2016年國家自然科學基金中醫方劑學項目申請、受理與資助情況評述

裴剛，何偉明，黃鳳，袁天慧，畢明剛*

（1.湖南中醫藥大學，湖南長沙410208；2.南京中醫藥大學附屬江蘇省中醫院，江蘇南京210029；3.首都醫科大學附屬北京中醫院，北京100010；4.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州510405；5.國家自然科學基金委員會，北京100085）

2016年國家自然科學基金中醫方劑學項目申請、受理與資助情況評述

裴剛1，何偉明2，黃鳳3，袁天慧4，畢明剛5*

（1.湖南中醫藥大學，湖南長沙410208；2.南京中醫藥大學附屬江蘇省中醫院，江蘇南京210029；3.首都醫科大學附屬北京中醫院，北京100010；4.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州510405；5.國家自然科學基金委員會，北京100085）

中醫方劑學是中醫學中的交叉學科——基礎理論與臨床、中醫與中藥的橋梁，也是國家自然科學基金中醫學科項目申報的熱點，受到中醫藥研究者的廣泛關注。2016年，國家自然科學基金中醫學科申請代碼H2705“中醫方劑”方向共接收面上項目、青年科學基金項目和地區科學基金項目申請128項，其中受理124項。本文總結了2016年度國家自然科學基金該研究方向項目的申請與資助情況，并從研究思路與研究內容兩個方面對申請項目進行重點評述分析。

中醫方劑；國家自然科學基金；研究思路；研究內容

本文引用：裴剛，何偉明，黃鳳，袁天慧，畢明剛.2016年國家自然科學基金中醫方劑學項目申請、受理與資助情況評述[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（1）：79-82.

中醫方劑是中醫臨床用藥的主要形式，它是中醫在辨證辨病，確定立法的基礎上，將不同性能和功效的藥材通過“君臣佐使”、“七情和合”的組方原則和結構組合而成，是中醫藥理論的精髓。中醫方劑歷經了數千年的臨床實踐，是中醫理法方藥的核心環節，上承理法，下接遣藥組方。長期以來，方劑的作用機制、配伍規律及藥效物質基礎一直是中醫藥現代化研究中的難點及關鍵課題。近年來，越來越多的中藥／藥學領域科研工作者積極參與到國家自然科學基金中醫學科項目申報與研究中來，中醫方劑學（H2705）涵蓋的主要研究方向為中藥／藥學類科研人員提供了良好的切入點。方劑作用機制是對方劑效應物質系統與人體系統相互作用的概況和總結，以藥理學和生物學研究方法為技術支撐，探求方劑作用機制的科學內涵；配伍是中醫臨床用藥的特色，運用現代科學技術研究不同藥物、不同劑量的配伍，探尋藥效增強或減弱的機制，揭示配伍規律的科學實質；藥效物質基礎是在中醫藥理論的指導下，利用先進的分析手段對方劑體內外化學成分比較研究，闡明方劑中可能發揮療效的化學成分。這3個方面是當前中醫方劑基礎研究中的熱點，其研究結果不僅為提高臨床療效提供有力的藥理學證據，豐富臨床治療學思想，而且也將成為中藥新藥創制的重要途徑與源泉。

以下對2016年國家自然科學基金中醫方劑學方向項目受理與資助的總體情況進行簡要介紹與分析。

1 項目受理、評審與資助概況

2016年國家自然科學基金中醫學科申請代碼H2705中醫方劑學領域共接收面上項目、青年科學基金項目和地區科學基金項目（簡稱：面/青/地項目）申請128項，其中有4個項目因紙質申請書項目組成員簽名有誤未被受理。受理的124項申請約占中醫學科受理項目總數的3.54%，其中面上項目67項（占中醫學科同類項目申請總數的4.31%），青年科學基金項目46項（占中醫學科同類項目申請總數的3.06%），地區科學基金項目11項（占中醫學科同類項目申請總數的2.50%）。經過3個同行專家篩選、討論、評議初評環節后，共有4個項目（面上3項，青年1項）因前期基礎缺乏、方案設計明顯錯誤、存在問題較多，多數專家不建議資助，不再進入通訊評審環節，占本研究方向受理項目總數的3.23%。最終共計120項進入同行通訊評審，通訊評議結果見表1。

由表1可以看出，經過3位同行專家通訊評議，3位專家均給出較好綜合評價和可資助意見的項目分別占9.38%和13.28%；3位專家在綜合評價與資助意見上存在不同意見的項目分別占16.41%和21.09%，說明這部分項目在值得肯定的同時，有待進一步提高申報質量；而多數專家認為整體質量相對較差和不建議資助的項目約占60%以上，反映出半數以上的項目尚存在相對不足和較大的提升空間。經過通訊評議和最終的會議評審，中醫方劑學研究方向共計20項面/青/地項目獲得資助，其中面上項目12項，青年科學基金項目7項，地區科學基金項目1項，資助率分別為17.91%、15.22%和9.09%。

表1 2016年國家自然科學基金中醫方劑學面上/青年/地區項目同行通訊評議情況

2 資助項目的主要研究內容與研究思路

中醫方劑學是中醫學理、法、方、藥思維方法的具體體現，申請項目涉及到的研究范圍和領域比較廣泛，研究對象主要包括經方、中成藥、藥對、有效成分配伍研究。研究者在中醫藥理論指導下，結合配伍理論與藥理學新進展，從整體動物-組織器官-細胞-分子等不同層次，從不同配伍的拆方樣品對整體藥效、靶點、藥效成分體內過程的影響等層面，研究整體方劑治療非酒精性脂肪肝、肝纖維化、糖尿病、腫瘤、腎病、流感及腦神經退行性病變等疾病的分子機制、組方規律以及方證相關性的評價。研究手段涉及方劑學、中藥化學、藥代動力學、分子生物學、網絡藥理學等多個學科領域。根據項目的研究思路，可將申請項目分為以下幾類。

2.1 基于藥效學研究方劑機制研究

利用現代藥理學的技術和手段，從藥效學角度對中醫理法方藥的整體性和方劑配伍機制進行研究。這類研究多采用基因沉默、激光共聚焦、熒光定量PCR等手段，重點選擇信號通路主要基因、蛋白表達及活性水平指標，從細胞、動物模型、臨床水平對所提科學假說進行驗證。此列研究發展水平較快，研究水平已從動物的整體、器官組織水平延伸到了血清藥理、細胞、分子水平。此列研究占總資助項目的45%。其中有些項目從特異性miRNA表達失調與疾病發生的病理狀態密切相關的角度，研究miRNA對靶基因的轉錄后水平調控，或建立與所研究的中醫方劑相關的miRNAs-mRNA-蛋白質調控軸/網絡，深入認識疾病的發病機制及方劑配伍的原理，如“基于miRNA和比較蛋白質組學聯合研究參志苓片(開心散方)治療抑郁癥的分子調控網絡”、“基于miRNAs調控免疫紊亂探討膿毒癥衛、氣分證及“病證結合、方證對應”理論指導下涼膈散干預作用機制”等項目；還有一些項目，結合免疫學在基礎與臨床研究中的新進展，著眼于免疫細胞的發生、分化和極化對免疫內環境穩定的影響，探討方劑的作用機制，如“補腎解毒方防治樹突細胞輻射損傷效應及調控機制研究”、“基于CD4+T淋巴細胞亞群的變化探討雄芍湯抗肝纖維化的免疫機制研究”等項目。

2.2 基于代謝組學的方劑配伍規律研究

中藥復方所含的化學成分經過口服后進入人體，經胃腸道和肝臟代謝后，以原藥或代謝產物形式對機體內源性物質整體調控從而發揮其防病治病的功效。代謝組學具有中醫藥整體觀相近的屬性，其全局、動態的研究理念與中醫方劑的整體觀、辨證施治的思想不謀而合。代謝組學概念提出以來，我國中醫藥研究工作者，已將其應用于中藥復方作用機制、配伍規律、量效關系及安全性研究等方面[1-2]。一些研究者選擇了代謝組學研究方劑配伍機制及藥效物質基礎，此類研究占總資助項目的25%。一些項目運用非靶標及靶標代謝組學，將機體整體代謝與靶器官蛋白質組學相結合，分析體內藥物代謝與受體、轉運體、炎癥因子的表達之間的關系，通過干預的通路尋找組方起效的生物標志物，從機體生物性內源物質網絡調控機制方面詮釋組方配伍與作用機制。如“基于代謝網絡“時-空”動態調控的當歸四逆湯“溫經通脈”、“消炎利膽片調控膽汁酸代謝穩態與氧化應激防御通路治療濕熱證膽汁淤積的作用機制及配伍研究”等項目。

2.3 基于拆方研究組方配伍的規律

拆方研究始終是方劑配伍規律研究的主要形式，其主要的模式有3種，一是按照正交設計或均勻設計等方法，將全方中的藥物、劑量重新排列組合，觀察給藥后不同藥效學指標的效應情況，最后以數理統計學的計算結果反映各藥物對全方的貢獻度來確定配伍原理；二是將全方按照治法拆分成不同治法及其組合，觀察給藥后不同藥效學指標的效應情況，觀察主、次要治法及配伍后的整體效應；三是嚴格按照傳統方劑理論，將全方拆分成君、臣、佐、使四個組，觀察給藥后不同藥效學指標的效應情況，驗證君、臣、佐、使的現代科學內涵。3種方法是目前中醫方劑研究的常用方法［3］，各有優缺點。模式一符合現代藥物學對多成分藥物的認識范疇，將分析和綜合研究有機結合起來,可全面、深刻、精確地認識復方本質，模式二、三更符合中醫理論，利于闡釋方劑理論的科學內涵。這三類項目占資助項目的20%，如“基于AMPK-ACC信號通路探討加味溫膽湯及其拆方改善營養性肥胖大鼠瘦素抵抗的機制”、“大柴胡湯‘方-證要素對應’及其調節非酒精性脂肪性肝病‘腸-肝軸’多靶點的相關分析”等項目。

2.4 基于中藥有效組分配伍研究組方配伍的規律

一直以來，中藥的配伍主要是以藥材的形式應用于臨床。由于藥材配伍本身的局限性和中醫藥現代化發展的要求，組分配伍因其成分較清楚，作用靶點較明確，針對性強，質量可控的特點，有效組分配伍闡明中藥整合作用已成為近年來的普遍研究模式［4-5］。組分配伍在藥對和藥材配伍研究的基礎上，通過對復方中各藥有效組分（或單體）的相互配伍研究，相對于藥材配伍，更利于揭示藥物配伍的物質基礎及其作用機理。這類項目占資助總數的10%。如一些項目采用體內外模型，從整體動物和分子層面多層次、多角度探索藥對組分配伍的作用機制，如““三棱-莪術”組分配伍干預子宮肌瘤細胞增殖的基質成纖維細胞活化機制研究”、“基于肝星狀細胞BAMBI表達調節探討甘草酸與黃芪總皂苷配伍抗肝纖維化的協同效應機制”項目。

3 申請項目中主要存在的問題及建議

從2012年開始，醫學科學部在同行通訊評議之前，增加了同行會議初評程序，即組織相關專家對本年度受理的項目中整體質量較差的大項目進行評議[6]。主要審核項目的科學意義和應用前景、創新性、立論依據、可行性、申請人和項目組的研究能力、工作基礎、工作條件等7個方面11個關鍵點，在2個以上關鍵點存在問題的項目經3位專家討論、評議，多數專家持負面評價意見者不再進入函審環節。2016年中醫方劑學領域受理項目中，有4項由于工作基礎缺乏，創新性不夠，設計方案明顯錯誤等原因沒有進入函審，希望引起申請者的注意。

在未獲得資助的項目中，許多是與項目申請書中所提出的科學假說有密切關系。國家自然科學基金是我國支持基礎研究和應用基礎研究的主渠道，從事國家自然科學基金項目研究，其任務和整個過程是圍繞科學問題展開的，科學問題是整個項目申請書的基石。其中的科學假說是申請者圍繞該科學問題進行認真思考后，提出的針對該問題的學術態度和解決思路。因此，科學假說必須要有創新性?？茖W假說的形成應建立在申請者扎實的前期工作基礎和文獻調研基礎之上，一些申請項目缺乏跟蹤學科發展最新動態，引用文獻陳舊，近三年的文獻比例偏低甚至缺乏，往往讓專家質疑其對學術前沿的了解程度。一些申請者正是因為文獻調研不夠，所提出的科學假說與以往文獻報道研究有重復，例如氧化應激導致NASH發生是NAFLD發生機制中的“第二次打擊”，其與炎癥反應的關系已成為共識，試想如有申請者將其作為主要研究內容和預期結果，那么這種科學研究的價值就喪失了，因此科學假說的創新性不夠，該項目自然很難獲得專家的認可。

中醫方劑來源于中醫藥人的臨床實踐，因此中醫方劑的研究中的科學假說的產生不是空穴來風，它必須與臨床緊密相連，其立項依據要有臨床支持，國家自然科學基金明確不支持脫離臨床的機制研究。中醫方劑的研究中所提出的科學假說必須具有中醫內涵。一些項目申請書中的科學假說忽視了中醫藥理論內涵，沒能建立好中醫理論指導下的科學假說，牽強附會地拉一個所謂的中醫學說，未抓住科學假說與研究對象之間的結合點，導致研究對象和作為研究手段的現代實驗研究在指導思想上貌合神離。另外應需注意立論依據行文不能過于龐雜，要對研究依據進行凝煉，注意論述的層次性和條理性，明確提出假說。同時也需注意科學假說不確定環節不能過多，否則如果第一步被否定，很容易導致后面的實驗成為無本之木，導致專家對項目的可行性有所懷疑。

如果科學假說決定了研究方向，那么科研內容、研究方案就是研究思路的的具體化體現了。研究內容、研究方案要緊密圍繞如何驗證科學假說進行裁定，它們與科學假說有著渾然一體的內在邏輯聯系。研究內容、研究方案不應該大而全，而應精而深。一些項目研究內容工作量過大，堆砌大量的指標，而沒有注意到各個指標之間的內在邏輯聯系，導致整個研究內容、研究方案的混亂，無法驗證科學假說。例如一些項目申請者在研究某復方對某信號通路在某疾病中的干預作用時，僅對研究的信號通路上的幾個指標的檢測，沒有注意到上游、下游蛋白指標之間的內在聯系，結果只能說明該方對該通路相關蛋白的影響，而不能很好地回答該方是通過該通路達到治療疾病的假設。

另外研究方案設計的書寫要做到粗中有細，一些關鍵的地方一定要給予相應的簡要說明，總體說來，藥效學研究中所選用實驗動物的數量，造模方法，給藥濃度，體外細胞實驗中如模型判定標準及含藥血清濃度確定、培養時間等都需要說明。申請者應根據自己項目的特點進行判斷?？傊O計思路與設計方法的內容應體現在中實驗分組和實驗過程中，而不是空泛的語言描述。

在國家自然科學基金持續穩定資助下，近年來，中醫方劑借助多學科交叉配合手段，把蛋白組學、代謝組學、系統生物學、化學、信息學等前沿技術引入中醫方劑的研究，在方劑的作用機制、方劑配伍規律、藥效物質基礎、方劑數據挖掘等方面進行了深入研究，對中醫現代化進程起到了一定的促進作用。然而，中醫方劑研究中的有中醫藥特色的原創思維的項目研究還不夠。中醫學中的“君臣佐使”、“七情和合”、“病證結合、方證相應”等諸多概念與形象思維是中醫方劑研究中原創思維的源泉，因此，需要重視中醫學原創思維傳承，把中醫方劑基礎理論的深厚積淀與臨床診療經驗有機地結合起［7］，以中醫為主體融入系統復雜性科學，立足中藥復方與生物機體相互作用過程考察，系統揭示中藥復方內在規律性，從而推動中藥復方現代研究發展。

[1]王戰國,胡慧玲,蘭軻,等.試論基于代謝組學與方證理論的藥效學-藥動學方法研究中藥復方配伍規律[J].中草藥,2009,40(2): 169-172.

[2]胡耀華,王淑萍,姜鵬,等.代謝組學及其在中藥復方中的應用[J].藥學實踐雜志,2010,28(6):401-405.

[3]張鏢.中藥復方研究現狀與思路探析[J].天津中醫藥大學學報, 2007,26(2):104-106.

[4]陶麗,范方田,劉玉萍,等.中藥及其組分配伍的整合作用研究實踐與進展[J].中國藥理學通報,2013,29(2):153-156.

[5]盛華剛.中藥組分配伍模式的研究進展[J].中國實驗方劑學雜志, 2013,19(16):349-352.

[6]黃鳴清,韓立煒,吳修紅,等.2012年度國家自然科學基金中藥學科面上、青年、地區項目申請及資助情況分析[J].中國中藥雜志, 2013,38(1):6-9.

[7]王永炎.重視中醫原創思維調整學科方向［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2015，21（11）:1337-1338.

（本文編輯 李杰）

A Review on Projects Funded by NSFC in Field of Chinese Medicine Prescription in 2016

PEI Gang1,HE Weiming2,HUANG Feng3,YUAN Tianhui4,BI Minggang5*
(1.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China；2.Jiangsu Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing,Jiangsu 210029,China；3.Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100010,China;4.The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou，Guangdong 510405,China；5.National Natural Science Foundation of China,Beijing 100085,China)

Chinese Medicine Prescription is a cross-disciplinary of basic theory and clinic,a bridge between Chinese medicine and Chinese material medica.It is also a research hotspot which gains widespread attention and active application of projects of national natural science funds in the discipline of traditional Chinese medicine.In 2016,128 projects in terms of Chinese Medicine Prescription(H2705)supported by general,youth and the regional science foundation were submitted to the National Natural Science Foundation,among which 124 items were accepted.In this paper,the general situation of the application and approved projects of national natural science funds in the research field of Chinese Medicine Prescription in 2016 has been introduced.The research strategies and plans of the approved projects have been summarized,and the problems of the applications have been also analyzed.

Chinese medicine prescription;National Natural Science Foundation of China;research thinking;research content

R289

A

2016-11-29

裴剛，男，教授，博士研究生導師，研究方向：中藥及復方物質基礎研究。

*畢明剛，男，研究員。