肝纖維化的免疫相關機制①

邢直直

(青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院消化內科，煙臺264000)

肝纖維化的免疫相關機制①

邢直直

(青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院消化內科，煙臺264000)

各種外源性或內源性因素引起肝臟組織損傷后，可發生兩種形式的修復過程：一種是再生修復；另一種就是纖維增生，即組織的纖維化，盡管修復經過起初是有益的，但是如果這一過程不能被適時的終止，它便具有了致病性。盡管引起肝纖維化的病因很多，但是其發生機制是類似的，局部持續存在的損傷因素和慢性炎癥通過誘導產生細胞外基質(Extracellular matrix,ECM)的細胞大量趨化、激活，并持續活化、凋亡異常，導致組織中膠原等結締組織成分的大量沉積而引起纖維化的發生，活化的肝星狀細胞(Hepatic stellate cells,HSCs)是最主要的細胞外基質產生細胞，在肝纖維化過程中發揮著至關重要的作用。

在纖維化發生過程中，多種免疫細胞參與其中，白細胞、巨噬細胞可以產生各種細胞因子影響間質細胞[也包括肝星狀細胞(Hepatic stellate cells,HSCs)，下文均同]的功能、活性，同時間質細胞也參與了白細胞的趨化、定位并能影響其活性和增殖分化活動[1]。因此，浸潤的白細胞與間質細胞之間相互作用的結果可以決定纖維化病變的發生、發展或逆轉。本文對幾種目前研究較多的免疫細胞在纖維化形成過程中的作用及肝星狀細胞對免疫細胞的影響進行了綜述。

1 巨噬細胞對成纖維細胞的雙向調節作用

巨噬細胞產生大量的TGF-β或胰島素樣生長因子激活肝星狀細胞成為肌成纖維細胞，改變其基因的表達譜，產生各種細胞外基質，這是纖維化早期的重要特征[2]。而且巨噬細胞分泌的細胞因子，包括白介素(Interleukin,IL)-6、轉化生長因子-β(Transforming growth factor-beta,TGF-β)能夠維持肌成纖維細胞的增殖和分化[3]。

巨噬細胞有兩種激活途徑，通過哪種途徑活化受局部細胞因子及其他組織細胞作用的影響。病原相關分子模型與巨噬細胞表面的Toll樣受體及其他模式識別受體結合后激活巨噬細胞，當同時存在干擾素時，巨噬細胞通過經典途徑激活，活化后的巨噬細胞稱為M1型巨噬細胞，可促進Th1細胞反應和細胞免疫反應；而在Th2細胞反應的條件下，巨噬細胞經替代途徑激活，活化后的細胞稱為M2型巨噬細胞，替代激活途徑主要發生在寄生蟲感染、變態反應、體液免疫和纖維化的情況下。盡管體外實驗已經證實M2型巨噬細胞具有促纖維化的作用[4]，但是體內的情況更加復雜，因為兩種激活途徑產生的巨噬細胞均存在慢性炎癥組織中。

在肝臟纖維化過程中，于纖維化誘導時期，通過阻斷依賴CCL-2的趨化途徑或利用白喉毒素去除組織中的巨噬細胞等方法選擇性抑制巨噬細胞，可以減少HSCs的活化、降低纖維化的程度[5]。而在纖維化逆轉的早期，巨噬細胞被選擇性抑制會阻礙基質的降解而使纖維化過程得以持續。這些研究結果提示巨噬細胞在纖維化誘導時期具有促纖維化作用，而在纖維化逆轉早期具有抗纖維化的作用。

關于巨噬細胞的抗纖維化作用，據以往研究報道，可能存在以下機制：肌成纖維細胞保持活化狀態需要有金屬蛋白酶組織抑制因子的表達和來自Ⅰ型和Ⅲ型膠原的存活信號的表達。Ⅰ型膠原的存在可以阻礙HSCs的凋亡，導致纖維化的持續進展[6]。而巨噬細胞分泌的蛋白酶可以降解交聯的膠原纖維，并促使其他來源的基質金屬蛋白酶來降解基質蛋白，去除肌成纖維細胞持續活化所需要的存活因素[5]。另外，巨噬細胞可以通過表達腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(Tumor necrosis factor-related apoptosis-including ligand,TRAIL)及其他凋亡誘導因子促進瘢痕形成部位肌成纖維細胞的清除[7]。

2 NK細胞具有阻止纖維化的作用

大鼠肝纖維化模型中，用Poly(I∶C)通過激活Toll樣受體3來活化NK細胞引起HSCs的凋亡并減弱肝臟纖維化的程度。當去除NK細胞或者敲除IFN-γ的動物這一作用減弱?；罨腍SCs表達維甲酸早期可誘導蛋白1(Retinoic acid early inducible 1，RAE1，NK細胞活化受體NKG2D的配體)，但是靜止的HSCs卻不表達該物質，提示NK細胞只對活化的HSCs具有細胞溶解作用。應用Poly(I∶C)或IFN-γ處理可使NK細胞破壞活化狀態的HSCs的作用加強，同時增加肝臟NK細胞NKG2D和TRAIL的表達，用中和抗體阻斷NKG2D和TRAIL，則會使Poly(I∶C)刺激引起的NK細胞破壞活化的HSCs的作用減弱，說明NK細胞可能通過TRAIL來誘導活化的肌成纖維細胞的凋亡[8]。HSCs體外活化培養時，在4～7 d內細胞表面逐漸表達 RAE-1，但培養21 d后消失，且它的表達需要維甲酸信號和視黃醛脫氫酶的參與，提示HSCs活化過程中維甲酸的逐步代謝導致了RAE-1的表達，當它不表達時，HSCs對NK細胞的細胞毒性作用就不再敏感[9]。用CCl4制造野生型大鼠肝纖維化模型引起NK細胞的活化和HSCs表面MHCⅠ表達的減少，提示NK細胞對HSCs的細胞殺傷作用增強。在纖維化發生后，HSCs的凋亡增加，HSCs和NK細胞間的直接黏附也增加，如果用顆粒酶抑制劑提前孵育NK細胞則凋亡被抑制。因此，NK細胞抗纖維化的作用至少有一部分是通過對HSCs的直接殺傷作用的實現[10]。

NK細胞對HSCs的抑制作用是通過IFN-γ/STAT-1信號介導的。敲除STAT-1基因的小鼠HSCs的增殖不能被IFN-γ所抑制，且其纖維化程度較野生型小鼠更重。Poly(I∶C)和 IFN-γ可以阻止CCl4誘發的肝纖維化，但是在敲除STAT-1基因的小鼠它們就失去了抗纖維化的作用，其機制可能是減少了NK細胞表面NKG2D和TRAIL的表達，與這一作用伴隨的是TGF-β/Smad3信號通路活化的增強和smad-7被抑制[11]。同一組研究者報道同時給予CCl4和酒精灌注的小鼠，其NK細胞的抗纖維化作用消失，給予Poly(I∶C)和 IFN-γ也不能誘導抗纖維化作用。給予乙醇灌注的小鼠的NK細胞NKG2D和TRAIL的表達均降低，表達的IFN-γ也顯著減少。來自酒精灌注的小鼠的HSCs可以抵抗IFN-γ介導的STAT-1的活化和IFN-γ對TGF-β/Smad3信號活化的抑制作用。IFN-γ對STAT-1的誘導作用可以被多種抗氧化劑恢復，如抗壞血酸、N-乙酰半胱氨酸等。而且即使在來自正常小鼠中的HSCs中，氫過氧化物也可以抑制IFN-γ對STAT-1的誘導作用。另外，具有強大的致纖維化作用的細胞因子TGF-β1可以阻止NK細胞對HSCs的細胞毒性作用和其表達NKG2D、TRAIL和IFN-γ的能力[12]。

因此，NK細胞可以通過誘導HSCs的凋亡和產生抗纖維化介質來發揮抗纖維化作用。這一作用有可能是短暫的，隨著HSCs表達RAE-1的結束而終止，而且在酒精肝模型中NK細胞的抗纖維化作用被氧化劑相關的機制廢除。

3 CD4+T淋巴細胞

3.1 Th2細胞反應具有促纖維化作用 研究證實在多個器官的纖維化疾病中都存在Th2細胞優勢反應，Th2細胞具有重要的促纖維化作用。

IL-4是Th2細胞的特征細胞因子，長久以來，IL-4被認為是一種有效的促纖維化介質，它的促纖維化效應是另一種促纖維化因子TGF-β的2倍，IL-4在體外能直接刺激ECM 蛋白、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白和纖維連接蛋白的合成，血吸蟲感染小鼠予以IL-4特異性抗體中和其作用后，肝膠原沉積亦相應減少，然而IL-4的缺失亦導致IL-13的減少，所以早期的這些IL-4封閉研究無法辨別這是否IL-4的特異性作用。

IL-13是一強效的促纖維化細胞因子，主要來源于Th2細胞，IL-13和IL-4具有很多相似的生物學功能，因為這兩個細胞因子利用共同的IL-4Rα-STAT6信號傳導通路。分別對IL-4和IL-13進行單獨抑制，相比較后發現IL-13是纖維化的主要效應細胞因子[13]。目前IL-13比IL-4具有更強的促纖維化作用還不完全清楚。最近有研究發現IL-13可以在IL-4α-SATAT6信號通路被阻斷的情況下發揮作用[14]，這提示IL-13可利用不同于IL-4α/SATAT6信號途徑的其他信號通路發揮作用。

另外，IL-13 還可以通過與TGF-β之間的協同作用促進纖維化的發生。TGF-β可通過跨膜受體刺激信號中介蛋白(Smad蛋白)調節靶基因的轉錄，刺激原膠原Ⅰ和Ⅲ的表達，來源于巨噬細胞的TGF-β直接刺激間質細胞活化為肌成纖維細胞。IL-13不僅能誘導靜息狀態的TGF-β，還能通過上調具有裂解潛在相關肽——TGF-β1復合物作用的MMP的表達而間接活化TGF-β[15]。近年來研究發現IL-13通過IL-13Rα2、TNF-α和AP-1誘導巨噬細胞產生TGF-β，利用基因沉默或封閉IL-13Rα2的信號通路阻斷IL-1 3Rα2的表達，能夠明顯下調TGF-β的含量和膠原的沉積[16,17]。嗜酸性粒細胞的分化、活化和募集高度依賴IL-5，嗜酸性粒細胞是促纖維化細胞因子如IL-13和TGF-β的重要來源，多種疾病的組織重塑與IL-5及嗜酸性細胞有關。Reiman等[18]研究發現IL-5和/或嗜酸性細胞與血吸蟲肝纖維化病變進展有著直接和間接的作用，認為IL-5和/或嗜酸性細胞的功能是作為纖維化的放大器而不是纖維化的必需介質，IL-5 是通過調節IL-13的活性而促進肝纖維化的進展。

IL-21/IL-21R信號通路最近被發現可以通過增強Th2反應來促進纖維化的發生[19]，IL-21R信號通路對于Th2細胞的存活和向外周組織的遷移具有重要意義。除了能夠增強Th2反應，IL-21還可以增加巨噬細胞表面IL-13和IL-4受體的表達[19]，因而可以增強替代途徑激活的巨噬細胞(M2型巨噬細胞)的產生，后者可促進纖維化的發生。

3.2 Th1細胞反應具有抑制纖維化的作用 雖然Th1細胞反應可能會加重肝臟的急性炎癥，但卻能阻止肝臟的慢性炎癥及纖維化的發生。許多研究已經證實了Th1相關細胞因子IFN-γ和IL-12的抗纖維化作用。在血吸蟲病中，IFN-γ治療對阻止感染沒有作用，但是卻能明顯地減少慢性肉芽腫引起的膠原沉積[20]。類似的結果也在肺纖維化、肝纖維化和腎纖維化的動物模型中發現。IFN-γ可通過抑制肌成纖維細胞的增殖和TGF-β/Smad3信號的活化減少膠原的沉積[11]。這些結果都提示增強Th1反應可以抑制纖維化的發展。

Th1細胞可通過表達IFN-γ抑制Th17和Th2的分化、成熟，從而抑制它們的促炎、促纖維化作用，發揮抗纖維化的功能。另外，Th1細胞可通過表達IFN-γ促進NK細胞的細胞毒性作用，進而間接產生抗纖維化的作用。Th1反應可使巨噬細胞向M1型方向分化，避免其過多地分化為M2型巨噬細胞，促進纖維化的發生。

因此，Th1/Th2 平衡狀態對纖維化的發展有重要作用，并可以作為纖維化的治療靶點。但是，對于纖維化發生過程中這種Th1/Th2平衡的調節機制尚不清，有人認為可能是由于肝臟中抗原提呈細胞表達的IL-12減少所造成的[21]。

3.2 Th17細胞促進慢性炎癥和纖維化的發生 Th17細胞是一種與慢性炎癥反應密切相關的促炎細胞，通過表達IL-17A、IL-17F、IL-6等致炎細胞因子，導致炎癥的發生，在各種變態反應和自身免疫性疾病發揮重要作用(如類風濕性關節炎、多發性硬化癥、炎癥性腸病、哮喘等)。TGF-β和IL-6是Th17細胞分化的啟動所必需的。IL-23介導的信號對活化的Th17擴增和功能穩定有重要作用。像類風濕性關節炎、多發性硬化癥、炎癥性腸病等自身免疫性疾病的發生過去一直被認為是由Th1細胞介導的，因為在炎癥部位檢測到了高水平的IL-12和IFN-γ。但近年來研究發現IL-12和IFN-γ途徑具有抑制慢性炎癥的作用，可使慢性炎癥疾病的動物模型病情緩解，而IL-23可使慢性炎癥性疾病程度加重[22]。

Th17表達的特征細胞因子IL-17A可刺激成纖維細胞、內皮細胞、巨噬細胞、上皮細胞產生多種致炎因素(包括1L-1、1L-6、TNF-α、NOS-2、金屬蛋白酶和化學增活素)，導致炎癥的發生，促進慢性炎癥的維持，有利于纖維化的發生。有研究發現Th17細胞因子在丙肝肝纖維化患者中表達水平顯著升高，提示其可能具有促纖維化的作用[23]。產生IL-17A的中性粒細胞和T淋巴細胞在肝臟損傷后趨化至炎癥部位并誘導慢性炎癥和肝纖維化；IL-17RA敲除可明顯減輕小鼠CCl4模型的肝臟炎癥；IL-17A在體外能直接誘導HSC的活化和膠原表達，且這一作用依賴ERK1/2 和p38途徑[24]。因此Th17在肝纖維化發生過程中具有重要作用，如果Th17和Treg細胞的平衡失調會通過促進HSC的活化而加重肝纖維化[25]。

另外，Th9細胞——一種最近被新提出的Th細胞亞群，以表達大量的IL-9為特征，具有重要的免疫調節作用，在各種自身免疫性疾病中具有重要作用。在慢性乙型肝炎的肝硬化患者中，脾臟Th9和Th17細胞的比例、血漿和肝組織中IL-9和IL-17A的濃度較正常對照明顯增高；中和IL-9可使小鼠的肝纖維化程度明顯減輕，并減少肝星狀細胞的活化，減少脾臟中Th9、Th17和Th1的數量，抑制IL-9、IL-17A、IFN-γ、TGF-β1、IL-6、IL-4、TNF-α在血漿及肝臟中的表達[26]。提示Th9/IL-9具有促進肝纖維化、惡化其疾病進程的作用。

4 成纖維細胞及肝星狀細胞對免疫細胞的影響

首先，成纖維細胞可以影響抗原提呈細胞(Antigen presenting cells,APCs)的分化和功能。大量的證據表明HSCs和ECM在單核細胞向肝臟組織趨化過程中為其提供分化信號，且有研究表明成纖維細胞來源的細胞因子通過不同的方式影響樹突狀細胞(Dentritic cells,DCs)的分化和功能，從而改變后來的炎癥反應[27]。血液中的單核細胞和表皮成纖維細胞相互作用可以誘導具有有力的T細胞活化能力的樹突狀細胞的成熟[28]。

另外，近來的研究顯示HSCs也是一種APCs,可以有效地將抗原提呈給MHCⅠ和MHCⅡ限制的T細胞，并可以將脂類抗原提呈給受CD1限制的NKT細胞。HSCs與濾泡DCs有許多相似的表型特征[29]。與那些肝臟固有的DCs不同，對于HSCs的抗原提呈，竇內皮細胞和肝細胞都表現出有效的反應而不出現耐受。因此，HSCs不僅調節其他APCs的分化，還直接介導炎癥反應。但當炎癥反應發生、HSCs分化為有活性的肌成纖維細胞時，它們的作用就從直接呈遞抗原轉變為對單核細胞分化的間接影響效應，導致肝臟內復雜的炎癥反應[30]?；蛐蛄醒芯坑^察到隨著HSCs的成熟,它的基因轉錄發生了從致纖維化到促炎表型的變化，發現了在肝臟損傷后衰老的HSCs在停止對ECM進行重建后很長一段時間仍然繼續調節局部炎癥反應[31]。

成纖維細胞可通過多種途徑來促進慢性炎癥的發生。首先，成纖維細胞產生的趨化因子附著于局部血管的內皮，趨化血液中的炎癥細胞向病變部位浸潤；其次，局部分泌的CXXL12 激活整合素介導的淋巴細胞與成纖維細胞血管細胞黏附因子之間的黏附，從而使淋巴細胞能停留在病變部位[32]；另外，成纖維細胞通過產生各種細胞因子，維持炎癥細胞增殖和活化[33]。在肝纖維化中，還發現HSCs直接黏附在纖維間隔邊緣的纖維血管膜上，介導白細胞的浸潤[34]。近來的研究顯示在人肝纖維化組織的纖維間隔和門脈系統中肝內浸潤的淋巴細胞與肌成纖維細胞的位置非常接近，在肝纖維化動物模型的肝組織中，只有在有肌成纖維細胞的位置才能發現浸潤的淋巴細胞，這提示肌成纖維細胞和肝內浸潤的淋巴細胞之間可能存在直接的作用[10,35]。而且，成纖維細胞和淋巴細胞之間的相互作用是雙向的，在許多慢性炎癥疾病中，T細胞來源的細胞因子是成纖維細胞有效的活化因子。因此，慢性損傷部位成纖維細胞反復激活使其呈現使炎癥持續存在的間質表型，引起白細胞浸潤，導致組織修復過程的失調，引起纖維化的發生。

5 結語

總而言之，肝星狀細胞/成纖維細胞與各種免疫細胞之間的相互作用決定了肝臟纖維化的發展方向。大量的免疫細胞參與了纖維化的發生及逆轉，若成纖維細胞持續活化，可能通過表達各種細胞因子或趨化因子影響各種免疫細胞的功能，使局部的慢性炎癥得以持續，纖維化不斷進展。如果能在適當的時機增強具有抗纖維化作用的Th1細胞、NK細胞等的功能，則會保護病變器官的結構和功能免受纖維化的侵害。

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[收稿2016-08-19 修回2016-10-25]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.03.034

邢直直(1981年-)，女，博士，主治醫師，主要從事肝纖維化發生機制的研究，E-mail:xingzhizhi@126.com。

R392

A

1000-484X(2017)03-0472-05

①本文為煙臺科技計劃項目(No.2015WS0045)和煙臺毓璜頂醫院青年科研啟動基金(No.201426)。