BOLD-fMRI技術在眼科疾病中的運用研究進展

趙朋波，周劍，郭鵬德，閆曉玲

BOLD-fMRI技術在眼科疾病中的運用研究進展

趙朋波1，周劍2，郭鵬德2，閆曉玲2

隨著功能磁共振技術的發展，血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術被廣泛應用于視覺、視神經疾病、眼科針灸治療等眼科領域，為眼科疾病臨床診斷、治療及病理機制的研究提供了新的方法。

血氧水平依賴功能磁共振成像；眼科

近年來，血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術，作為一種無創的檢測活體腦功能手段，被廣泛應用于神經內、外科、精神病學等領域[1-2]，為臨床磁共振診斷從單一形態學到功能相研究提供了強有力的技術支持。隨著功能磁共振技術的發展，BOLD-fMRI技術逐漸進入眼科領域，尤其是在視覺、視神經疾病、眼科針灸治療等方面得到廣泛應用。該技術可以定量分析和直觀顯示視神經、視覺通路、視皮層的形態及病理改變，為眼科疾病的臨床診斷、治療及病理機制的研究提供了新的方法。本文對BOLD-fMRI的成像原理、在眼科疾病運用上的臨床研究進展進行綜述。

1BOLD-fMRI的成像原理

BOLD-fMRI是一種無創傷的、可精確定位的人腦高級研究手段。BOLD-fMRI是利用體內脫氧血紅蛋白作為內源性對比劑進行成像。血液中脫氧血紅蛋白是順磁性物質，使橫向磁化弛豫時間（T2）縮短。當腦激活時，神經元活動增強，局部腦血流量顯著增加，耗氧量增多，但后者增加幅度略低，造成血液中氧合血紅蛋白/脫氧血紅蛋白比例升高而導致局部磁場性質發生改變，使周圍磁場不均勻效果增強。因此，通過檢測神經元活動前后局部區域MRI信號的差異，以T2加權圖像直觀顯示神經元的活動，該方法已被廣泛應用于腦功能和心理學的研究。BOLD-fMRI可以定量分析腦組織的功能狀態。人們通過大量的研究發現人類至少存在30個視覺皮層區，并能通過BOLD-fMRI方法對人腦視皮層進行精確定位。

2BOLD-fMRI技術在眼科疾病上的應用

2.1 在斜弱視上的應用

斜視分為共同性斜視和麻痹性斜視兩大類。目前BOLD-fMRI在斜視上的研究較少，主要集中在共同性斜視的激活腦區和激活強度的差異上。王小琴等[3]對12位共同性斜視患者進行了BOLD-fMRI研究，結果發現，共同性斜視患者的右側舌回、額中回的激活強度高于正常人，雙側枕葉、顳葉、額葉及左側島葉、頂葉的激活強度均低于正常人。

弱視可分為多種，目前BOLD-fMRI主要在屈光參差性弱視、屈光不正性弱視、斜視性弱視上進行了系統研究。

屈光參差性弱視：目前BOLD-fMRI在屈光參差性弱視上的研究主要集中在常見大腦皮質區損害及弱視矯正治療方面。李傳明等[4]運用BOLD-fMRI技術對10例屈光參差性弱視患者進行觀察研究，結果發現：屈光參差性弱視患者在高級別、低級別大腦皮層區域均存在顯著的功能損害；較于低級別大腦皮層來說，高級別大腦皮層功能損害更加明顯。李陽等[5]運用BOLD-fMRI技術對屈光參差性弱視兒童治療前后視覺中樞激活變化的情況進行研究，結果發現，在基于30個月的研究中，屈光參差性弱視兒童在規范治療24個月后視覺中樞的激活范圍保持穩定，在治療終止后的6個月內，視覺中樞激活范圍既無明顯擴大也未縮小。因此，對4～12歲中度屈光參差性弱視患兒來說，在規范治療24個月后視中樞恢復終止，繼續治療對于視中樞的恢復無明顯作用，所以可以認為24個月是此階段屈光參差性弱視兒童治療的終止點。

屈光不正性弱視：屈光不正性弱視多發生在高度屈光不正未戴矯正眼鏡患兒，常為高度遠視或散光，雖經調節仍無法將物體成像在視網膜上，形成雙側弱視，但無融像障礙，不引起黃斑功能抑制。目前BOLD-fMRI在屈光不正性弱視上的研究主要集中在大腦皮層厚度變化、初級皮質的激活異常、視覺運動功能等方面。Du等[6]對屈光不正性弱視患者的大腦皮層厚度進行研究后發現，與健康對照組比較，屈光不正性弱視兒童在大腦雙側、距狀裂周邊區皮層厚度小于健康對照組。郭明霞等[7]對屈光不正性弱視患者進行BOLD-fMRI研究發現，屈光不正性弱視患者的初級視皮質層存在功能異常，此外，患者視功能的缺陷一般伴隨著視皮層容積的減少。盧光明[8]對屈光不正性弱視患者在單眼刺激下進行了BOLD-fMRI研究，尤其是在視覺運動功能方面進行了重點研究。結果發現：雙側枕葉視覺運動功能區域有不同程度的反應；與正視眼組進行比較，弱視眼刺激有額外的額葉激活，尤以中顳區反應最為明顯，而中顳區是視覺運動信息處理的重要中樞，說明屈光不正性弱視存在視覺運動功能的下降，才導致中顳部等視覺運動中樞的代償性激活。鐘玉林等[9]認為BOLD-fMRI技術不僅能直觀顯示屈光不正性弱視患者視皮質層的功能狀態，還能監測視束、外側膝狀體的功能狀態。

斜視性弱視：斜視性弱視是由于斜視而引起復視和視覺紊亂，視覺系統為克服復視及視覺紊亂，大腦視皮層中樞主動抑制斜視眼傳入的視覺沖動，黃斑功能長期受抑制，從而導致弱視。目前BOLD-fMRI在斜視性弱視上的研究主要集中在視皮質的激活范圍與空間頻率刺激關系上。視系統中存在X細胞通道和Y細胞通道。其中，X細胞通道對高空間頻率敏感，Y細胞通道對時間頻率較敏感。在不同的空間頻率刺激下，相應視皮層區激活范圍、強度有所不同。Barnes G等[10]對斜視性弱視患者進行了BOLD-fMRI研究后發現，較之于正常對照組，斜視性弱視眼的相應視皮層區激活范圍、強度均減弱，其中，在高空間頻率刺激時受損更為明顯。劉虎等[11]對斜視性弱視和屈光參差性弱視分別進行了BOLD-fMRI研究，經比較后發現，選用其中任一空間頻率（0.25、0.50、1.00、2.00 c/ d）刺激，屈光參差性弱視患者弱視眼驅使大腦皮層神經元平均活動水平均較對側眼降低（P<0.05），而斜視性弱視患者僅在高空間頻率刺激時（l.00和2.00 c/d），其弱視眼驅使大腦皮層神經元平均活動水平較對側眼降低（P<0.01）。

總之，BOLD-fMRI在視覺研究中的應用日益廣泛，它使我們能直觀的觀察到皮層的工作狀態，打破了在以前的研究中“黑箱子”的局面。相信在未來的視覺研究中，BOLD-fMRI能給視覺系統的生理、病理和疾病機制研究帶來新的希望。同時它也存在諸多限制，如研究尚不能達到分子水平、個體差異對數據影響較大等，需要在以后的研究中逐步克服和完善。

2.2 在視神經疾病上的應用

青光眼：目前，BOLD-fMRI在青光眼的研究方面主要集中在視皮質空間信號與視野相關性研究及新的視皮質區功能重建方面。吳珂等[12]對25例原發性慢性閉角型青光眼的患者進行了BOLD-fMRI研究，結果顯示：慢性閉角型青光眼患者在視覺刺激時，初級視覺皮層激活程度及范圍均明顯下降，以右側視皮層激活區下降最為明顯；患者大腦皮質的其他腦區存在異常激活區域，這也提示視皮層區域出現代償性功能重建；同時，通過本研究也證實青光眼是一種影響全視路的病變。Qing G[13]和GuPta N等[14]均運用BOLD-fMRI技術對原發性開角型青光眼患者進行了BOLD-fMRI和視野的相關性研究，結果均發現：視神經病變導致初級視皮質激活減少，視覺中樞激活區與視野缺損之間具有明顯的相關性，而且還發現了初級視皮層Vl區的功能重建。

視神經炎：視神經炎是指累及視神經的各種炎性病變，是青中年人最易罹患的神經眼科疾病。目前對于視神經炎的BOLD-fMRI研究主要集中于探索視覺皮層的功能重組和修復情況。臨床上，視神經炎的視功能改善通常歸因于周圍神經的恢復，而中樞視覺皮層的重建也是其視功能改善的一個重要因素。劉虎等[15]對單眼視神經炎的患者進行了BOLD-fMRI研究，結果發現：刺激患眼時，視皮層激活像素降低、激活信號的平均強度亦減小，經治療4周后，患眼的視力提高，皮層激活像素也明顯增多；此外，激活信號的平均強度、激活像素數，與視力呈正相關，與P100波峰潛時呈現負相關。因此，本研究提示：BOLD-fMRI技術能夠較好地反映視神經炎隨病情發展的視皮層功能改變狀況，為視神經炎的診療和預后提供了新的依據。Russ等[16]對20例急性單眼視神經炎患者進行了BOLD-fMRI研究，結果顯示：患側眼激活強度較健側眼及對照組明顯減小，而且，視皮層激活強度與VEP、視敏度均有明顯的相關性。該研究提示：BOLD-fMRI技術能夠準確發現視神經炎患者大腦皮層激活情況，并可以作為估測視神經炎患者治療過程中視功能情況的一項可靠技術。Jenkins TM等[17]對急性視神經炎患者進行研究后顯示：對視神經炎患者進行連續12個月隨訪后發現，較好的視力結果與枕葉外側復合體（LOCs）區的激活程度具有一定的相關性，與脫髓鞘及神經軸突缺失等因素之間無明顯相關性。因此推測更高的視覺皮層區域功能重建是導致視神經炎后視力逐漸好轉的重要因素。Korsholm K等[18]對19例急性視神經炎患者的研究也得出類似結果，認為視神經炎的視力恢復伴隨著外側膝狀體及枕葉外側復合體的功能重建。

缺血性視神經病變：缺血性視神經病變是由于為視神經提供營養的血管突發灌注不足而導致的視神經損傷。目前，缺血性視神經病變在BOLD-fMRI方面的研究，主要集中在常見視皮質的改變和視皮質的代償重建方面。祁佩紅等[19]對缺血性視神經病變患者和正常人進行了BOLD-fMRI檢查，結果顯示：正常人視覺皮層多表現為右側優勢，其中，激活最明顯的區域為距狀溝兩側的初級視皮層區；缺血性視神經病變患者，在刺激患眼時，雙側初級視皮層的激活范圍及激活程度均明顯下降，其中，右側下降更加明顯；大腦皮層其它腦區，例如角回、梭狀回，被認為是視覺輔助區，在缺血性視神經病變患者，均表現出異常激活，說明視皮層存在適應性代償。

綜上所述，BOLD-fMRI技術，作為近年發展迅猛的一種腦成像新技術，較適合于視神經、視皮層的功能檢測和研究，能較好地顯示腦部結構的細微形態學改變及其功能改變情況。

2.3 在眼科針刺治療上的應用

在中醫學當中，有許多傳統的理論，尚有待于用現代科學手段去證實。在眼科學方面，針刺治療眼科疾病的作用機制[20]是什么呢？這也是人們一直孜孜不倦探索和研究的重大課題。早在20世紀90年代，國外有學者[21-22]已經利用BOLD-fMRI技術來研究針灸治療的機制，初步結果顯示：針刺與視覺有關的穴位時，可以特異性地激活大腦視覺中樞區域。目前，BOLD-fMRI在眼科針刺治療機制上，已經有了進一步的探索，并取得一定成果。朱蔓佳等[23]在相同條件下對試驗組、對照組分別給予和不給予針刺光明穴、豐隆穴的治療，然后利用BOLD-fMRI技術進行觀察，結果試驗組與對照組相比，進針和出針時大腦所有皮層的功能性磁共振信號均無變化，而行針時試驗組視覺皮層血氧飽和信號發生明顯改變，V1區被激活。通過本研究發現，BOLD-fMRI技術為針刺治療眼疾提供了重要的理論依據。管永清等[24]采用BOLD-fMRI技術分別對12名健康志愿者足少陽膽經真穴（光明穴）和假穴進行電針刺激后進行觀察研究，發現大腦的視覺中樞和與視覺相關的穴位存在某種特殊的對應關系；電針刺激足少陽膽經光明穴所引發的腦功能區激活的神經機制，并不是簡單的視區-穴位之間的對應，而是多個大腦中樞區域共同參與和作用的復雜過程。本研究說明：BOLD-fMRI技術可以客觀闡述針刺眼科相關穴位的作用機理。黃心結等[25]利用BOLD-fMRI技術觀察電針足少陽膽經陽陵泉穴引起的人腦血液動力學變化，在視覺刺激狀態下電針陽陵泉穴引起與人體運動相關的多個區域激活（BA6、BA7），其原因在于：電針與視覺刺激相結合后，通過大腦整合多個皮質區域，引起與人體運動功能相應的腦功能網絡的激活有關。因此，此研究也證明了BOLD-fMRI技術在研究針灸治療眼科疾病作用機制上的遠大前景。

針灸，作為中國傳統醫學的寶貴遺產，為國內廣大群眾所信賴。在國外，許多人亦對其神奇的療效產生了濃厚的興趣，成為應用、研究與推廣針灸治療眼科疾病的主要力量。但如何利用現代醫學理論與技術解釋針灸在眼科上的療效機制，一直是中西方國家共同努力探索的疑難問題。BOLD-fMRI技術可以直接顯示針灸效應在大腦中樞區域的定位和細微變化，它是我們探索路上的一個重大突破。

3 結語

BOLD-fMRI技術作為近年發展迅猛的一種腦成像新技術，目前已經被廣泛地應用于眼科科研和臨床工作中，并取得了初步的研究成果。相信在未來BOLD-fMRI技術會為眼科疾病診斷、治療、療效機制等研究方面帶來突破性的進展。但目前的研究尚處于初步探索階段，樣本量一般較少，在眼科疾病治療上研究較少，研究結果也缺乏歸納性的見解和重大性突破。因此，BOLD-fMRI技術在眼科治療上的應用，尚待更多學者大量深入的研究來揭示和探索。

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Research progress on application of blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging in ophthal- mologic diseases

ZHAO Pengbo,ZHOU Jian,GUO Pengde,et al.
Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China

With the development of functional magnetic resonance imaging technology,the technology of blood oxygenation level dependent(BOLD)functional magnetic resonance imaging(fMRI)has been widely used in study of vision,optic nerves,and acupuncture treatment on eyes,which provides a new method for clinical diagnosis,treatmentand pathological mechanismresearch of eye disease.

blood oxygenation-level functional magnetic resonance imaging；ophthalmology

R814；R77

A

1002-4379（2017）01-0059-03

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.01.017

國家自然科學基金面上項目（81173307），北京市自然基金面上項目（7162119）

1北京中醫藥大學，北京100029 2北京中醫藥大學第二附屬醫院東方醫院，北京100078

周劍，E-mail：zhj9667@126.com