丁苯酞聯合雙聯抗血小板聚集藥物治療急性腦梗死的療效及安全性研究

吳澤文

（貴州省六盤水市人民醫院，貴州 六盤水 553000）

丁苯酞聯合雙聯抗血小板聚集藥物治療急性腦梗死的療效及安全性研究

吳澤文

（貴州省六盤水市人民醫院，貴州 六盤水 553000）

目的 探討丁苯酞聯合雙聯抗血小板聚集藥物治療急性腦梗死的療效與安全性。方法 將2013年9月至2015年6月醫院診斷為急性腦梗死的患者150例隨機分為對照組與觀察組，各75例。對照組給予常用雙聯抗血小板聚集治療，即給予阿司匹林腸溶片100 mg／d，加氯吡格雷75 mg／d；觀察組在對照組基礎上給予靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液，每次100 mL，每日2次。比較兩組患者用藥前后美國國立研究院卒中量表（NIHSS）評分、總有效率和不良反應發生情況。結果 用藥后2周，兩組患者NIHSS評分均較入院時明顯下降（P＜0．05），且觀察組患者下降程度高于對照組（P＜0．05）；觀察組患者總有效率為88．00%，顯著優于對照組的 72．00%（P＜0．05）；兩組患者均無明顯顱內出血或全身性出血事件發生。結論 在常用雙聯抗血小板聚集藥物治療基礎上聯合應用丁苯酞，能更好地減輕腦梗死患者急性期神經功能障礙的程度，且安全性良好，值得推廣。

急性腦梗死；丁苯酞；阿司匹林；氯吡格雷；療效；安全性

腦梗死(又稱缺血性腦卒中)的發病率及致殘率均較高，嚴重危害著人類的健康。急性腦卒中發生后2周內，大多數患者因錯過溶栓時間窗或合并溶栓禁忌證而無法進行溶栓治療，只能行阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板聚集藥物治療[1]。丁苯酞可阻斷腦梗死所致腦損傷的多個病理環節，具有較強的抗腦缺血作用，能減輕腦水腫，改善腦能量代謝和缺血腦區的微循環和血流量，抑制神經細胞凋亡，且具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集的作用[2－5]。目前，關于丁苯酞聯合應用阿司匹林加氯吡格雷雙聯抗血小板聚集藥物治療腦卒中的安全性與有效性，尤其是在腦卒中發生后2周內的急性期階段的研究報道較少。筆者通過臨床觀察發現，急性腦梗死在常規雙聯抗血小板聚集治療的基礎上聯合應用丁苯酞，可更好地改善患者的神經功能，療效確切，不良反應小，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：患者均符合中華醫學會第四次全國腦血管學術會議制訂的診斷標準[6]；患者自發病至就診時間均在72 h內。

排除標準：由外傷、寄生蟲、腫瘤、代謝障礙、風濕性心臟病等疾病導致的腦梗死；合并有嚴重肝、腎功能不全；既往有腦梗死病史并遺留有嚴重后遺癥；合并有凝血功能障礙；有活動性出血或潰瘍病史；對本次藥物治療有禁忌證；意識不清，生命體征不穩，不能主動配合調查研究。

病例選擇與分組：選取2013年9月至2015年6月在我科住院治療的急性腦梗死患者173例，其中因拒絕參與試驗、對試驗藥物過敏及其他因素被排除23例，最終共入選150例。按隨機數字表法將納入的150例患者分為觀察組和對照組，各75例。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。兩組患者的年齡、性別、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、高危因素等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

1．2 方法

兩組患者均給予常規治療，包括營養神經、活血化瘀等，對合并有高血壓、高血脂、高血糖等疾病的患者分別給予控制血壓、血脂、血糖等對癥治療。在此基礎上，觀察組患者給予丁苯酞氯化鈉注射液（商品名恩必普，石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041，規格為每瓶100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0．9 g）100 mL，靜脈滴注，每日2次；同時給予雙聯（阿司匹林＋氯吡格雷）抗血小板聚集治療，阿司匹林腸溶片（商品名拜阿司匹靈，德國拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20080078，規格為每片100 mg）100 mg，口服、每日1次，硫酸氫氯吡格雷片（商品名波立維，賽諾菲安萬特＜杭州＞制藥有限公司，國藥準字J20080090，規格為每片75 mg）75 mg口服、每日1次。對照組患者僅給予阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷片(服用方法同觀察組)。兩組患者均治療14 d。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝75）

1．3 觀察指標及療效判定標準[7]

入院后完善生化及凝血功能檢查，常規監測血壓、血糖、血脂水平，排除用藥禁忌證，并監測用藥安全性指標。治療前和治療后14 d，由我科高年資主治醫師對患者進行NIHSS評分，計算治療前后的NIHSS評分減少率，并判定療效?；救篘IHSS評分減少率為91%～100%；顯效：NIHSS評分減少率為46%～90%；有效：NIHSS評分減少率為18%～45%；無效：NIHSS評分減少率為0～17%或較治療前增加?？傆行В交救@效＋有效。

本試驗主要觀察終止事件，包括神經功能障礙癥狀加重（NIHSS評分較上次增加超過2分）、腦卒中再發及進展性腦卒中。其中對腦梗死癥狀加重患者，行彌散加權成像MRI以明確顱內病灶變化，發生觀察終止事件時應行頭顱CT，以排除顱內出血情況。同時，觀察患者有無顱內外出血及藥物相關并發癥，如皮膚黏膜、消化道、泌尿道等部位的出血，氯吡格雷所致粒細胞減少與血小板減少性紫癜等。

1．4 統計學處理

采用SPSS 18．0統計軟件進行分析。正態分布計量資料采用 X±s表示，行 t檢驗；計數資料行 χ2檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

用藥2周后，兩組患者NIHSS評分與治療前相比，均明顯下降（P＜0．01），且觀察組患者下降程度顯著高于對照組（P＜0．05），詳見表2。兩組患者療效比較見表3。治療過程中，兩組均無明顯的顱內出血或全身性出血事件發生，且未出現嚴重的胃腸道不良反應及過敏反應。

表2 兩組患者NIHSS評分變化比較（X±s，分，n＝75）

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝75]

3 討論

腦梗死發生后最初2周內是發生腦水腫、腦梗死進展的高危時期，會導致患者癥狀加重、發生神經功能不可逆性缺損，甚至死亡。目前，國內外治療指南認為腦梗死診斷明確后，在排除心房顫動等因素后，應立即應用抗血小板聚集藥物治療[8]。臨床工作中發現，單用阿司匹林治療腦卒中的效果并不理想，阿司匹林與其他抗血小板聚集藥物的聯合使用是目前臨床常用治療方案。國外研究證實，急性腦卒中發生后24 h內聯用氯吡格雷與阿司匹林比單用阿司匹林效果更好[9]。這可能與不同的抗血小板聚集藥物在阻斷血小板聚集機制中的作用位點不同有關，同時，對2種不同作用位點進行的阻斷作用在抗血小板聚集治療中形成了一種協同效應。

丁苯酞是我國首個作用于缺血性腦血管病多個病理環節的國家級一類新藥，其活性成分為 dl－3－正丁基苯酞，是人工合成的消旋體，與天然的左旋芹菜甲素的結構相同。臨床研究結果顯示，丁苯酞對急性腦梗死患者中樞神經功能的損傷有改善作用，可促進患者神經功能缺損的改善[10]。國內外針對丁苯酞的神經保護機制進行了大量研究，發現丁苯酞可通過阻斷腦梗死所致腦損傷的多個病理環節而發揮作用，可能的機制[2－5]如下：改善缺血腦組織的血液供應，重構微循環；增加缺血區域血管生成，加快側支循環的建立；改善缺血損傷造成的線粒體膜電位異常和線粒體膜流動性，保護線粒體功能，減少神經細胞和血管內皮細胞的氧化應激損傷；具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集的作用。本試驗中觀察到丁苯酞聯合抗血小板聚集藥物的臨床療效優于當前常用的雙聯抗血小板聚集治療，這可能因為丁苯酞和抗血小板聚集藥物作用機制不同，聯合應用可協同發揮抗血小板聚集作用和改善腦缺血區血流量，減少氧化應激損傷，抑制神經細胞和血管內皮細胞的壞死和凋亡，較單用抗血小板聚集藥物療效更強，同時可避免因阿司匹林或氯吡格雷抵抗出現無效的情況。

在臨床治療中，還需權衡丁苯酞聯合應用2種抗血小板聚集藥物在減少卒中再發生與增加出血風險之間的利弊[11]。本研究中，兩組患者均無明顯的顱內出血或全身性出血事件發生，未出現嚴重的胃腸道不良反應及過敏反應。以上結果初步說明，丁苯酞聯合2種抗血小板聚集藥物臨床使用安全。

綜上所述，在常規抗血小板聚集治療的基礎上聯用丁苯酞注射液可明顯改善患者的NIHSS評分，療效優于臨床常用的雙聯抗血小板聚集治療。同時，所有患者在治療過程中均未出現不良反應，提示丁苯酞聯合雙聯抗血小板聚集藥物治療急性腦梗死安全性較好，值得臨床推廣。

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[2]吳 靜，舒 景，周秀成，等．丁苯酞注射液治療進展性腦梗死20例[J]．中國藥業，2014，23（20）：106－107．

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[4]趙紅如，杜 娟，蔡秀英，等．丁苯酞動員內皮祖細胞治療腦缺血再灌注大鼠實驗研究[J]．中華老年心腦血管病雜志，2015，17（2）：193－196．

[5]端木寅，王 源，梁 爽，等．丁苯酞腦缺血治療作用的相關藥理學研究進展[J]．中藥藥理與臨床，2012，28（3）：126－130．

[6]中華醫學會第四屆全國腦血管病學術會議．各類腦血管病診斷要點[J]．中華神經科雜志，1996，29（6）：379－380．

[7]李 加．阿司匹林聯合氯吡格雷治療進展性腦梗死33例[J]．中國藥業，2015，24（15）：134－135．

[8]Diener HC，Bogousslavsky J，Brass LM，et al．Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high－risk patients（MATCH）：randomised，double－blind，placebo－controlled trial[J]．Lancet，2004，364（9 431）：331－337．

[9]Kennedy J，Hill MD，Ryckborst KJ，et al．Fast assessment of stroke and transientischaemic attack to preventearly recurrence（FASTER）：a randomised controlled pilot trial[J]．Lancet Neurol，2007，6（11）：961－969．

[10]黃 ．丁苯酞軟膠囊治療急性缺血性腦卒中Ⅳ期大樣本臨床有效性及安全性研究[J]．中國藥物評價，2015，32（1）：24－27．

[11]吳曉清．丁苯酞軟膠囊治療急性分水嶺腦梗死20例[J]．中國藥業，2013，22（13）：99－100．

Efficacy and Safety of Butylphthalide Combined with Antiplatelet Drugs in Treating Acute Cerebral Infarction

Wu Zewen
（Liupanshui People′s Hospital，Liupanshui，Guizhou，China 553000）

Objective To investigate the clinical efficacy and safety of butylphthalide combined with antiplatelet drugs in the treatment of acute cerebral infarction．M ethods 150 patients with acute cerebral infarction from September 2013 to June 2015 were randomly divided into the control group and the treatment group，75 cases in each group．The control group received aspirin 100 mg／d plus clopidogrel 75 mg／d，on this basis the treatment group received intravenous butylphthalide 100 mL twice a day．The NIHSS score，total effective rate，and adverse reaction were compared before and after the treatment between the two groups．Results There was no significant difference in the NIHSS scores between the two groups before treatment．After 14 d of treatment，there was significant reduction in the NIHSS score in both groups（P ＜0．05）．Meanwhile，the NIHSS score was lower in the treatment group than in the control group（P＜0．05）．The total effective rate in the treatment group was 88．00%，which was significantly higher than 72．00% of the control group（P＜0．05）．There were no significant severe adverse reactions such as major bleeding in the two groups．Conclusion Butylphthalide combined with antiplatelet drugs can improve neurological function in patients with acute cerebral infarction，which is worthy of clinical promotion．

acute cerebral infarction；butylphthalide；aspirin；clopidogrel；Clinical efficacy；safety

R969．4；R973＋．2

A

1006－4931(2016)10－0043－03

吳澤文（1985－），男，大學本科，主治醫師，研究方向為腦卒中藥物治療，（電子信箱）sunlsubmit＠163．com。

2015－10－14)