參附注射液聯合低分子肝素對小兒膿毒血癥血漿NT-ProBNP、Cys、凝血功能和預后的影響

張文喜，段達榮，張震宇，應小明，盧華萍，趙佳佳，章哲，趙蓓，高未

（浙江省臺州市第一人民醫院1.兒科，2.檢驗科，浙江臺州318020；3.復旦大學附屬兒科醫院ICU，上海201102）

臨床論著

參附注射液聯合低分子肝素對小兒膿毒血癥血漿NT-ProBNP、Cys、凝血功能和預后的影響

張文喜1，段達榮2，張震宇3，應小明1，盧華萍1，趙佳佳1，章哲1，趙蓓1，高未1

（浙江省臺州市第一人民醫院1.兒科，2.檢驗科，浙江臺州318020；3.復旦大學附屬兒科醫院ICU，上海201102）

目的探討參附注射液聯合低分子肝素治療小兒膿毒血癥療效及對患兒血漿N-末端腦鈉肽前體（NT-ProBNP）、胱抑素C（Cys）凝血功能和預后的影響。方法116例符合納入標準的膿毒血癥患者，隨機分為對照組58例和觀察組58例。常規治療的基礎上，對照組給予低分子肝素治療，觀察組給予參附注射液聯合低分子肝素治療。治療前后兩組患者評定APACHE、SOFA、Marshall評分，檢測凝血功能、血漿NT-ProBNP與Cys水平、彌散性血管內凝血與多器官功能障礙綜合征發生率及28 d病死率。結果治療7 d后，兩組患者APACHE、SOFA及Marshall評分均有不同程度下降，觀察組上述評分低于對照組患者；兩組患者PT和APTT均下降，FIB和PLT均升高，觀察組PT和APTT均低于對照組，FIB和PLT均高于對照組；兩組患者NT-ProBNP與Cys水平較治療前均下降，觀察組治療后NT-ProBNP與Cys水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組DIC發生率與MODS發生率分別為10.3％與13.8％，對照組分別為25.9％與31.0％，觀察組DIC與MODS發生率均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組28 d病死率為32.8％，觀察組僅為24.1％，但差異無統計意義（P＞0.05）。結論參附注射液聯合低分子肝素是膿毒血癥的一種有效治療方案，可以明顯改善患者的凝血功能，降低血漿NT-ProBNP與Cys水平，臨床上值得進一步研究。

參附注射液；低分子肝素；膿毒血癥；凝血功能

膿毒血癥是由感染引起的一種全身炎癥反應綜合征，好發于術后、燒傷等嚴重疾病患者，嚴重時可進一步惡化為嚴重膿毒血癥、彌漫性血管內凝血（disseminated intra-vascular coagulation，DIC）及多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）等，病情兇險[1]。據報道數據顯示，膿毒血癥患者的病死率高達30％～70％[2]，是目前ICU患者死亡的主要原因之一，嚴重威脅患者的生命。因此，如何提高患者的生存情況是ICU的一個巨大挑戰。近年來，凝血功能紊亂與炎癥反應已經被證實為膿毒血癥發生、發展以及預后的關鍵原因[3]。低分子肝素作為一種抗凝效果良好的藥物，逐漸應用于膿毒血癥治療并且取得一定療效[3]。參附注射液可穩定血壓、減輕心肌缺血并改善心功能，近年來研究表明，其還具有較好的免疫調節功能，目前主要應用于心血管系統疾病[4]，其在膿毒血癥治療中的應用較少。本文通過研究參附注射液聯合低分子肝素治療小兒膿毒血癥療效及對患兒凝血功能、血漿血漿N-末端腦鈉肽前體（NT-ProBNP）與胱抑素C（Cys）的影響，為膿毒血癥臨床治療提供一定依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年4月-2014年12月臺州市第一人民醫院收治的膿毒血癥患者116例作為研究對象，患者均符合膿毒血癥相關診斷標準[5]。所有患者年齡范圍2～12歲。其中，原發病重癥肺部感染59例，重癥胰腺炎23例，創傷后繼發嚴重感染20例，腹膜炎14例，排除有免疫系統疾病患者，排除HIV陽性患者。按入院順序隨機分為對照組與觀察組。對照組58例，男29例，女29例，年齡2～12歲，平均（6.4±3.7）歲；病程0～5 d，平均（2.4±1.6）d；APACHE評分為（21.41±6.12）分。觀察組58例，男31例，女27例；年齡2～11歲，平均（6.7±3.3）歲，病程0～5 d，平均（2.7±1.8）d；APACHE評分為（20.32±6.37）分。兩組患者性別、年齡、病程及病情輕重程度等基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

所有患者均給予原發病病因治療（包括針對病因的手術、禁食及胃腸減壓等治療），早期廣譜抗生素抗感染治療，維持酸堿平衡、水與電解質平衡，補充血容量，營養支持及臟器支持等常規治療。對照組在常規治療基礎上給予低分子肝素鈣[葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準字J20130169]治療，5～10 IU皮下注射，每8～12h 1次，療程為7d。觀察組在對照組基礎上聯合參附注射液（雅安三九藥業有限公司，國藥準字Z20043117），2 ml/（kg·d）加入5％葡萄糖注射液100 ml中靜脈滴注，1次/d，療程為7 d。

1.3 觀察指標

治療前與治療7 d后，評定生理學與慢性健康狀況（APACHE）評分[6]、全身感染相關器官功能障礙（SOFA）評分[7]、Marshall評分[8]；常規生化檢測凝血酶原時間（PT）、激活部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）及血小板（PLT）等凝血功能指標；N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）試劑盒購自瑞士羅氏公司，胱抑素C（Cys C）試劑盒購自寧波美康生物科技股份有限公司，檢測方法均采用電化學發光法；觀察治療28 d內患者DIC發生率、MODS發生率及病死率；對兩組上述觀察指標進行比較分析。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后APACHE、SOFA及Marshall評分比較

治療前，兩組患者APACHE、SOFA及Marshall評分比較差異無統計學意義。治療7 d后，兩組患者上述評分均有不同程度下降，觀察組治療7 d后APACHE、SOFA及Marshall評分均低于對照組患者，差異有統計學意義。見表1。

表1 兩組患者治療前后APACHE、SOFA及Marshall評分比較（n=58，±s）

表1 兩組患者治療前后APACHE、SOFA及Marshall評分比較（n=58，±s）

注：t1，P1表示對照組治療前后比較；t2，P2表示觀察組治療前后比較；t3，P3表示對照組與觀察組治療前比較；t4，P4表示對照組與觀察組治療后比較

組別APACHE評分SOFA評分Marshall評分對照組治療前21.41±6.128.17±2.5611.49±3.69治療后16.19±5.396.46±1.787.67±3.52觀察組治療前20.32±6.378.43±2.2811.27±3.54治療后13.08±4.594.72±1.495.37±2.89 t1，P1值4.875，0.0004.177，0.0005.705，0.000 t2，P2值7.023，0.00010.374，0.0009.833，0.000 t3，P3值0.940，0.3490.578，0.5650.328，0.744 t4，P4值3.346，0.0015.709，0.0003.846，0.000

2.2 兩組患者治療前后凝血功能比較

兩組患者治療7 d后PT和APTT均有不同程度下降，FIB和PLT均有不同程度升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者治療后PT與APTT均低于對照組；FIB和PLT均高于對照組患者，差異有統計學意義。見表2。

2.3 兩組患者血漿NT-ProBNP與Cys水平比較

治療7 d后，兩組患者NT-ProBNP與Cys水平較治療前均下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組治療后NT-ProBNP與Cys水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者DIC發生率、MODS發生率及病死率比較

觀察組DIC發生率與MODS發生率分別為10.3％與13.8％，對照組分別為25.9％與31.0％，觀察組DIC與MODS發生率均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組28 d病死率為32.8％，觀察組僅為24.1％，但差異無統計意義（P＞0.05）。見表4。

表2 兩組患者治療前后凝血功能比較（n=58，±s）

表2 兩組患者治療前后凝血功能比較（n=58，±s）

注：t1，P1表示對照組治療前后比較；t2，P2表示觀察組治療前后比較；t3，P3表示對照組與觀察組治療前比較；t4，P4表示對照組與觀察組治療后比較

組別PT/sAPTT/sFIB/（g/L）PLT/（×109/L）對照組治療前20.91±4.3748.37±6.341.89±0.3954.21±11.39治療后17.23±3.8943.26±4.782.47±0.4387.69±19.67觀察組治療前20.76±4.7149.13±5.281.94±0.4652.34±13.26治療后13.08±4.5940.31±4.642.81±0.51123.56±21.48 t1，P1值4.790，0.0004.901，0.0007.609，0.00011.218，0.000 t2，P2值8.894，0.0009.556，0.0009.647，0.00021.487，0.000 t3，P3值0.178，0.8590.702，0.4840.631，0.5290.815，0.417 t4，P4值5.253，0.0003.373，0.0013.882，0.0009.379，0.000

表3 兩組患者血漿NT-ProBNP與Cys水平比較（n=58，±s）

表3 兩組患者血漿NT-ProBNP與Cys水平比較（n=58，±s）

注：t1，P1表示對照組治療前后比較；t2，P2表示觀察組治療前后比較；t3，P3表示對照組與觀察組治療前比較；t4，P4表示對照組與觀察組治療后比較

組別NT-ProBNP/（pg/ml）Cys/（mg/L）對照組治療前826.91±198.372.47±0.38治療后307.23±65.831.46±0.29觀察組治療前853.91±221.412.60±0.47治療后214.08±48.310.98±0.31 t1，P1值18.936，0.00016.091，0.000 t2，P2值21.502，0.00021.913，0.000 t3，P3值0.691，0.4911.638，0.104 t4，P4值8.688，0.0008.612，0.000

表4 兩組患者DIC發生率、MODS發生率及病死率比較[n=58，例（％）]

3 討論

膿毒血癥是在感染、創傷或者休克等應激狀態下機體免疫系統過度激活，炎性分子瀑布式釋放而引起的全身性炎癥反應綜合征。膿毒血癥病情發展快、病情兇險，若早期未得到有效治療則可發展為嚴重膿毒血癥、MODS甚至死亡，膿毒血癥已經成為造成危重患者死亡的主要原因[9]。雖然醫學工作者長期致力于膿毒血癥的預防及治療研究，但其發病率并無明顯降低。盡管現在臟器功能支持治療水平進一步發展，膿毒血癥治愈率仍然不高[10-11]。探索較為有效的膿毒血癥治療方案一直是危重病治療的熱點問題之一。

膿毒血癥發生、發展機制目前仍然不完全清楚，傳統觀點認為其主要與炎癥反應、神經調節紊亂、內分泌調節異常密切相關。近年來，更有研究顯示凝血功能紊亂是膿毒血癥的關鍵因素，在膿毒血癥發生、發展過程中貫穿始末，然而該因素往往容易被臨床忽視[12]。肝素作為一種抗凝劑，不但可以發揮抗凝作用，還可以在一定程度上發揮抗感染及免疫調節的作用。研究報道，低分子肝素在膿毒血癥治療中可以改善患者預后并降低病死率[13]。參附注射液主要由紅參與黑附片組成，主要有效化學成分為人參皂苷和烏頭類生物堿，有研究表明這兩種成分均能有效增加舒張血管、增加血液灌流量，并保護血管內皮功能，從而達到改善機體微循環的作用[14]；此外，其在抗炎方面的作用逐漸受到重視，不但可以抑制NF-κB、TNF-α及IL-6等促炎癥因子的活化，還能促進IL-10等抑炎癥因子的表達，從而達到抗炎作用[15]。目前參附注射液主要用于心血管疾病及抗休克治療，在膿毒血癥治療中的應用較少，丁國娟等[16]將參附注射液與血必凈聯合應用于膿毒癥，并發現患者血流動力學指標顯著改善。然而，關于參附注射液治療膿毒癥療效和機制尚需進一步研究，其與低分子肝素聯合治療也尚未見報道。本研究中，采用參附注射液聯合低分子肝素治療小兒膿毒血癥，患者APACHE、SOFA及Marshall評分均降低并且其改善程度均優于單獨肝素治療，表明聯合治療療效更為顯著。通過進一步研究發現，參附注射液聯合低分子肝素治療在改善患者凝血功能紊亂方面較單獨肝素治療更為有效，這可能是聯合治療膿毒血癥療效較好的重要原因之一。分析原因，一方面參附注射液可解除血管痙攣，降低血液高凝狀態，改善患者局部微循環；另一方面則可以在一定程度上調節患者免疫功能并降低患者體內炎癥因子的釋放，減少炎性刺激對凝血系統紊亂進一步促進作用[17]，最終使膿毒血癥患者凝血紊亂得到較好地改善。

B型腦鈉肽（BNP）是心肌細胞合成的一類生物活性物質，BNP前體進入血液并分解為NT-proBNP與BNP，前者較后者更為穩定，具有更好的疾病診斷價值。近年來有研究發現，膿毒血癥患者NT-proBNP與膿毒血癥病情輕重及預后表現出一定相關性，膿毒血癥病越重、預后越差的患者NT-proBNP濃度越高，并認為其機制可能與炎癥反應有關[18]。Cys C由有核細胞產生，是一種腎功能高敏感度指標，有研究表明Cys C對膿毒血癥急性腎損傷及膿毒血癥等危重病預后均具有較好的評估意義[19]。本研究發現，參附注射液聯合低分子肝素治療可以降低患者血清NT-proBNP與Cys C水平，說明聯合治療方案可能在改善膿毒血癥病情及預后方面具有較大優勢。隨后的進一步研究發現，參附注射液聯合低分子肝素治療組患者DIC與MODS發生率低于單獨低分子肝素治療組患者，從另一個方面驗證聯合治療方案在改善患者預后方面的作用。參附注射液聯合治療方案患者病死率僅為24.1％，低于單獨低分子肝素治療組32.8％，但差異無統計學意義，然而，本研究中樣本量仍然相對較小，需要進一步研究。

綜上所述，參附注射液聯合低分子肝素治療小兒膿毒血癥療效可靠，可以顯著改善患者凝血功能紊亂，降低患者血清NT-proBNP與Cys C水平，改善患者預后，臨床上值得進一步研究。

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（張西倩 編輯）

Influence of Shenfu injection combined with low molecular weight heparin on serum NT-ProBNP,cystatin C,coagulation function and prognosis in children with pyemia

Wen-xi Zhang1,Da-rong Duan2,Zhen-yu Zhang3,Xiao-ming Ying1,Hua-ping Lu1, Jia-jia Zhao1,Zhe Zhang1,Bei Zhao1,Wei Gao1
(1.Department of Pediatrics,2.Clinical Laboratory,Taizhou First People's Hospital,Taizhou, Zhejiang 318020,China;3.ICU,Paediatric Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 201102,China)

ObjectiveTo study clinical efficacy of Shenfu injection combined with low molecular weight heparin (LMWH)and the effect on serum NT-ProBNP,cystatin C(Cys),coagulation function and prognosis in children with pyemia.MethodsA total of 116 children with pyemia were collected and randomly divided into control group(n= 58)and observation group(n=58).The control group was treated with LMWH and the observation group was treated with Shenfu injection and LMWH besides conventional treatments.Then,the scores of APACHE,SOFA and Marshall,the coagulation function,levels of NT-ProBNP and Cys,incidences of disseminated intravascularcoagulation(DIC)and multiple organ dysfunction syndrome(MODS)and mortality of the 2 groups were compared.ResultsAfter treatment for 7 days,the scores of APACHE,SOFA and Marshall were significantly decreased.The scores of of APACHE,SOFA and Marshall in the observation group were significantly lower than those in the control group(P＜0.05).PT and APTT were significantly shortened and the levels of FIB and PLT were significantly increased in both groups 7 days after treatments.PT and APTT were shorter and the levels of FIB and PLT were higher in the observation group than in the control group(P＜0.05).After treatment for 7 days,the levels NTProBNP and Cys were significantly decreased in both groups.The levels of NT-ProBNP and Cys in the observation group were significantly lower than those in the control group(P＜0.05).The incidences of DIC and MODS were 10.3％and 13.8％in the observation group,which were significantly lower than those of the control group(25.9％ and 31.0％,P＜0.05).The mortality of the observation group and the control group were 24.1％and 32.8％ respectively,which were not significantly different(P＞0.05).ConclusionsCombined treatments of Shenfu injection and LMWH is effective for pyemia in children,can improve the coagulation function,decrease the levels NTProBNP and Cys.It is worthy of further study.

Shenfu injection;low molecular weight heparin;children with pyemia;coagulation function

R720.597

：A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.02.011

1005-8982（2017）02-0061-05

2016-04-27