糖尿病與耐藥肺結核的關系

宋瑞娟 夏露 盧水華

·專家論壇·

糖尿病與耐藥肺結核的關系

宋瑞娟 夏露 盧水華

隨著糖尿病和肺結核兩大疾病發病率的升高，糖尿病并發耐藥肺結核的患者越來越多，耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)和廣泛耐藥結核病(extensively drug resistant tuberculosis,XDR-TB)的暴發對全球結核病的控制提出嚴峻挑戰。作者主要從糖尿病對耐藥肺結核的發病率、臨床特點、診斷和治療、預后轉歸的影響，以及耐藥肺結核對糖尿病的影響、作用機制等方面闡述兩者之間的關系，為合理治療糖尿病并發結核病提供理論依據，以改善此類患者的預后。

糖尿??； 結核，肺； 結核, 抗多種藥物性； 因果律； 評論

盡管許多國家結核病的發病率呈下降趨勢，但結核病在全球范圍內仍呈較高的流行趨勢。2014年全球約有960萬例結核病新發患者，其中耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)約48萬例，廣泛耐藥結核病(extensively drug resistant tuberculosis,XDR-TB)約占MDR-TB的9.7%，存在于105個國家；接受抗結核藥物治療的MDR-TB僅50%有效，XDR-TB的治療效果更差，治療有效率僅26%[1]。近年來，糖尿病的罹患率不斷增長，2013年全球糖尿病患者約3.82億例，2014年約4.22億例，估計到2035年可能達到5.92億例[2]。結核病并發糖尿病，導致耐藥肺結核的發病率逐年升高，對全球結核病的控制帶來嚴重威脅。我國每年約有100萬例新發結核病患者，其中約10萬例為MDR-TB患者，同時全國成年人糖尿病患病率約為9.7%[3]，不同地區肺結核患者中并發糖尿病的患病率從6.3%到19.9%不等[4-6]，而糖尿病患者中并發肺結核的患病率波動在12%左右[7-8]。筆者主要從糖尿病對耐藥肺結核發病率、臨床特點、診斷和治療、預后轉歸的影響及作用機制，以及耐藥肺結核對糖尿病的影響及機制等方面闡述兩者之間的關系，為合理治療兩種并發疾病提供理論依據，改善糖尿病并發耐藥肺結核患者的預后。

一、糖尿病對耐藥肺結核發病率的影響

隨著糖尿病和肺結核發病率的持續增長，耐藥結核病的流行性也逐漸增加，探究兩者之間關聯性的研究日漸增多。一項來自孟加拉國的研究以250例MDR-TB患者作為病例組，750例對抗結核藥物敏感的肺結核患者作為對照組，評估并發糖尿病對MDR-TB發病率的影響；單變量回歸分析顯示OR值為2.25(95%CI：1.4～3.6)，多變量回歸分析aOR值為2.56(95%CI：1.51～4.34)，肯定了并發糖尿病的結核病患者中MDR-TB發病率的增加，但不能區分原發性耐藥和獲得性耐藥的影響[9]。一項來自格魯吉亞的研究，納入無結核病治療史的肺結核患者318例，其中單純肺結核患者229例、糖尿病前期并發肺結核(prediabetes with pulmonary tuberculosis,pre-DM-PTB)的患者52例、DM-PTB的患者37例，多變量回歸分析顯示：pre-DM-PTB和DM-PTB組患者原發耐多藥的患病風險分別為0.80(95%CI：0.31～2.04)和2.27(95%CI：1.02～5.08)[10]，提示DM-PTB患者中肺結核原發耐多藥發病風險增加，而pre-DM-PTB患者中肺結核原發耐多藥發病風險無增加。一項前瞻性病例-對照研究中，納入192例新發肺結核患者，其中DM-PTB者60例，開始均給予2H-R-Z-E/4H-R-E方案進行抗結核藥物治療，糖尿病的治療根據患者具體情況而定，觀察隨訪至少1年；結果顯示，隨訪至6個月時DM-PTB組治療失敗者10例，而肺結核組有2例，根據藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果和臨床條件調整治療方案，且延長治療療程，1年后DM-PTB 組和肺結核組分別有3例(5.0%)和1例(0.8%)發展為MDR-TB，該研究認為糖尿病與肺結核獲得性耐藥的產生有一定的關聯性[11]。其他如Mehta等[12]橫斷面調查發現糖尿病使肺結核患者耐利福平的風險增加近2倍；Hsu等[13]研究發現糖尿病使初、復治肺結核患者對異煙肼耐藥的風險分別增加了0.88和5.76倍。也有研究認為，糖尿病對耐藥肺結核的發病率沒有影響[3]，可能與研究方法、樣本量、研究群體等不同有關。如上所述，大部分研究結果肯定了并發糖尿病提高了耐藥肺結核的發病率，并指出通過控制血糖可以減少耐藥結核病的發生，因此保持血糖穩定是DM-TB患者抗結核治療取得療效的前提。

二、DM-PTB的耐藥發生機制

目前，關于DM-PTB的耐藥發生機制的研究有限，歸納如下：

1.基因突變基數增大：高血糖狀態促使紅細胞膜上1型葡萄糖轉運蛋白(GLUT1) mRNA表達增加，使葡萄糖攝入增加，而糖化血紅蛋白(glyco-sylated hemoglobin，GHb)濃度過高可致紅細胞變形、攜氧能力降低，導致肺部組織缺氧聯合胰島素抵抗，葡萄糖無氧代謝增強，酸性代謝產物堆積，適宜結核分枝桿菌生長[14]，肺部結核分枝桿菌荷載量增大，出現突變個體的概率增加。

2.獲得性耐藥概率增加：糖尿病增加結核病化療的不良反應發生率，導致治療中斷或患者依從性下降，增加獲得性耐藥發生概率[15]；抗結核藥物血藥濃度水平低下，是結核病發生獲得性耐藥的另一因素。Babalik等[16]的研究納入70例新發活動性肺結核患者，其中控制血糖良好的DM-PTB者14例，強化期使用H-R-Z-E抗結核藥物治療方案，在治療第14、30天服藥后2 h取靜脈血標本檢測，結果顯示DM-PTB組血糖值增高明顯，血清利福平和異煙肼藥物濃度較單純PTB組降低約50%，均未達到有效殺菌濃度。

3.免疫低下和免疫逃逸：正常的機體免疫力是徹底清除結核分枝桿菌的保證，研究顯示，持續高血糖狀態可使外周血淋巴細胞的免疫活性降低25%～35%[17]，DM-TB患者受到結核分枝桿菌抗原Ag85刺激后，白細胞介素-12(IL-12)、γ-干擾素(INF-γ)產生顯著減少[18]，同時高血糖狀態可抑制結核病患者自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)的細胞免疫功能，使其識別、殺傷感染了結核分枝桿菌的巨噬細胞功能減弱，促進結核分枝桿菌免疫逃逸，導致機體清除結核分枝桿菌不完全[19]，慢性炎癥和氧化應激狀態為耐藥結核分枝桿菌的產生埋下隱患[20]。

4.增加易感性和傳染性：糖尿病患者的免疫受損使得個體更容易感染和持留結核分枝桿菌；結核分枝桿菌發生耐藥突變后，其生殖適應度或增加或減低，研究表明即使平均適應度較低的耐藥菌在外部條件良好的情況下，一小部分具有高適應度的亞群也可能最終超過敏感菌株和低適應度菌株的發展，成為優勢菌株，對外播散[21]。

三、肺結核耐藥對糖尿病的影響及可能機制

肺結核被證實可誘導糖耐量異常、惡化糖尿病患者血糖控制水平[22-23]；但也有研究發現活動性肺結核患者糖耐量異常是一過性的，有效抗結核治療后，可明顯改善糖耐量異常[24]。研究認為，免疫紊亂、慢性炎癥是肺結核致糖代謝異常的根本原因[23, 25]。直接關于耐藥肺結核對糖尿病影響的研究甚少，但耐藥肺結核患者外周血中調節性T細胞比例升高、CD4+/CD8+比值下降及炎癥因子水平升高[26-27]，不難推測其對血糖水平存在干擾；同時耐藥肺結核是慢性消耗性疾病，可加重胰腺負擔，誘導胰島細胞功能紊亂，導致血糖控制不佳[28]。

另外，抗結核藥物對血糖的影響近年來受到廣泛關注，研究發現異煙肼具有潛在抑制肝細胞酶CYP2C9的作用，可導致格列美脲活性代謝產物累積，誘導糖尿病患者出現低血糖反應[29]；利福平可降低磺脲類或噻唑烷二酮類藥物血藥濃度[30]，導致血糖降低不理想，可能與其增強肝細胞酶CYCP450活性有關[31]；氟喹諾酮類藥物可與金屬多價離子螯合，滲透細胞膜，導致細胞內鎂缺乏，誘導胰島素抵抗的發生發展[32]，也可阻斷胰島β細胞上ATP敏感的K+通道促進胰島素的分泌[33]，誘導高血糖或低血糖的發生。其中加替沙星導致糖代謝紊亂的概率最高，其次為左氧氟沙星、環丙沙星[34]；利奈唑胺為一種單胺氧化酶抑制劑，被發現有提高潛在低血糖風險的降糖藥物的低血糖發生率[35]。因此，結核病控制不佳及使用部分抗結核藥物可導致血糖增高，而血糖增高將進一步加重結核病患者病情，進而易發生結核病患者耐藥，形成惡性循環。

四、糖尿病對耐藥肺結核患者臨床特點、診斷和治療的影響

1.對臨床特點的影響：目前，涉及糖尿病并發耐藥肺結核患者臨床特點的文獻較少。Magee等[36]研究發現，并發糖尿病的MDR-PTB和單純MDR-PTB患者在開始耐多藥抗結核藥物治療前，其臨床特點是相似的，可出現肺部空洞(分別為25.0%、26.9%)、肺部病灶播散(分別為17.9%、16.8%)、肺外累及(分別為3.5%、5.9%)；并發糖尿病的MDR-PTB較單純MDR-PTB患者通常年齡較大(分別為48.8歲、34.6歲)、平均體質量指數(BMI)(分別為23.3、20.3)、較少有結核病治療史(分別為59.3%、68.4%)、較多出現痰菌≥“++”(分別為55.3%、44.0%)。這一結果與韓國Kang等[37]的研究結果一致，且后者還指出兩組患者在HIV感染、慢性肝病、惡性腫瘤等并發疾病，以及XDR-TB患病率、外科手術率等方面差異無統計學意義。未來需要更多的研究探討糖尿病并發耐藥肺結核患者的臨床特點，提高臨床醫生排查糖尿病并發耐藥肺結核的意識和識別能力。

2.對診斷的影響：糖尿病改變肺結核的臨床表現和免疫狀態，對傳統診斷方法的敏感度和特異度提出了挑戰。如全血干擾素試劑檢測試驗(QuantiFERON?test)被證實在糖尿病并發菌陰肺結核患者中的檢測敏感度是降低的[38]；更有研究進一步指出，糖尿病患者空腹血糖水平和結核特異性INF-γ水平降低呈明顯負相關，和結核感染狀態無關[39]。但耐藥結核病的確診主要依賴于細菌學培養和分子學診斷，傳統結核分枝桿菌培養方法可以進行菌種鑒定和藥敏檢測，是確診耐藥肺結核的金標準，但耗時較長，延誤治療；結核分枝桿菌快速培養法(MGIT 960)較傳統培養耗時有所縮短，但價格昂貴，在中、低收入國家使用受到限制；分子生物學主要利用PCR擴增和逆轉錄技術快速檢測出耐藥相關變異基因，比較成熟的有基因芯片、GeneXpert MTB/RIF和GenoType MTBDRplus，這些技術具有快速、高敏感度的特點，GeneXpert MTB/RIF被WHO推薦用于中、低收入國家，但價格仍相對昂貴，需要復雜精細的實驗設備，且對利福平耐藥檢測的特異度不高。耐藥肺結核的診斷很大程度上依賴于痰菌狀況。研究顯示，糖尿病并發耐藥肺結核痰菌陽性率高，菌載量大[36]，理論上糖尿病并發耐藥肺結核患者的陽性檢出率增加了。

3.對治療的影響：對于DM-PTB患者的化療方案，2011年《結核病和糖尿病防控指南》推薦有效降糖前提下的國際標準方案，為改善糖尿病對結核病預后的不良影響，臨床上常常延長化療時間[40]。對于并發糖尿病的耐藥肺結核患者的化療方案，與單純耐藥肺結核的化療方案原則上無差異，主要根據既往用藥史、藥敏試驗結果、患者用藥耐受性等，綜合制定個體化方案[41]，然而并發糖尿病仍在一定程度上影響著耐藥肺結核的治療。

首先，抗結核藥物的選擇困難：(1)MDR-PTB和XDR-PTB的化療方案以二線抗結核藥物為核心，氟喹諾酮類藥物往往是最有效的抗結核藥物，但加替沙星、左氧氟沙星因其對糖代謝的影響應慎選，氧氟沙星、環丙沙星因其抗結核作用較弱，不推薦用于耐藥結核病的治療，莫西沙星對糖代謝影響較少，且屬于高代謝藥物，是糖尿病并發耐藥肺結核治療的首先[34, 41]，但仍需密切監測血糖變化；(2)由于糖尿病患者腎臟、眼底、周圍神經、血管等并發癥的影響，使得抗結核藥物的選擇范圍明顯縮??；(3)有研究指出糖尿病患者對部分抗結核藥物耐藥率較高[42]，進一步增加了抗結核藥物選擇的難度。

其次，有效抗結核治療難度大：(1)高血糖狀態，以及部分降血糖藥物可影響抗結核藥物血藥濃度水平；(2)抗結核治療藥物不良反應大，部分患者為了減輕藥物不良反應減少藥物劑量或中斷治療；(3)雖有研究發現二甲雙胍能夠提高線粒體活性氧的產生，促進吞噬溶酶體的融合，抑制耐藥結核分枝桿菌的生長[43]，發揮降血糖和抗結核治療的雙重作用，然而大部分糖尿病患者的血糖水平不能單純依靠二甲雙胍維持，且尚未發現其他具有協同抗結核作用的口服降血糖藥物。研究顯示，胰島素降血糖治療能較好地控制血糖并且達到穩定，改善并發結核病患者的療效[28, 44]，但限于患者經濟條件和治療意愿等因素，胰島素的治療較難堅持。

最后，延長抗結核藥物治療療程：并發糖尿病的MDR-TB患者多肺部感染較重、痰菌載量大、痰菌轉陰時間較遲，需要延長治療時間，以提高治愈率。2016年WHO提出MDR-TB短程化療方案，其適用范圍不包括并發糖尿病的患者[45]，尚不清楚該方案在此類患者中的療效。

五、糖尿病對耐藥肺結核預后的影響

糖尿病使肺結核活動的風險增加近3倍[46]，是誘導肺結核耐藥的高危因素，在臨床上加大了對耐藥肺結核患者的治療難度，并可能對耐藥肺結核患者的預后有進一步的影響。

結核病治療的結果包括成功、失敗、復發、死亡等，臨床上常用痰菌轉陰、肺部病灶吸收、體質量增加等指標綜合判斷療效、評估預后，痰菌轉陰失敗是結核病不良預后的強力預測因子。Kang等[37]研究指出，并發糖尿病的MDR-TB患者治療成功率(36.0%)、生存期(102個月)均明顯低于單純MDR-TB患者(47.2%，114個月)；Chung-Delgado等[47]也指出糖尿病使MDR-TB患者死亡風險增加[HR=4.10(95%CI：2.15～7.85)]；Salindri等[48]研究顯示，糖尿病可降低MDR-TB患者的痰菌陰轉率[aHR=0.34(95%CI：0.13～0.87)]；但也有研究認為，糖尿病降低MDR-TB患者痰菌陰轉率并不明顯，差異無統計學意義[34]?？梢?，糖尿病對耐藥肺結核的預后有著明顯的不利影響，歸納其原因有：(1)改變機體免疫狀態；(2)細菌載量大，痰菌轉陰延遲；(3)降糖藥和抗結核藥物之間的相互干擾；(4)藥物不良反應大，患者治療依從性差；(5)部分并發糖尿病的MDR-TB患者死于糖尿病并發癥等[35]。以上與其誘導肺結核耐藥的機制部分相同，體現了糖尿病對耐藥肺結核影響的貫穿性、全程性，提示在結核病治療的整個過程中血糖的良好控制都是極其重要的。

六、總結

在WHO阻斷肺結核戰略中提出的最關切問題是耐藥肺結核的出現和傳播。糖尿病對耐藥肺結核的發生、發展、治療及預后有著顯著的影響，并發耐藥肺結核也不利于患者血糖的控制。糖尿病和肺結核的雙向監測是預防耐藥肺結核產生的第一步，對于確診為DM-PTB的患者，血糖控制及抗結核藥物治療有效是治療該類患者的重點和難點，也是預防耐藥肺結核產生的關鍵。進展為耐多藥的肺結核患者具有更大的傳染性，其治療難度更大、治療效果更差，失敗率、死亡率更高，制定恰當有效的耐藥肺結核治療方案、加強耐藥肺結核患者的管理、阻斷其傳播極其重要。耐藥肺結核的控制任重而道遠，未來需要更多的人力、物力、財力投入到此項戰斗中。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

The relationship between diabetes mellitus and drug-resistant pulmonary tuberculosis

SONGRui-juan,XIALu,LUShui-hua.

DepartmentofTuberculosis,ShanghaiPublicHealthClinicalCenter,FudanUniversity,Shanghai201508,ChinaCorrespondingauthor:LUShui-hua,Email:tubercle@shaphc.org

With the prevalence of diabetes mellitus and pulmonary tuberculosis, more and more cases of diabetes with drug-resistant pulmonary tuberculosis had appeared. The outbreak of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) and extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) poses a serious challenge to the tuberculosis control in the world. This article aims to elaborate the relationship between diabetes and drug-resistant pulmonary tuberculosis, including the effect and mechanism of diabetes on the incidence of drug-resistant tuberculosis, the effect and mechanism of drug-resistant pulmonary tuberculosis on diabetes, the effect of diabetes on the clinical characte-ristics, diagnosis and treatment of drug-resistant pumonary tuberculosis, and the effect of diabetes on prognosis of drug-resistant pulmonary tuberculosis. This will provide a theoretical basis for the rational treatment of diabetes mellitus and drug-resistant pulmonary tuberculosis co-morbidity and improve the prognosis of diabetes with drug-resistant pulmonary tuberculosis.

Diabetes mellitus; Tuberculosis，pulmonary; Tuberculosis, multidrug-resistant； Causality； Comment

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.01.006

201508 上海，復旦大學附屬公共衛生臨床中心結核科

盧水華，Email: tubercle@shaphc.org

2016-08-17)