兩性霉素B治療真菌性肺炎合并肝功能異?；颊叩呐R床效果

羅雅玲

兩性霉素B治療真菌性肺炎合并肝功能異?；颊叩呐R床效果

羅雅玲

目的探討使用兩性霉素B治療真菌性肺炎合并肝功能異?；颊叩寞熜?。方法選取3例2014年6月至2015年6月樂山市老年病?？漆t院收治的否認肝炎病史，有使用其他抗真菌藥物史多次入院的真菌性肺炎合并肝功能異?；颊哌M行兩性霉素B相關治療。結果達到累積劑量療程結束后3例患者未出現不可耐受之高熱、嘔吐腹瀉等癥狀；未發生靜脈炎、皮疹等不良反應；肝功能基本恢復；真菌1-G-6葡萄糖試驗數值均降至正常范圍。結論使用兩性霉素B治療真菌性肺炎合并肝功能異?；颊咴谂R床中通過小劑量激素，積極補鉀、護肝的聯合治療，臨床療效顯著，該藥物具備療效可靠、價廉，不良反應反應亦可防可控之優點。

兩性霉素B；真菌性肺炎；肝功能異常

真菌性肺炎是不包括真菌寄生及過敏所導致的支氣管肺部感染，分為原發性和繼發性兩種。常見致病菌為念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、毛霉菌和肺孢子菌等，其中毛霉菌、曲霉菌性肺炎的致死率極高。隨著社會人口老齡化趨勢加劇，廣譜抗生素廣泛應用，腫瘤、糖尿病、人類免疫缺陷病毒（HIV）人群不斷增加，器官移植領域擴大以及危重癥患者存活時間延長、耐藥菌株出現等因素，使真菌性肺炎的治療變得更加棘手。本研究就真菌性肺炎合并肝功能異?；颊呤褂脙尚悦顾?B規范治療的情況報道如下。

1 臨床資料

選取2014年6月至2015年6月我院收治的3例真菌性肺炎（其中 2例患有糖尿?。┑幕颊呔谠和馐状慰拐婢委熤胁捎梅⒖颠蚧蚍颠蛑委熀蟪霈F了肝功能異常，癥狀體征無改善而入我院。

1.1 案例1患者李某，男，64歲，體重58 kg。因反復咳嗽咳痰10年，復發加重半個月入院。主要表現為咳黃色粘液痰，不易咳出，間斷低熱，無畏寒、咯血、胸悶、呼吸困難、無惡心嘔吐、腹瀉等。否認肝炎、結核等病史，否認高血壓病史。院外診斷考慮為雙肺感染（真菌）。伏立康唑抗真菌治療，靜脈滴注，200 mg/次，2次/d，首次加倍，5 d后患者自動出院，繼續口服伏立康唑片，200 mg/次，2次/d，15 d。病情無明顯改善，持續低熱，咳較多痰并查及肝功酶學顯著升高而收入院。已診斷為2型糖尿病5年，間斷口服二甲雙胍片，血糖控制欠佳。入院查體：體溫37.6 ℃，呼吸每分鐘 20次，心率每分鐘90次，血壓120/73 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），胸廓略呈桶狀，肋間隙稍寬，雙肺呼吸音減低，下肺可聞及散在濕性啰音，叩診心濁音界無明顯擴大，心音稍遠，律齊，各瓣膜聽診區未聞及異常雜音，腹部查體未見異常，雙下肢無水腫。神經系統無異常。輔助檢查：胸部CT示雙肺支氣管擴張，以右下肺顯著，雙肺散在磨玻璃、結節影，縱膈少許增大淋巴結。真菌1-G-6葡萄糖試驗示258 mg/ml。痰涂片未查及真菌及抗酸桿菌，痰培養見銅綠假單胞菌。血常規：白細胞計數（WBC）7.83×109/L，中性粒細胞（N）百分比為 67.8%，淋巴細胞（L）百分比為 14.6%；谷氨酸轉氨酶（ALT）113 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）74 U/L，堿性磷酸酶（ALP）319 U/L，r-谷氨酰轉肽酶（GGT）1055 U/L，尿素氮（BUN）4 mg/dl，肌酐（CREA）79 mg/dl。電解質正常。腹部彩超無異常。心臟彩超顯示右心房稍大，未見明顯血流動力學異常，左心室收縮功能正常。診斷為：①雙肺肺炎（真菌+細菌）；②慢性阻塞性肺疾病急性期；③2型糖尿??；④肝功能異常。入院后停用伏立康唑，改為兩性霉素B繼續抗真菌治療，并給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，3 g/次，3次/d。兩性霉素B第1天從5 mg 起，加入5%葡萄糖注射液50 ml中微量泵入，以每小時4～10 ml速度泵完。每1～2天遞增兩性霉素B劑量2.5～10 mg，于7 d后維持至每日35 mg持續泵入。每次使用前半小時靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，在遞增藥物期間患者出現體溫達38 ℃，肌內注射鹽酸異丙嗪注射液，25 mg/d。地塞米松磷酸鈉注射液據患者情況選擇開始減量時機，遵循緩慢減量，每2～3天減少1 mg；開始治療周期同時積極補鉀（靜脈滴注+口服），氯化鉀每日 12 g。同時，靜滴注射用還原型谷胱甘肽鈉（1.8 g/d）及多烯磷脂酰膽堿注射液（10 mg/d）改善肝功能。該患者堅持使用兩性霉素B 14周，累積劑量達到2.95 g，未發生靜脈炎、皮疹等不良反應，期間監測血常規及腎功未發現明顯異常，真菌1-G-6葡萄糖試驗為8.9 mg/ml，鉀離子3.5 mmol/L，ALT、AST、ALP均小于50 U/L，GGT為96 U/L。胸部CT顯示雙肺片團影、磨玻璃影均有吸收，小結節影明顯縮小，部分消失。行 3次痰涂片均未查及真菌與抗酸桿菌，痰培養為正常細菌生長。

1.2 案例2患者王某，女，53歲，體重74 kg。因間斷呼吸困難 3個月入院。主要表現為無明確誘因出現間斷呼吸困難，于夜間顯著，伴干咳，無痰，無發熱畏寒，無咯血，無胸痛大汗，無惡心嘔吐腹瀉等。否認肝炎、結核等病史，否認高血壓病病史。曾于院外考慮為真菌性肺炎，予以伏立康唑，200 mg/次，2次/d（首次加倍），靜脈滴注36 d。癥狀稍改善，查肝功指標顯著升高而轉入我院。已診斷為2型糖尿病3.5年?？诜窳忻离迤刂蒲?，未監測。入院查體：體溫 36.6 ℃，呼吸每分鐘 23次，心率每分鐘87次，血壓138/82 mmHg，胸廓對稱無畸形，雙肺呼吸音稍粗，雙肺可聞及干性啰音、少量濕性羅音，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及異常雜音，腹部（-），雙下肢無水腫。神經系統未見異常。輔助檢查：胸部CT示雙下肺可見片團狀影，多發結節影，有疑似環形暈征，縱膈有淋巴結顯示。真菌 1-G-6葡萄糖試驗示208.9 mg/ml。痰涂片（-）。血常規：WBC：5.37×109/L；N%：58.6；L%：23.9；ALT：96 U/L；AST：70 U/L；ALP：298 U/L；GGT：1038 U/L；BUN：5.4 mg/dl；CREA：56.7 mg/dl。電解質正常。心臟彩超（-）。診斷為雙肺真菌性肺炎、2型糖尿病、肝功能異常?；颊呷朐汉髶Q用兩性霉素 B繼續抗真菌治療，第1天從5 mg起，加入5%葡萄糖注射液50 ml中微量泵入，以每小時4～10 ml速度泵完。每1～2天遞增兩性霉素B劑量2.5～10 mg，于8 d后維持至每日35 mg持續泵入。每日使用前半小時靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，每2～3天減少1 mg，直至停藥；開始治療同時補氯化鉀（靜脈滴注，3 g/d+口服，8 g/d）。靜脈滴注注射用還原型谷胱甘肽鈉（1.8 g/d）及多烯磷脂酰膽堿注射液（10 mg/d）改善肝功?；颊呤褂脙尚悦顾谺 13周，累積劑量達3.35 g。未發生靜脈炎、皮疹等不良反應，期間監測血常規及腎功未發現明顯異常，真菌1-G-6葡萄糖試驗為4.7 mg/ml，鉀離子3.7 mmol/L，ALT、AST、ALP均小于50 U/L，GGT為78 U/L。胸部CT顯示雙肺片團影、磨玻璃影有不同程度吸收，小結節影明顯縮小。行 3次痰涂片均未查及真菌與抗酸桿菌，痰培養為正常細菌生長。

1.3 案例3患者范某，男，70歲，體重65.5 kg。因反復咳嗽咳痰20年，復發伴低熱、痰中帶血1個月入院。主要表現為咳白色拉絲樣痰，伴低熱，多出現于午后或夜間，無畏寒，無胸悶胸痛、呼吸困難，無惡心嘔吐、腹瀉等。否認肝炎、結核等病史，否認糖尿病、高血壓病病史。院外痰涂片查及真菌孢子及菌絲，予以氟康唑，400 mg/次，1次/d，靜脈滴注22 d后，咳嗽及痰中帶血有改善，發現肝功能異常后轉入我院。入院查體：體溫37.8 ℃，呼吸每分鐘21次，心率每分鐘96次，血壓126/71 mmHg，胸廓略呈桶狀，肋間隙稍寬，雙肺呼吸音減低，下肺可聞及散在濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及異常雜音，腹部（-）。神經系統未見異常。輔助檢查：胸部CT示雙肺見條索影、淡薄片狀影，局部肺不張，右肺中下葉小結節影，雙側胸膜局限性增厚，雙側胸腔少量積液，縱膈可見少許增大淋巴結。真菌1-G-6葡萄糖試驗示：427.3 mg/ml。痰涂片查見較多似酵母樣菌絲及孢子。WBC：8.25×109/L；N%：62.9；L%：24.2；ALT：83 U/L；AST：96 U/L；ALP：432U/L；GGT：1196 U/L；BUN：7.2 mg/dl；CREA：90 mg/dl。電解質正常。心臟彩超示左心房及右心室稍長大，三尖瓣輕度反流，左心室收縮功能測值正常，舒張功能降低。診斷為、雙肺肺炎（真菌+細菌）、慢性阻塞性肺疾病急性期、肝功能異常?；颊呷朐汉笸瑯邮褂脙尚悦顾谺第1天從5 mg起，溶于%葡萄糖注射液 50 ml中微量泵入，以每小時4～10 ml速度泵完。每1～2天遞增兩性霉素B劑量2.5～10 mg，于第10天維持至每日35 mg持續泵入。每次使用前半小時靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，遞增藥物初期出現畏寒3次，肌內注射鹽酸異丙嗪注射液，25 mg/次，癥狀均有緩解；地塞米松磷酸鈉注射液每2～3天減少1 mg至停；治療同時補鉀，10 g/d。靜脈滴注注射用還原型谷胱甘肽鈉（1.8 g/d）及多烯磷脂酰膽堿注射液（10 mg/d）?；颊呔鶊猿质褂脙尚悦顾谺 12周，累積劑量達2.60 g。癥狀明顯改善，未發生靜脈炎、皮疹等不良反應，期間監測血常規及腎功未發現明顯異常，復測真菌1-G-6葡萄糖試驗為11.3 mg/ml。鉀離子3.3 mmo l/L。ALT、AST、ALP均小于50 U/L，GGT 112 U/L。胸部CT顯示雙肺條索影、片團影明顯變淡，小結節影縮小，部分消失。行 4次痰涂片均未查及真菌與抗酸桿菌，痰培養為正常細菌生長。

2 討論

真菌性肺炎是指真菌感染而引起肺（或支氣管）以炎癥為主的疾病，是肺部真菌疾病的一種類型，常見致病病原體包括念珠菌屬、曲菌屬、新隱球菌、毛霉菌、孢子菌等[1]，伴慢性呼吸道疾病且長期反復使用廣譜抗生素、有侵襲性診治經歷及合并內分泌代謝或消耗性疾病時，尤其免疫力低下甚至缺陷患者常易誘發感染。真菌性肺炎的臨床表現缺乏特異性，大多基層醫院實驗室診斷水平有限，對該病警惕性不高，易出現漏診、誤診，治療不及時或藥物選擇有偏頗，一旦患者合并其他疾病或出現并發癥時，治療變得更加棘手。

兩性霉素B是一種多烯類廣譜殺菌型抗真菌藥，對毛霉、曲霉、芽孢菌、隱球菌等真菌均有效，主要用于治療深部真菌感染，耐藥率極低，對侵襲性、播散性、重癥肺部真菌感染療效均較好，是《國家抗微生物治療指南》推薦的首選藥物。該藥物口服幾乎不吸收，體液中濃度較低，通常經靜脈滴注，腦脊液濃度為血濃度的2%～4%。清除t1/2為24 h，蛋白結合率為91%～95%，每日給藥量2%～5%以原形由腎排出，在堿性尿中藥物排泄增多。故藥物組織濃度最高者為腎，在體內經腎緩慢排出，每日有給藥量的2%～5%以藥物的活性形式排出。雖然，該藥物在肝臟中血藥濃度僅次于腎臟，但肝臟解毒代謝功能較強，并極少至肝臟代謝，故在治療劑量經常出現的不良反應主要為寒戰發熱、惡心嘔吐、低鉀血癥等，對肝功能造成影響的發生率不高。本研究中3例患者在發病初期選擇了伏立康唑或氟康唑，轉氨酶均出現了大幅升高，且癥狀體征、實驗室監測數據均未得到改善。近年來經過較多臨床統計得出，兩性霉素B抗真菌治療的臨床有效率達77.6%，真菌清除率達75.5%，不良反應發生率依次為低鉀血癥、寒戰發熱、惡心嘔吐、腎損害、皮疹、靜脈炎、肝損傷[2-3]。對兩性霉素 B使用 12周標準療程及常規劑量治療的總費用進行統計比較發現：兩性霉素B為4600元，氟康唑（進口）為38 000元，伊曲康唑為99 100元，兩性霉素B脂質體為190 000元，伏立康唑為250 000元，醋酸卡泊芬凈為270 000元[4]。而在臨床上使用微泵輸入兩性霉素 B后顯著降低了靜脈炎的發生，單次劑量控制在0.6 mg/（kg·d）左右及預防性使用小劑量地塞米松磷酸鈉注射液和（或）鹽酸異丙嗪注射液等藥物后明顯減少了發熱寒戰、皮疹，惡心嘔吐等不良反應出現[5]。積極補充鉀離子情況下未出現不可耐受的低鉀血癥相關癥狀，與其他類抗真菌藥物相比對肝臟的毒性作用明顯較低。

綜上所述，兩性霉素B是一種可靠、有效、價廉，不良反應亦可防可控，不或極少發生肝功能損傷的一線抗真菌藥物，亦可作為選用了其他抗真菌藥物后因療效、不良反應、價格等問題而失敗時不可多得的上佳之選。

[1] 王學莉,伏添,王成立,等.兩性霉素B治療侵襲性肺部真菌感染的臨床分析[J].中國真菌學雜志,2014,9(3):163-166.

[2] 賈麟,黃梅,劉文勵,等.國產兩性霉素 B治療侵襲性真菌感染121例臨床分析[J].中華血液學雜志,2008,29(9):619-622.

[3] 劉又寧.肺真菌感染值得注意的幾個問題[J].中華結核和呼吸雜志,2007,30(11):801-803.

[4] 馬小軍,李桂萍,周炯,等.兩性霉素B治療侵襲性真菌感染回顧性觀察[J].中華內科雜志,2007,46(9):718-720.

[5] 曹琴,范偉,王凱偉.抗真菌藥物的研究進展和臨床應用[J].藥物實踐雜志,2003,21(4):225.

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.05.033

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