自噬在神經元軸突與樹突變性中的作用

黃雅楠(綜述) 董健健 程 楠 韓詠竹(審校)

1)安徽中醫藥大學研究生部 合肥 230038 2)安徽中醫藥大學神經病學研究所附屬醫院神經內科 合肥 230061

·綜述與講座·

自噬在神經元軸突與樹突變性中的作用

黃雅楠1，2)(綜述) 董健健2)程 楠2)韓詠竹2)(審校)

1)安徽中醫藥大學研究生部 合肥 230038 2)安徽中醫藥大學神經病學研究所附屬醫院神經內科 合肥 230061

自噬通過形成自噬小體，對細胞內一些錯誤折疊的蛋白質和受損的細胞器降解，以保持細胞內環境的動態穩定。神經細胞內蛋白質的異常堆積是大多數神經變性病最常見的病態產物。神經元樹突和軸突是神經元胞體的延伸及形成突觸的基礎，對細胞的信號傳導起關鍵作用。神經元軸突和樹突變性常出現在神經變性病的早期，對內外環境的變化十分敏感，而自噬是清除神經變性病中異常蛋白質的關鍵途徑，對保持內環境穩態有不可替代作用。因此，通過激活神經元自噬可以緩解神經元樹突與軸突變性。本文將從自噬在軸突與樹突中的合成與轉運，自噬對軸突與樹突變性的調控作用以及自噬與突觸形成的相關性等方面闡述自噬在神經元軸突與樹突變性中的作用。

自噬；軸突；樹突；神經變性病

自噬普遍見于真核細胞中，也可作為應激反應而發生[1]，在應激狀態下，通過消化長壽蛋白和損傷的細胞器，回收利用脂肪酸和氨基酸用作合成新的大分子和給線粒體氧化提供ATP，維持生物體內穩態[2]。自噬可分為三類：(1)巨自噬(macroautophagy)；(2)分子伴侶介導的自噬(chaperone-mediated autophagy，CMA)；(3)微自噬(microautophagy)。本文所講的自噬指巨自噬[3]。

自噬在神經元中的作用是不可替代的，而神經元軸突細長，敏感脆弱，易受環境影響[4]，也容易變性，導致神經元軸突與樹突變性的原因有很多，如細胞的損傷、營養的匱乏、蛋白質的異常聚集等。軸突與樹突變性的最明顯特性就是軸突和樹突上出現的突起串珠。軸突和樹突的變性是許多疾病產生的原因，也是神經變性病的最早期變化與特征。

1 神經變性病中的神經元樹突和軸突變性

神經變性病有相似的病理特性，包括神經炎癥、線粒體功能障礙與蛋白堆積等，如亨廷頓病(Huntington’s disease，HD)、肌萎縮性側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、多發性硬化癥(multiple sclerosis，MS)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)[5]。蛋白質的異常堆積對細胞有毒害作用，能引起神經元軸突與樹突的變性，軸突和樹突變性常早于胞體，在疾病病變早期就會出現。

2 自噬與突觸形成的相關性

突觸的形成與軸突與樹突有密不可分的關聯，主要是樹突棘在突觸連接中成為主要組成部分。突觸的形成與功能表達都離不開自噬，自噬對突觸的清除對突觸進一步的形成、發展、功能表達等方面有重要的作用[6]。有實驗用果蠅模型證明高度保守的E3泛素連接酶、高絲(Hiw)在軸突和突觸變性中起主要的調節和調控作用，Hiw促進NMNAT蛋白的迅速消失，在軸突變性中有不可忽視的作用，可阻礙突觸生成與突觸發展[7]。在電子顯微鏡下觀察體外培養的海馬神經元，在其突觸末端可觀察到突觸小體的存在[8]。突觸的缺失是神經變性病的主要病理表現，適度的自噬可促進突觸的生成、發展，為治療神經變性病提供了新的方向。

3 自噬小體在神經元樹突和軸突中的合成與轉運

自噬體在軸突合成以后在神經元內運輸，軸突內合成的自噬小體進入到胞體內，必須通過軸漿運輸的方式，而微管是物質運輸的途徑。軸突變性改變軸突內鈣水平和鈣依賴性的細胞骨架破壞[9]，所以，自噬體是在軸突中合成的，且經軸漿運輸的方式進入到神經元胞體內結合溶酶體后被降解。

4 自噬對軸突和樹突變性的調控機制

自噬在維持軸突動態平衡和防止軸索營養不良和變性方面有不可或缺的作用[10]。軸突變性可誘發自噬。海馬神經元體外培養實驗證明，Aβ1-42毒性所致軸突變性先于海馬神經細胞死亡，而Bcl-xL的過表達抑制了軸突和細胞體退化[11]。故自噬對神經元的作用是雙向的，既是有利的又是有害的[12]，自噬作為保護機制對細胞有保護作用，而過度自噬又可促進細胞死亡。本文將對阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、多發性硬化癥、肌萎縮性側索硬化癥等分別論述。

4．1 阿爾茨海默病 阿爾茨海默病是一種以細胞外淀粉樣蛋白沉積(senile plaques，SP)為主要表現的神經變性病。在對轉基因APP小鼠的研究發現，具有毒性的Aβ聚集在腫脹的軸突中以及樹突的頂端，有毒性的Aβ可在神經元內運輸，導致軸突和樹突的變性[13]。淀粉樣蛋白斑塊相關營養不良的軸突顯示早期有自噬小泡的大量積累[14]。自噬可能是運走具有細胞毒性的Aβ蛋白，抑制神經元軸突、樹突損傷，有效延緩軸突和樹突退化，在改善或阻止AD發生、發展中發揮保護作用。

4．2 帕金森病 帕金森病的典型癥狀是腦黑質內多巴胺(dopamine，DA)能神經元受損、胞漿蛋白聚集形成路易小體(Lewy body)。PD中突觸和軸突病變常先于神經元缺失和蛋白質聚集[15]。蛋白質的聚集又可導致軸漿運輸障礙，軸漿運輸障礙也是突觸變性的表現。在體外建立的PD模型中共同的病理表現是軸漿運輸的改變[16]。而PD病中α-突觸核蛋白(α-synuclein)的錯誤折疊、聚集和異常降解是導致神經元軸突和樹突變性、軸漿運輸障礙以及神經元死亡的原因，而自噬是清除α-synuclein蛋白主要途徑之一。神經變性病中存在自噬缺陷[17]，在帕金森病同樣存在自噬缺陷。自噬途徑或過程受到抑制，可引起細胞內的α-synuclein蛋白異常積聚，異常聚積的α-synuclein蛋白又進一步抑制未受影響自噬的功能，從而加重神經元軸突與樹突的變性。

4．3 亨廷頓病 亨廷頓病的特征性表現是多聚谷氨酰胺的異常聚集引起神經元的缺失[18]。在死亡HD患者腦組織中發現的主要特征有中型多棘神經元的缺失[10]。亨廷頓蛋白在組織中聚集也會引起軸突運輸發生障礙[19]。軸突運輸障礙和異常聚集的多聚谷氨酰胺導致神經元軸突的變性，而軸突變性又進一步加重軸突運輸障礙，從而加重HD的發生、發展。實驗證實，激活AMPK使細胞內LC3、p62的表達增加，Htt聚集減少，提高了細胞的存活率[20]?？梢?，自噬是細胞內Htt的重要降解途徑，通過激活細胞自噬可明顯改善神經元軸突和樹突變性，控制疾病的發生、發展。

4．4 多發性硬化癥 多發性硬化癥是常見的脫髓鞘疾病，脫髓鞘是本病的主要變化，同時也可引起軸突損傷[21]，慢性MS的特征性損傷是軸突的腫脹及軸突橫斷、變性[22]，且軸突損傷的表現在疾病早期就會出現。有實驗證明，在MS病中自噬相關基因ATG16L2、ATG9A、BCL2、FAS、GAA、HGS、PIK3R1、RAB24、RGS19、ULK1等的表達水平有明顯變化，不僅影響蛋白質的水平，還影響自噬的活力，可能是MS發病機制的主要危險因素[23]。多發性硬化癥存在神經元軸突的變性和自噬障礙，由此猜想，我們可通過調節自噬，改善神經元變性，為治療多發性硬化癥提供新的靶點和方法。

4．5 肌萎縮側索硬化癥 肌萎縮側索硬化癥是由神經元的變性引起的致命的神經變性病[24]。ALS突變帶來的毒性導致ALS運動神經元(MNs)的快速變性[25]，特別是貝茨細胞變性和缺失。SOD1(銅鋅超氧化物歧化酶)和FUS(fused in sarcoma)也稱TLS(translated in liposarcoma)，是ALS主要的致病基因[26-27]，突變的SOD1蛋白擾亂軸漿運輸和線粒體功能，也是神經元變性的重要原因，而自噬是SOD1蛋白降解的主要途徑。

5 問題與展望

隨著科研水平的提高，對自噬的研究與探討也越來越深入，自噬的影響因素，影響自噬表達的基因，以及一些通路和蛋白，還有部分抑制或誘導自噬的藥物都逐漸被大家所認識。雖現在已知自噬是在軸突中形成的，經軸漿運輸，通過微管運輸到神經元胞體內，但與樹突的關系目前報道較少，以及神經元軸突變性是誘導自噬的發生還是由于變性導致的軸漿運輸障礙使自噬小體在軸突中聚集，這些疑問均未得到解答。我們可通過藥物等調控自噬，清除神經元內的異物，改善神經元樹突和軸突的變性，從而為神經變性病的治療提供確切的目標和方向，但適度的自噬才可以改善軸突、樹突的變性，促進突觸的發生發展，如何通過藥物等達到適度自噬以及什么程度的自噬是適度自噬目前還是個未解的難題。雖關于自噬在神經元軸突、樹突變性中的作用還有很多未解的困惑和難題，但相信隨著醫療技術的發展，有關困惑和難題一定可以得到解決，為我們提供新的理論知識，為治療神經變性病提供新的策略和方法。

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(收稿2016-11-05)

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