吉西他濱聯合卡鉑治療浸潤性膀胱癌手術患者臨床研究

劉春林，渠 淵，張進生，柴 軍，劉 寧，吳宗山

（首都醫科大學附屬復興醫院，北京 100038）

吉西他濱聯合卡鉑治療浸潤性膀胱癌手術患者臨床研究

劉春林，渠 淵，張進生，柴 軍，劉 寧，吳宗山

（首都醫科大學附屬復興醫院，北京 100038）

目的 觀察吉西他濱聯合卡鉑在浸潤性膀胱癌手術前化學治療（簡稱化療）中的臨床療效。方法 將100例浸潤性膀胱癌患者按隨機數字表法分為研究組和對照組，各50例。研究組患者采用吉西他濱＋卡鉑方案，對照組患者采用吉西他濱＋順鉑方案，21 d為1個化療周期。兩組患者均在完成2～3個周期后對化療的近期療效及不良反應進行評價；化療后均采用保留膀胱的手術治療，比較兩組患者的遠期預后效果。結果 研究組的緩解率為79．59%，總有效率為95．92%，與對照組的68．75%和91．67%相比，差異無統計學意義（P＞0．05）；化療后兩組患者的腫瘤最大徑均較化療前顯著縮?。≒＜0．05）；研究組的消化道反應、肝功能損傷、腎功能損傷、皮疹及血管炎發生率顯著低于對照組（P＜0．05）；研究組的1年，2年，3年生存率分別為71．43%，48．98%，34．69%，高于對照組的68．75%，41．67%，25．00%，但差異無統計學意義（P＞0．05）；研究組患者的3年中位生存期為24．5個月，高于對照組的23．7個月，但差異無統計學意義（χ2＝0．846，P＞0．05）。結論 術前應用吉西他濱聯合卡鉑在浸潤性膀胱癌手術前化療中的效果與吉西他濱聯合順鉑相當，但前者毒副反應發生率更低，尤其是腎功能損害發生率更低。

吉西他濱；卡鉑；浸潤性膀胱癌；化學治療；臨床療效

膀胱癌的發生與男性吸煙、亞硝酸鹽的攝入及環境污染關系密切，病理上可見膀胱移行上皮腫瘤常侵襲至膀胱肌層，部分患者可發生膀胱肌全層病變[1－2]。通過手術對浸潤型膀胱癌進行根治性切除是臨床較普遍的治療方式，但該手術切除范圍較大，術后并發癥多，導致患者生活質量下降[3]。保留膀胱的膀胱癌切除可減少術中損傷，但往往需要聯合術前新型輔助化學治療（簡稱化療），迄今對于不同化療方案的研究報道較少。筆者探討了術前應用吉西他濱聯合卡鉑在浸潤性膀胱癌手術前化療中的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：診斷均經過病理學檢查證實；首次確診的浸潤性膀胱癌；臨床分期T2～T4期；未發生淋巴結及遠處轉移；研究方案獲得我院醫學倫理委員會批準，與患者簽訂知情同意書。

排除標準：已接受放射治療(簡稱放療)、化療治療；已出現轉移；合并嚴重的心、肝、腎功能障礙；術前化療不足2個周期；未得到遠期隨訪觀察。

病例分組：將符合納入條件的100例浸潤性膀胱癌患者采用隨機數字表法分為研究組和對照組，各50例。研究組患者中，男43例，女7例；年齡48～79歲，平均（61．6±7．9）歲；臨床分期T2期18例，T3期24例，T4期8例；病理學分級G1期15例，G2期26例，G3期9例；22例完成2個化療周期，27例完成3個化療周期，1例完成1個化療周期。對照組患者中，男44例，女6例；年齡46～79歲，平均（60．4±8．5）歲；臨床分期T2期19例，T3期26例，T4期5例；病理學分級G1期17例，G2期27例，G3期6例；20例完成2個化療周期，28例完成3個化療周期，2例完成1個化療周期。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

對照組化療方案：第1，8天，吉西他濱（江蘇揚子江藥業有限公司，批號為 Z200802839，規格為每支10 mg／mL）1 000 mg／m2靜脈滴注；第2～4天，順鉑（江蘇豪森藥業股份有限公司，批號為Z20102394，規格為每支50 mg／50 mL）25 mg／m2靜脈滴注。觀察組患者化療方案：第1，8天，吉西他濱1 000 mg／m2，靜脈滴注；卡鉑（江蘇豪森藥業股份有限公司，批號為Z20080283，規格為每支1 g）400 mg／m2靜脈滴注。21 d為1個化療周期，兩組患者均完成2～3個周期后采用保留膀胱的手術治療。兩組患者化療過程中均給予常規保肝、止吐、護胃等支持治療，補充足量液體，并根據患者24 h出入量及時補充所需液體量。

1．3 療效判定標準

近期療效評價標準[3]：參照實體瘤療效評價標準(RECIST)判定療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。緩解＝CR＋PR，總有效＝CR＋PR＋SD；比較兩組患者腫瘤最大徑變化情況及患者化療過程中的毒副作用發生情況[2]。毒副反應參照參照世界衛生組織（WHO）毒副反應5級分級標準。0度：無毒副作用；Ⅰ度：輕度毒副反應；Ⅱ度：中度毒副反應；Ⅲ度：重度毒副反應；Ⅳ度：有嚴重并發癥。本研究中以（Ⅱ度例數＋Ⅲ度例數＋Ⅳ度例數）／組例數× 100%作為每組的毒副反應發生率。比較兩組患者1，2，3年生存率及中位生存時間的差異。

1．4 統計學處理

采用SAS 9．0統計軟件分析。計量資料以 X±s表示，計數資料以百分比表示，組間比較行 χ2檢驗；兩組間生存函數比較用 Kaplan－Meier法，組間比較采用Log－rank檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 近期療效

化療2～3個周期后，研究組的緩解率、總有效率與對照組相比，差異無統計學意義（P＞0．05），見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[例(%)]

2．2 腫瘤最大徑變化

化療后，兩組患者的腫瘤最大徑較化療前顯著縮?。≒＜0．05），但組間比較，差異無統計學意義（P＞0．05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤最大徑變化比較（X±s，cm）

2．3 化療毒副反應

研究組的消化道反應、肝功能損傷、腎功能損傷、皮疹及血管炎發生率顯著低于對照組（P＜0．05），見表3。

表3 兩組患者化療毒副反應發生情況比較

2．4 遠期預后

研究組的1，2，3年生存率均高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0．05），見表4。研究組患者的3年中位生存期為24．5個月，高于對照組的23．7個月，但差異無統計學意義（χ2＝0．846，P＞0．05），見圖1。

表4 兩組患者遠期預后比較[例（%）]

圖1 兩組患者生存函數圖

3 討論

浸潤型膀胱癌為較常見的膀胱腫瘤，可根據術前病理學診斷或泌尿系統超聲診斷確定淺肌層及深肌層的侵襲深度[4]。根治性手術為既往普遍采用的膀胱癌手術方式，但由一組包括280例膀胱癌根治術后生活質量及并發癥的研究分析可見，根治性手術對于浸潤型膀胱癌的治療并不具有理想的臨床預后價值，排尿異常、局部復發及遠處骨轉移的發生導致患者5年內的再入院率達60%以上[5]。保留膀胱的手術方式具有創傷小、術后并發癥少的特點，多數臨床醫生或學者認為，在術前聯合進行靜脈置管輔助化療，可提高保留性手術的臨床效果、利于術中病灶邊緣的判斷及病灶的完整切除[6]。由4個多中心臨床試驗，包括400例臨床樣本的薈萃分析可見，聯合使用吉西他濱、順鉑或卡鉑為基礎的術前化療，可使保留膀胱性手術的術后5年生存率提高15%，復發率降低20%左右，提示在保留性手術前聯合新型輔助化療的重要臨床意義[7－8]。同時，早期進行股動脈介入化療，可縮小病灶，利于手術探查，降低膀胱腫瘤的評級評期，特別是對于T3a期以后的膀胱癌，新型輔助化療后進行尿道電切術可抑制局部復發及遠處轉移。

常用的化療方案有GC（吉西他濱＋順鉑）及MVP（甲氨蝶呤＋長春花堿＋順鉑）方案等。吉西他濱是一種破壞細胞復制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥，對DNA合成及復制具有顯著的抑制作用，對泌尿生殖系統腫瘤有較可靠的殺傷作用。本研究結果顯示，化療后，兩組患者的腫瘤最大徑較化療前顯著縮小，其中研究組化療后病灶從（3．46±1．49）cm縮小至（2．58±0．95）cm，病灶的縮小有利于術中完整切除移行上皮病變組織，降低術后后尿道及局部臨近器官的轉移。兩組患者的術后近期療效差異不大，這與文獻[9－10]的報道一致，提示兩者療效相當，但仍需長期隨訪觀察。

順鉑的腎臟毒性相對較強，對于腎功能不全的患者，順鉑對于腎單位及腎小球的濾過功能作用更明顯，而卡鉑與順鉑的作用機制相似，且與非鉑類化療藥物無交叉耐受作用。本研究結果顯示，研究組術后1年的生存率最高達71．43%，術后2年及術后3年的生存率則迅速降至48．98%及34．69%；研究組的術后生存率高于對照組，但差異無統計學意義，提示卡鉑聯合吉西他濱術前化療的臨床效果與順鉑相似。一項匯集了3項研究178例樣本的Meta分析中探討了T2a～T3b期膀胱癌保留膀胱手術的臨床資料發現，術前規律的3個周期的股動脈介入化療均可降低10%左右的術后復發，并使經尿道電切范圍明顯縮小，降低了術后15%的并發癥，如尿道損傷的發生[11－12]。

卡鉑對腸道上皮黏膜及腎單位的損傷較輕，但對于骨髓造血功能的抑制程度稍高，還使患者免去了因使用順鉑而需大劑量水化帶來的不便[1，13－14]。本研究結果顯示，研究組消化道反應、肝功能損傷、腎功能損傷、皮疹及血管炎發生率顯著低于對照組，提示了卡鉑聯合吉西他濱術前化療的臨床安全性?？ㄣK有劑量限制性毒性，可使血小板、血紅蛋白、白細胞減少，但在化療結束后14～21 d、停藥后3～4周基本恢復，部分患者經過粒細胞集落刺激因子的升白作用后明顯改善。同時，卡鉑的血清白蛋白結合率低、半衰期短，可經肝臟及腎臟代謝后迅速排泄。

綜上所述，術前應用吉西他濱聯合卡鉑在浸潤性膀胱癌手術前化療中的效果與吉西他濱聯合順鉑相當，但前者毒副反應發生率更低，尤其是腎功能損害發生率更低。

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Clinical Research of Gemcitabine Combined with Carboplatin in Treating Patients with Invasive Bladder Cancer Surgery

Liu Chunlin，Qu Yuan，Zhang Jinsheng，Chai Jun，Liu Ning，Wu Zongshan
（Fuxing Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing，China 100038）

Objective To observe the clinical efficacy of gemcitabine and carboplatin used in the chemotherapy before the invasive bladder cancer surgery．M ethods 100 patients with invasive bladder cancer patients who met the inclusion criteria were randomly divided into the study group and the control group，50 cases in each group．The study group received gemcitabine＋carboplatin，the control group received gemcitabine＋cisplatin，21 d was 1 course of treatment．The recent adverse reactions were evaluated in the two groups after completing 2－3 cycles of chemotherapy；after chemotherapy，all patients were treated with surgery that retained the bladder，and the longterm prognosis were observed and compared between the two groups．Results The response rate of the study group was 79．59%，the total effective rate was 95．92%，which had no statistically significant difference with 68．75%，91．67% of the control group（P＞0．05）；the tumor sizes of the two groups after chemotherapy were significantly reduced compared with before chemotherapy（P＜0．05）；the gastrointestinal reactions，liver damage，kidney damage，skin rashes and vasculitis of the study group were significantly lower than those of the control group（P＜0．05）；the 1，2，3－year survival rates of the study group were 71．43%，48．98%，34．69%，which were higher than 68．75%，41．67%，25．00% of the control group but without statistically significant difference（P＞0．05）；the 3－year median survival time of the study group was 24．5 months，which was longer than 23．7 months of the control group but without statistically significant difference（χ2＝ 0．846，P＞0．05）．Conclusion Preoperative gemcitabine combined with carboplatin in chemotherapy before invasive bladder cancer surgery has equivalent effect with gemcitabine combined with cisplatin，but the former combination has fewer incidence of adverse reactions，especially lower incidence of renal damage．

gemcitabine；carboplatin；invasive bladder cancer；chemotherapy；clinical efficacy

R969．4；R979．1

A

1006－4931(2016)10－0060－04

劉春林（1979－），男，山東煙臺人，大學本科，主治醫師，研究方向為泌尿系統結石、排尿動力學，（電子信箱）betsyzs＠163．com。

2015－11－14；

2015－12－18)