結果顯示，三碘甲狀腺原氨酸(T3)2.635 ng/ml，甲狀腺素(T4)196.522 ng/ml，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)6.633 pg/ml，游離甲狀腺素(FT4)33.052 pg/ml，促甲狀腺激素(TSH)0.469 μIU/ml，TSH受體抗體(TRAb)陰性，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)146.855 IU/ml(陽性)。

初步診斷：甲狀腺功能亢進癥，甲狀腺功能亢進性心臟??；慢性心功能不全，心律失常，心房纖顫；慢性淺表性胃炎。

2 治療經過與藥學監護

2.1 甲巰咪唑給藥過程與藥學監護

入院前1日患者于門診給予甲巰咪唑10 mg、口服、1日3次，入院后繼續此抗甲狀腺功能亢進癥治療方案，同時給予減輕心臟前后負荷、減緩心率、降低心肌耗氧量、營養心肌等治療改善心功能。

入院第5日，血常規檢查結果顯示，WBC 3.35×109/L，中性粒細胞計數(NEUT)1.07×109/L，PLT 98×109/L。由于自身免疫、高代謝狀態及高甲狀腺素的毒性作用等因素，約36%的甲狀腺功能亢進癥患者可出現WBC偏低[1]；抗甲狀腺藥所致粒細胞缺乏癥(外周血NEUT<0.5×109/L)的發生率為0.3%～0.6%[2]。藥師分析，患者發現甲狀腺功能亢進癥1年半，入院時查血常規結果示WBC、NEUT均在正常值范圍內，服用甲巰咪唑(30 mg/d)5 d后WBC、NEUT急劇降低(WBC<4.0×109/L、NEUT<1.5×109/L)，這可能是抗甲狀腺藥甲巰咪唑所致，建議密切監測患者血常規變化。

入院第6日，復查血常規結果顯示，WBC 2.89×109/L，NEUT 1.02×109/L。甲巰咪唑引起的中性粒細胞減少癥呈劑量依賴性，發生WBC計數降低，但NEUT>1.5×109/L，通常不需要停藥，減少藥物劑量，加用一般升白細胞藥如維生素B4、鯊肝醇等；若NEUT<1.5×109/L，應立即停藥[3]。該患者WBC、NEUT繼續降低，藥師建議停用甲巰咪唑，并給予維生素B4、鯊肝醇等升白細胞藥治療。醫師采納建議，開始給予地榆生白片0.3 g、口服、1日3次+維生素B4片20 mg、口服、1日3次+鯊肝醇片100 mg、口服、1日3次升白細胞治療。但是，醫師認為患者合并甲狀腺功能亢進性心臟病，入院時有心悸、夜間胸悶、雙下肢水腫等心功能不全癥狀，停藥后心臟損害可能進一步加重；且我院血常規檢查中NEUT的參考值范圍偏低[(1.6～7.3)×109/L]，故暫未停用甲巰咪唑，改為減量處理。需要指出的是，醫囑中鯊肝醇片單次劑量偏大，臨床藥師查閱文獻，該藥無超劑量用藥的依據支持，建議按照說明書用法與用量給藥，以避免體內過量蓄積而增加不良反應發生風險，但未得到采納。

入院第8日，患者血常規檢查結果示NEUT 0.48×109/L，藥師建議立即停用甲巰咪唑，并繼續升白細胞治療，并密切監測血常規，必要時給予糖皮質激素、粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)等[3]處理。醫師采納建議，停用甲巰咪唑，繼續給予地榆生白片、維生素B4、鯊肝醇等促進白細胞增生。

入院第11日，連續監測患者血常規結果示WBC、NEUT和PLT水平逐漸升高，胸悶、心悸、下肢水腫等癥狀逐漸緩解，給予升白細胞藥帶藥出院?；颊咦≡浩陂g血常規各項指標變化情況見表1。

表1 患者治療過程中血常規各項指標變化情況

2.2 抗感染治療與藥學監護

患者入院前有受涼、咽痛史，入院時體格檢查示口唇輕度發紺，咽部充血，雙側扁桃體Ⅱ°腫大；入院第4日咽痛癥狀加重，伴發熱、咳嗽、咳痰，體溫最高38.0 ℃，咽部充血明顯，雙側扁桃體Ⅲ°腫大，診斷為上呼吸道感染、急性扁桃體炎?；颊吒腥炯又乜赡芘cNEUT降低有關。粒細胞缺乏癥患者合并感染早期癥狀以咽痛、咳嗽、發熱等上呼吸道感染癥狀多見[4]。臨床藥師建議留取痰液標本做病原學檢測及藥物敏感性試驗，作為抗菌藥物方案調整的參考依據?；颊呓谖词褂每咕幬?，醫師擬給予青霉素抗感染及化痰等對癥治療。一般粒細胞減少/缺乏癥患者最常見的病原菌為凝固酶陰性葡萄糖球菌、金黃色葡萄糖球菌、鏈球菌、腸球菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌科[5]，革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌分布無明顯差異[4]，經驗性用藥宜選擇廣譜抗菌藥物。藥師推薦使用頭孢唑肟，得到醫師采納。用藥后，患者體溫逐漸降至正常，咽痛、咳嗽等上呼吸道感染癥狀逐漸好轉。

2.3 患者教育和隨訪

甲狀腺功能亢進癥是消耗性疾病，飲食應以高熱量、高蛋白、高維生素、適量脂肪和鈉鹽攝入為原則，少用辛辣、刺激性佐料，忌煙酒、濃茶、咖啡等；注意避免富含碘的食物如海帶、紫菜、含碘鹽等，以及含碘的藥物如胺碘酮、西地碘含片等；同時，避免精神刺激和過度疲勞，保持心情舒暢。出院1周后，患者于門診復查血常規結果顯示，WBC 3.71×109/L，NEUT 1.85×109/L，PLT 127×109/L，未訴咽痛、咳嗽、乏力等不適。1個月后，復查血常規結果顯示，WBC 4.36×109/L，NEUT 2.38×109/L，PLT 144×109/L，提示WBC和PLT恢復正常，停用升白細胞藥；復查肝功能無異常；復查甲狀腺功能，仍提示T3、T4偏高，TSH低。

3 討論

3.1 甲巰咪唑致粒細胞缺乏致

臨床上常用的抗甲狀腺藥以硫脲類化合物(包括硫氧嘧啶類和咪唑類)為主，咪唑類常用甲巰咪唑，其是治療甲狀腺功能亢進癥的首選藥物[6]。肝功能異常和白細胞計數降低是甲巰咪唑的主要不良反應，粒細胞缺乏癥是最嚴重的不良反應[7]。多數患者的粒細胞缺乏癥發生于最初大劑量治療的2～3個月，或再次用藥的1～2個月，也可發生于服藥的任何時間[3]。該患者服用甲巰咪唑治療，肝功能未見異常，服藥5 d后即出現WBC和NEUT降低，第8日NEUT低至0.48×109/L，如此短時間內發生粒細胞缺乏癥的報道較少見。甲巰咪唑致粒細胞缺乏癥可能與免疫反應及直接藥物毒性有關。藥物作為半抗原與敏感抗體內白細胞結合成抗原，刺激人體產生白細胞抗體-白細胞凝集素，重復給藥時抗體附著在粒細胞表面，引起粒細胞凝集，破壞白細胞，導致粒細胞缺乏癥[8]。藥物選擇性抑制粒細胞核酸代謝，使粒細胞成熟障礙，與甲巰咪唑的劑量有關[5，9]。因此，在用藥前和用藥期間應注意監測血常規，在用藥的最初2個月建議每周監測，以便及時發現異常，早期進行干預。

3.2 甲巰咪唑致粒細胞缺乏癥的處理

甲巰咪唑引起的WBC降低往往是可逆的，一般經升白細胞藥治療1～4周后WBC恢復正常，少數患者治療1周左右WBC恢復正常[10-11]。粒細胞缺乏癥患者大多數經停藥，給予注射G-CSF、升白細胞藥、糖皮質激素及抗感染等對癥治療后均轉歸良好。有學者認為，如果NEUT為1.0～1.5×109/L，可暫不停藥，密切監測血常規；若NEUT<1.0×109/L，應停用抗甲狀腺藥[1-2]。該患者出現粒細胞缺乏癥后立即停藥，繼續升白細胞藥治療，WBC、NEUT逐漸升高，出院后1個月復查血常規基本恢復正常。也有文獻報道[12]，兒童患者在甲巰咪唑用藥后僅出現1次粒細胞缺乏癥，服用鯊肝醇片后，NEUT恢復正常，在嚴密的隨訪過程中并未停藥。該患者后續甲狀腺功能亢進癥的治療可改用131I或手術方式。

3.3 甲巰咪唑致PLT計數降低

抗甲狀腺藥致WBC、NEUT降低的報道較為多見，而PLT計數降低的報道相對較少。該患者服用甲巰咪唑后不僅出現WBC、NEUT進行性降低，PLT也不斷降低?；颊呷朐簳rPLT在正常值范圍內但接近低限，可能是甲狀腺功能亢進癥導致血小板壽命縮短，造成患者PLT偏少；服用甲巰咪唑5 d后PLT低于正常值，可能是甲巰咪唑進一步加劇了PLT的降低。已有患者服用抗甲狀腺藥出現PLT降低的報道[13-14]，且其程度與甲巰咪唑用量的多少呈正相關；PLT降低與服藥時間有關，服藥5 d可發生PLT降低，降低最明顯多見于14 d～4個月，長者可達3年。甲狀腺功能亢進癥伴PLT計數降低患者經用甲巰咪唑治療后，PLT降低更明顯[15]。因此，甲巰咪唑引起的PLT降低亦不容忽視。

綜上所述，臨床藥師參與了該病例的治療過程，對治療過程中出現的不良反應進行及時分析，并與醫師交流、提出相關建議，避免病情進一步惡化，并對患者進行用藥教育、隨訪等。臨床藥師應選好切入點，深入臨床進行藥學監護，評估治療效果，密切關注藥品不良反應，給予合理的干預措施，提高患者治療的有效性和安全性。

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Pharmaceutical Care for Patients with Agranulocytosis Induced by Short-term Use of Thiamazole

LEI Youying1， YANG Yan2， FU Lianqiang1， MA Yanmin1

(1.Dept.of Pharmacy，the Ninth Hospital of Xi’an，Shaanxi Xi’an 710054，China； 2.Dept.of Pharmacy，Tangdu Hospital of the Fourth Military Medical University，Shaanxi Xi’an 710038，China)

OBJECTIVE：To probe into the pharmaceutical care for patients with agranulocytosis induced by short-term use of thiamazole, and to summarize the experiences and perspectives. METHODS: To introduce the treatment process of a patient with hyperthyroid heart disease participated by clinical pharmacists; the clinical pharmacists analyzed the agranulocytosis and thrombocytopenia during treatment and put forward rational intervention measures. RESULTS: With the participation of the clinical pharmacists, the neutrophil count of patients were gradually increased, and the patients got better with time. CONCLUSIONS: The clinical pharmacists play their full part in pharmaceutical care for patients with agranulocytosis induced by short-term use of thiamazole and give early intervention and suitable symptomatic treatment for patients, which improve the effectiveness and safety of drug treatment.

Hyperthyroidism； Thiamazole； Agranulocytosis； Thrombocytopenia； Pharmaceutical care

R97

A

1672-2124(2016)10-1425-03

2016-06-13)

*藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：leiyouying406@163.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：yanmm18@126.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.10.045