注射用七葉皂苷鈉致靜脈炎的研究進展Δ

張 倩，左愛俠，趙云芳，孫啟泉，李 軍#

(1.北京中醫藥大學中藥學院/中藥現代研究中心，北京100029； 2.山東大學藥學院，山東 濟南 250012； 3.山東綠葉制藥有限公司，山東 煙臺 264003)

注射用七葉皂苷鈉致靜脈炎的研究進展Δ

張 倩1*，左愛俠2，3，趙云芳1，孫啟泉3，李 軍1#

(1.北京中醫藥大學中藥學院/中藥現代研究中心，北京100029； 2.山東大學藥學院，山東 濟南 250012； 3.山東綠葉制藥有限公司，山東 煙臺 264003)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.04.002

娑羅子為七葉樹科(Hippocastanaceae)七葉樹AesculuschinensisBge.、浙江七葉樹AesculuschinensisBge.var.chekiangensis(Hu et Fang)Fang或天師栗AesculuswilsoniiRehd.的干燥成熟種子，具有疏肝理氣、和胃止痛的功效，用于肝胃氣滯、胸腹脹悶、胃脘疼痛[1]。娑羅子的主要有效成分為三萜皂苷類成分(七葉皂苷)。娑羅子提取物經過富集純化工藝而制成的七葉皂苷鈉鹽制劑，具有抗炎、消腫、抗滲出、改善微循環、抗氧化、抗自由基等作用[2]，臨床上主要用于腦出血、腦水腫、慢性靜脈功能不全、術后肢體腫脹等的治療[2]。七葉皂苷鈉有片劑、搽劑、凝膠劑、注射劑等4種劑型和1種原料藥共44種國藥產品上市銷售。據報道，患者使用注射用七葉皂苷鈉后常會出現不同程度的不良反應，其臨床表現主要為靜脈炎[3-6]、靜脈硬化[4-5]、疼痛[3-5]、瘙癢皮疹[3，6]等，以靜脈炎最為常見?，F對注射用七葉皂苷鈉致靜脈炎的原因以及其預防、治療方法進行綜述，以期為其的臨床應用提供參考。

1 靜脈炎發生原因

靜脈炎是靜脈輸注液體時常見的并發癥。據報道，注射用七葉皂苷鈉在臨床上使用時最常見的不良反應為靜脈炎，其發生主要與化學和物理因素相關。

1.1 化學因素

化學因素主要表現在輸注液體對血管的刺激，包括pH、藥物高濃度刺激、滲透壓以及藥物中雜質和微粒的化學刺激等。

一般認為，輸注人體血液pH范圍(7.35～7.45)外的藥液時，會引起靜脈或毛細血管痙攣，進而導致組織缺血、缺氧，引發藥液外滲及靜脈炎[7]。劉實等[8]根據文獻資料提出，人體可耐受pH為4～9范圍內的輸注液體，當pH<4或>9時，會導致靜脈炎與疼痛的發生，且pH越低，靜脈炎就越嚴重。早在1976年，研究人員就發現改變葡萄糖溶液的pH可以降低其導致輸液性靜脈炎的發生率，這一研究結果被用作修改1966年版北歐藥典的依據[9]。與此類似，李葆華等[9]將七葉皂苷鈉25 mg加入氯化鈉注射液250 ml中，并加入5%碳酸氫鈉1 ml將輸注液體的pH由4.6調至7.4左右，結果顯示，pH調整后輸液所致靜脈炎的發生率明顯降低；同時證明，調整pH對七葉皂苷鈉溶液的穩定性和藥物有效成分總皂苷的含量均沒有明顯影響，兩者均符合國家標準。陳寧[10]對2003年1月—2008年6月使用注射用七葉皂苷鈉發生靜脈炎的20例病例進行了分析，這些病例所用的注射用七葉皂苷鈉均采用氯化鈉注射液配制，配制成的溶液pH約4.6，低于人體血液正常值，由此認為，低pH可能是藥液導致靜脈炎的主要原因之一。上述研究結果表明，注射用七葉皂苷鈉的低pH可能是其在臨床上應用時引起靜脈炎的主要原因。

輸注藥物的濃度和滲透壓也會與靜脈炎的發生有一定聯系[7]。如高滲溶液20%甘露醇易引發靜脈炎[11]，但縮短其在血管內停留時間，可以降低靜脈炎發生率[12]。另外，靜脈炎發生率與輸液量呈線性關系，即輸液量大，靜脈炎發生概率大[7]?；诖?，應用注射用七葉皂苷鈉時，如果輸注藥液濃度過大，則可能會引起靜脈炎。陳寧[10]對使用注射用七葉皂苷鈉發生靜脈炎病例的分析中，5例患者的用藥劑量均超過了藥品說明書中規定的劑量，其均較早出現了癥狀嚴重的靜脈炎，這表明輸注藥液濃度高是臨床應用注射用七葉皂苷鈉出現靜脈炎的原因之一。龍連園等[13]提出，當采用高濃度注射用七葉皂苷鈉進行治療時，可適當加快輸注速度，以減少靜脈炎的發生概率。因此，當必須輸注高濃度藥物進行治療時，在允許范圍內，可采用快速輸注的方式。

藥物中的雜質和微粒也可能引起靜脈炎。七葉皂苷鈉中除含有規定的七葉皂苷A和七葉皂苷B等皂苷類成分外，還含有少量的糖元、苷元、脫?；慕到猱a物及其他雜質等，這些雜質可能是引起靜脈炎的原因之一[10]。吳彥強等[14]對靜脈輸注七葉皂苷鈉發生靜脈炎的2例典型病例進行了分析，認為引起患者發生靜脈炎的原因為七葉皂苷鈉本身的刺激性和該藥中的微粒。去除輸注藥液中的不溶性微粒，可減少微粒對血管的刺激，降低靜脈炎發生率。如王佩麗[15]對觀察組50例患者采用精密過濾輸液器、對照組50例患者采用普通過濾輸液器進行靜脈滴注七葉皂苷鈉，結果顯示，兩組患者靜脈炎發生率分別為28%和84%，表明采用精密過濾輸液器可預防輸注七葉皂苷鈉引起的靜脈損傷。

1.2 物理因素

輸液過程中一些物理因素也會導致靜脈炎，如輸液速度和藥液溫度。注射用七葉皂苷鈉作為一種靜脈輸注藥品，其致靜脈炎的發生也與這些因素存在相關性。文獻報道，輸液速度過快或過慢均可能導致靜脈炎的發生。胡蓉等[16]對觀察組(70滴/min)和對照組(30滴/min)各30例患者采取不同的輸液速度，結果顯示，適當加快七葉皂苷鈉的輸液速度可降低靜脈炎發生率；董桂芬等[17]研究結果顯示，觀察組(60滴/min)患者靜脈炎發生率明顯低于對照組(30滴/min)，即適當加快七葉皂苷鈉的輸液速度可降低靜脈炎發生率。與此相反，曾貞等[18]對80例患者采取不同的輸液速度給予七葉皂苷鈉，結果顯示，輸液速度越快，對局部皮膚損害越大，故建議以15～20滴/min的輸液速度為宜。但是，龍連園等[13]選擇白兔作為研究對象，采用不同的輸液速度靜脈給予七葉皂苷鈉，結果顯示，不同的輸液速度均對靜脈炎發生率及損害程度無明顯影響。因此，輸液速度對輸液性靜脈炎的發生是否有相關性，存在一定的爭議。另外，輸注液體時藥液一般維持在常溫(10～30 ℃)，而常溫與人體體液存在一定的溫差，因此在輸注時容易造成血管收縮，進而引發靜脈炎[19]。如未采取熱水袋或輸液恒溫器，輸注的液體難以保持溫度恒定，發生靜脈炎的概率較采取熱水袋或輸液恒溫器高[20]。因此，靜脈輸液時適當加溫，使輸注的液體溫度保持在25～35 ℃，以減少液體對血管的刺激[19]。為明確臨床上加溫藥液對七葉皂苷鈉靜脈輸注安全性的影響，陳潔等[21]將注射用七葉皂苷鈉與5%葡萄糖注射液配伍，考察不同溫度下藥物的各項指標，結果表明，在20～45 ℃范圍內，藥液pH沒有明顯變化，樣品液中不溶性微粒在0～8 h內均符合《中華人民共和國藥典》(2015年版)的規定，七葉皂苷鈉含量略有降低，但仍可達96.38%，能夠滿足臨床需要。

2 靜脈炎的預防與治療

針對注射用七葉皂苷鈉引起靜脈炎的各種化學和物理因素，臨床上可采用多種措施預防和治療輸液性靜脈炎。

由于藥物的pH是導致靜脈炎發生的主要原因之一，臨床應用注射用七葉皂苷鈉時，可適當加入碳酸氫鈉調節輸注藥液的pH。注射用七葉皂苷鈉的低pH是其誘發靜脈炎的主要原因，臨床使用時，調節其pH接近人體生理范圍能明顯降低靜脈炎發生率及減輕靜脈炎嚴重程度。

臨床使用注射用七葉皂苷鈉時，采用能夠濾過直徑為5 μm及更小微粒的輸液器，即精密過濾輸液器，可預防靜脈炎的發生。張琳[22]對64例靜脈滴注七葉皂苷鈉的患者進行了對比觀察，結果表明，精密過濾輸液器比普通輸液器能有效降低藥物引起的靜脈炎發生率。另外，選擇合適的溶劑種類和調整藥物濃度也可在一定程度上降低靜脈炎發生率。肖京等[23]采用單盲法將100例患者隨機分為四組，A、B組和C、D組患者分別采用0.9%氯化鈉注射液和10%葡萄糖注射液作為介質，另外A、C組和B、D兩組加入的介質量分別為250和500 ml。結果顯示，輸注七葉皂苷鈉時，降低藥物濃度可降低靜脈炎發生率；并且，選用葡萄糖注射液作為溶劑，可使靜脈炎發生率降低。因此，研究者提出，如病情需要使用氯化鈉注射液作為溶劑時，應適當增加溶劑量以降低藥物濃度。張明學等[24]研究也發現，在配制七葉皂苷鈉溶液時，采用5%葡萄糖注射液對靜脈的損傷比0.9%氯化鈉注射液小。

針對引起靜脈炎的物理因素，臨床用藥時可對七葉皂苷鈉溶液適當加溫，減小與人體體液的溫差，從而減輕對血管的刺激，預防靜脈炎。張美玲[25]采用自身對照法，利用靜脈輸液加溫器，對30例患者進行七葉皂苷鈉輸液治療，結果顯示，加溫后進行靜脈滴注的觀察組患者局部癥狀明顯少于對照組，效果滿意。而輸液速度對于靜脈炎發生的影響，目前觀點不一致，在臨床上可根據實際情況選擇合適的輸液速度。

目前，臨床上摸索出一些預防、治療注射用七葉皂苷鈉致靜脈炎的措施和方法。例如，顧正平等[26]對靜脈滴注七葉皂苷鈉致嚴重靜脈炎的患者采取停用七葉皂苷鈉，改用口服鹽酸吡硫醇或20%甘露醇及血塞通注射液靜脈滴注，并結合局部50%硫酸鎂溶液濕敷緩解靜脈炎，效果顯著。50%硫酸鎂濕敷為治療靜脈炎的傳統方法，但其蒸發較快，需經常換紗布。因此，有研究者采用復方七葉皂苷凝膠外涂治療靜脈炎，效果較好，且起效快，簡單易行，該方法可避免50%硫酸鎂濕敷的缺點[27]。研究結果顯示，傷濕止痛膏貼敷[28]、蘆薈濕敷[29]、液體敷料(賽膚潤)[30]、五松腫痛酊[31]等可預防及治療輸注七葉皂苷鈉導致的靜脈炎。另外，楊志霞[32]對68例靜脈輸注七葉皂苷鈉的患者進行綜合性防護，發現使用利多卡因、山莨菪堿外敷等可顯著降低靜脈損傷發生率。馮敏等[33]也認為，山莨菪堿外涂能擴張局部皮膚血管，且以2%濃度的效果最好。血管擴張后，七葉皂苷鈉沉積于血管壁的機會減少，可能會減輕其所致的靜脈損傷。王志雄[34]應用利多卡因酒精持續濕敷法預防靜脈輸注七葉皂苷鈉所致靜脈炎，取得了滿意的效果。

針對輸注七葉皂苷鈉所致靜脈炎，朱紅[35]采用回顧性研究方法，總結了目前常用的護理干預措施，包括一般護理，即心理護理、選擇適當靜脈、提高穿刺成功率、調節輸液速度、防止液體外漏和減輕血管刺激；靜脈外防治，即50%硫酸鎂濕敷、山莨菪堿等外涂；靜脈內防治，即選擇合適的溶劑、改善微循環、調節pH等。覃紅桂[36]研究大量文獻后提出，可通過選擇適當的溶劑、調節輸液時藥液溫度、藥物預防治療、局部封閉、局部熱敷、電熱療法等方法來預防及治療輸注七葉皂苷鈉所致靜脈炎。山莨菪堿、硫酸鎂、鹽酸利多卡因、地塞米松等均可作為預防及治療靜脈炎的藥物。

綜上所述，注射用七葉皂苷鈉引起靜脈炎的原因主要有化學和物理因素，包括藥液低pH、藥物高濃度刺激、滲透壓、藥物中雜質和微粒的化學刺激、輸液速度以及輸注藥液的溫度等，其中主要原因是輸注藥液的低pH刺激。為避免或減輕臨床上應用該藥引起的靜脈炎，建議采取內調外敷的防治措施，如選擇合適的溶劑、改善微循環、調節藥液pH等減少血管內刺激，同時外敷硫酸鎂、山莨菪堿、普魯卡因等。

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國家科技重大專項“重大新藥創制”——娑羅子制劑大品種技術升級(No.2013ZX09402201001)

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1672-2124(2017)04-0436-03

2017-01-04)

*助理研究員。研究方向：中藥質量控制及中藥化學成分分析。E-mail：dazhangqian@126.com

#通信作者：研究員，博士生導師。研究方向：中藥及其復方化學和生物活性研究、中藥質量評價。E-mail：drlj666@163.com