首次復治肺結核患者短程化療新方案的臨床研究

沙巍 張青 崔文玉 王琳 施軍衛 高緒勝 閻建棟 嚴曉峰 岳冀 顧欣榮 譚守勇 雷建平 謝蘭品 李麗 李鳧堅 接力 闞曉宏 陳裕 曹子中 肖和平

·論著·

首次復治肺結核患者短程化療新方案的臨床研究

沙巍 張青 崔文玉 王琳 施軍衛 高緒勝 閻建棟 嚴曉峰 岳冀 顧欣榮 譚守勇 雷建平 謝蘭品 李麗 李鳧堅 接力 闞曉宏 陳裕 曹子中 肖和平

目的 觀察首次復治肺結核患者采用短程化療方案的療效和安全性。方法 于2009年7月至2012年6月，采用多中心、隨機、對照、開放、前瞻性隊列研究方法，對全國17家結核病防治機構的首次復治涂陽肺結核患者共542例進行治療研究?；颊弑粩底直矸S機分為4個組，分別為標準復治方案組(A組，123例；2S-H-R-E-Z/6H-R-E)、氧氟沙星組(B組，142例；2Ofx-Pa-R-E-Z/6Ofx-Pa-R)、左氧氟沙星組(C組：137例；2Lfx-Pa-R-E-Z/6Lfx-Pa-R)和超短程組(D組：140例；5Pa-Rfb-E-Z-Mfx)。各組患者結束治療后隨訪2年，比較新方案的療效、依從性、不良反應發生率和復發率。結果 治療后4個組的治療成功率分別為68.3%(84/123)、72.5%(103/142)、71.5%(98/137)和81.4%(114/140)，其中D組的治療成功率明顯高于A組，差異有統計學意義(χ2=6.07，P=0.014)。各組患者的脫落率分別為20.3%(25/123)、14.8%(21/142)、20.4%(28/137)和11.4%(16/140)，其中D組的脫落率明顯低于A組，差異有統計學意義(χ2=3.94，P=0.047)。共有289例患者報道了藥物不良反應，發生率為52.0%(289/556)；其中，患者發生3～4級藥物不良反應者A組有14例(11.4%)、B組有7例(4.9%)、C組有12例(8.8%)、D組有7例(5.0%)；4個組之間差異無統計學意義(χ2=5.67，P=0.129)。4個組患者的復發率如下：A組21.4%(12/56)、B組23.3% (17/73)、 C組2.9% (2/70)和D組9.7% (7/72)，差異有統計學意義(χ2=10.87，P=0.001)。結論 5個月Pa-Rfb-E-Z-Mfx短程化療方案治療首次復治肺結核患者有較好的療效和安全性，并可縮短療程。

結核，肺； 病人再入院； 藥物療法, 聯合； 喹諾酮類； 藥物治療依從性； 方案評價

首次復治肺結核患者屬于WHO治療定義中的Ⅱ類肺結核患者[1]，即首次接受抗結核治療治愈后復發、治療失敗或者治療期間失訪后返回的患者。我國對于首次復治菌陽患者仍在使用8個月的標準復治方案，即強化期2個月使用鏈霉素(S)、異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)和吡嗪酰胺(Z)五聯治療，繼以6個月的H-R-E三聯鞏固期治療。此方案的療效在不同的國家和地區不盡相同，既往的報道顯示患者治愈率為50%～90%[2-4]。上海市復治肺結核治療效果的調查結果提示，首次復治肺結核患者的治療成功率為74.9%，但治愈率只有56.5%[5]。而且由于療程長，不良反應大，可能會導致患者的治療依從性差，療程得不到保障。氟喹諾酮類藥物具有較高抗結核活性，與其他抗結核藥無交叉耐藥性、口服方便、吸收迅速、分布廣泛、能在巨噬細胞中聚積，以及不良反應少等特點，是二線抗結核藥物中最重要的一類藥物。本研究選取全國17家結核病防治機構，采用多中心、隨機、對照、開放、前瞻性隊列研究方法，對首次復治患者使用氟喹諾酮類藥物的新方案進行短程治療，觀察其療效及不良反應。

對象和方法

一、研究對象

于2009年9月至2012年6月，選取在全國16家省、市級結核病定點醫院及1家市級疾病預防控制中心就診的首次復治痰涂片抗酸桿菌陽性的595例肺結核患者作為研究對象，有25例不符合入組條件，最終納入570例患者，其中男403例，女167例。采用隨機數字表法，將570例研究對象分為A、B、C、D組，其中A組142例、B組143例、C組 142例、D組143例。A組患者有14例在簽署知情同意書后尚未治療前就撤回知情同意書。入組2個月后經菌種鑒定結果顯示共有14例患者為非結核分枝桿菌感染，因而退組，其中A組5例，B組1例，C組5例，D組3例。因此最終納入療效統計的患者共542例(A組123例、B組142例、C組137例、D組140例)，至少服用過一次藥物的患者共556例(A組128例、B組143例、C組142例、D組143例)進行安全性分析。本研究經同濟大學附屬上海市肺科醫院倫理委員會審核并通過，所有研究對象均知情同意。

二、 納入和排除標準

1.納入標準：新診斷為痰涂片陽性的首次復治肺結核患者，年齡18～65歲。其診斷符合WHO的Ⅱ類結核病診斷標準[1]：(1)初治肺結核接受不規則或不合理抗結核化學治療時間≥1個月。(2)初治肺結核接受規則、合理的抗結核化學治療失敗。(3)初治肺結核完成規則、合理的抗結核化學治療療程，痰菌陰轉，或達到治療成功標準后復發。(4)直接痰涂片鏡檢2次陽性；或1次涂片陽性+1次培養陽性；或雖1次涂片陽性，但經病案討論會或主管專業醫師確認，胸片顯示活動性肺結核病變陰影。滿足(4)同時具備1～3中任一項者即可確診。

2.排除標準：(1)并發肺外結核；(2)對方案中任何藥物有過敏史；(3)并發肝、腎、代謝(包括糖尿病)、自身免疫性疾病和內分泌、血液、神經系統疾病，以及精神病、惡性腫瘤、長期服用免疫抑制劑、HIV感染者或AIDS患者；(4)嗜酒者(>10年，且每日>100 g 白酒)。

3.退組標準：(1)治療開始后，發現不符合納入標準者，如經菌群鑒定為非結核分枝桿菌；(2)因各種原因不能繼續使用規定方案或中途停藥連續1個月以上者；(3)未按規定方案進行治療和隨訪的患者；(4)因嚴重不良反應事件不能繼續治療者。

三、研究方法

1.治療方案：(1)A組：標準方案組，即2S-H-R-E-Z/6H-R-E；(2)B組：氧氟沙星(Ofx)組，即2Ofx-對氨基水楊酸異煙肼(Pa)-R-E-Z/6Ofx-Pa-R；(3)C組：左氧氟沙星(Lfx)組，即2Lfx-Pa-R-E-Z/6Lfx-Pa-R；(4)D組：超短程組，即5個月莫西沙星(Mfx)-利福布汀(Rfb)-Pa-E-Z。

2.觀察指標：(1)痰液檢查：每月復查即時痰、夜間痰和晨痰共3次，均進行痰抗酸染色或金胺O染色涂片，晨痰進行1次羅氏培養基培養；(2)CT掃描檢查：化療開始后第2、5、8個月的月末行胸部CT掃描檢查；(3)安全性指標：治療期間每月進行血液、尿液常規檢查，以及肝功能、腎功能和尿酸檢查。

3.療效判定：參考文獻[6]，對患者的痰液細菌學，以及相關影像學改變進行判定。

4.治療轉歸：根據《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》[7]，將研究對象治療轉歸分為以下幾種：(1)治愈：涂陽肺結核患者完成規定的療程，連續2次涂片結果陰性，其中1次是治療末期的涂片。(2)完成療程：完成規定的療程，最近1次痰液檢查結果陰性，完成療程時無痰液檢查結果。(3)死亡：在治療過程中死亡，分為結核死亡和非結核死亡。(4)失?。函煶探Y束時痰涂片檢查陽性。(5)失訪：在治療過程中失訪。(6)脫落：指患者因服用抗結核藥物后出現嚴重不良反應，無法繼續服藥或因其他原因堅持要退出研究。本研究中治療成功指治愈和完成療程的患者。

5.隨訪：對治療成功的患者隨訪2年，于療程結束后的第3、6、9、12、18、24個月進行痰涂片和培養，以及胸部X線攝影檢查。并根據以下標準判定療效：(1)穩定：痰菌陰性，病灶穩定；(2)復發：痰菌復陽；(3)死亡：可分為結核死亡和非結核死亡；(4)失訪：未能建立聯系前來復查。

四、統計學分析

數據的錄入采用EpiData 3.1完成，并采用SPSS 11.5軟件對數據進行統計學分析，計量資料采用中位數(四分位數間距)表示，計數資料采用百分率表示；計量資料的比較采用Kruskal-Wallis檢驗；計數資料的比較采用Pearson卡方檢驗及Fisher精確概率法檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。數據錄入和統計分析由復旦大學公共衛生學院完成。

結 果

一、人口學資料及既往病史情況

542例患者年齡為36(25～50)歲，男性占69.7%，漢族為主，受教育程度以小學畢業居多，A、B、C、D組患者的人口學資料差異無統計學意義(表1)。既往患者的主要疾病為高血壓(8例)、冠心病(2例)、支氣管擴張(4例)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)(4例)和支氣管哮喘(2例)。

表1 研究對象人口學特征在各組間的比較

二、既往結核病史和用藥史

542例患者的初治情況見表2。從表中可見，296例患者既往結核病史在1年之內；初治失敗者共308例，占總例數的56.8%；498例患者在初治時未使用二線藥物(包括氟喹諾酮類藥物)治療。A、B、C、D組患者的初治時間、初治的二線藥物使用和初治轉歸等情況差異無統計學意義。

三、治療前情況

治療前4組患者均進行胸部影像學檢測和細菌學檢測，結果顯示，病灶累及6個肺野者較多，有空洞者較無空洞者多。所有患者均有臨床癥狀，其中最常見的是咳嗽、咯痰，全身癥狀如乏力、納差也較常見(表3)。

四、治療結果

治療后，共有311例患者痰菌陰轉，符合治愈標準；另有80例患者完成療程，47例患者治療失敗(表4)。4組患者的治療成功率分別為68.3%(84/123)、72.5%(103/142)、71.5%(98/137)和81.4%(114/140)； D組的治療成功率明顯高于A組，差異有統計學意義(χ2=6.07，P=0.014)；而B組和C組的治療成功率與A組相比差異均無統計學意義(B組和A組相比：χ2=0.57，P=0.450；C組和A組相比：χ2=0.32，P=0.569)。

表2 研究對象不同初治情況在各組間的比較

表3 研究對象治療前的臨床癥狀和體征在各組間的比較

續表3

表4 各組研究對象的治療結果比較

五、患者依從性與死亡情況

隨訪中共有90例患者脫落(包括丟失和各種原因退組)，其中A組25例(20.3%)，B組21例(14.8%)，C組28例(20.4%)，D組16例(11.4%)，與標準方案組對比，D組的脫落率明顯降低，差異有統計學意義(χ2=3.94，P=0.047)。4組患者治療結束后死亡患者共6例，其中3例為非結核死亡(心血管病1例，腦卒中1例，肺部感染1例死亡)，有3例因結核病死亡。

六、安全性分析

共有289例患者報告了藥物不良反應事件，發生率為52.0%(289/556)。不良反應發生率最高的為腎功能異常(215例次)和血液系統異常(151例次)，其次為肝功能異常(80例次)，胃腸道反應(41例次)和眼、耳神經系統異常(40例次)。 其中3～4級藥物不良反應A組有14例(11.4%)，B組有7例(4.9%)，C組有12例(8.8%)，D有組7例(5.0%)，各組之間3～4級不良反應的發生率差異無統計學意義(χ2=5.67，P=0.129)。

七、療程結束后復發情況

治療結束后對399例治療成功者進行2年隨訪，其中271例患者完成了2年隨訪，總隨訪率為67.9%(271/399)。A組隨訪56例中復發12例(復發率21.4%)；B組隨訪73例中復發17例(復發率23.3%)；C組隨訪70例中復發2例(復發率2.9%)；D組隨訪72例中復發7例(復發率9.7%)。4組患者復發率比較差異有統計學意義(χ2=10.87，P=0.001)。

討 論

復治結核病患者的標準方案是在初治方案的基礎上強化期增加了S，在鞏固期增加了E，方案延長了2個月。20世紀90年代，該方案的治愈率曾達到90%以上[8]。隨著耐藥結核病的流行，該方案的實施備受爭議。美國對6500例復治結核病患者進行回顧性分析，2007—2009年的治療成功率只有52%～64%，因此取消了此方案的實施[9]。在發展中國家，此方案的治療成功率也不盡如人意，總治愈率在70%左右，而且不同情況的患者治愈率不同[2-4]。在摩洛哥，初治復發患者的治愈率可達74%，初治失敗者僅為48%，不規則治療者為41%[10]；在土耳其，初治復發者的治愈率可達76.2%，初治失敗者為56.5%，不規則治療者為57.6%[11]。此外，標準復治方案中使用的S由于局部疼痛劇烈，用藥不便和不良反應率高，長達8個月的療程會進一步影響患者的依從性，使得療效降低[12]。本研究是在國內首次進行的較大樣本的多中心研究，其目的是為了觀察新的含氟喹諾酮的治療方案是否能縮短療程，提高患者的依從性、降低不良反應的發生率和促進療效的提升。

本研究結果表明，使用超短程新方案后，治療成功率高于標準方案。在超短程方案中，Pa是由H和對氨基水楊酸鈉(PAS)采用特殊方法化學合成的抗結核藥物。既往的研究表明，其對耐H的菌株敏感度為49.6%，對H敏感菌株敏感度高達98.2%[13]；也有研究發現，在耐多藥菌株中，對Pa的耐藥率為13.4%[14]，因此，該藥物無論對于H敏感或者耐藥菌株均有較好的作用。Rfb是利福霉素衍生物，由于Rfb與RNA聚合酶的β亞基有更高的親和力，因此，其體外抗結核活性是R的2～4倍[15]；而分子生物學的研究也發現，對R低度耐藥的結核分枝桿菌可能對Rfb敏感[16-17]，尤其是rpoB基因第516位點發生突變導致的R耐藥，耐多藥結核病患者中20%左右對Rfb敏感。Mfx是高代氟喹諾酮類藥物，其抗結核作用與R相近，是目前耐藥結核病和縮短療程新方案中最重要的藥物[18-19]。本課題組在采用棋盤法的體外聯合藥物敏感性檢測結果也顯示，Mfx-Pa進一步聯合Rfb或Rft則表現出協同殺菌作用[20]?；谝陨系捏w外研究結果，筆者將Pa-Rfb-Mfx作為新方案的基本組成部分，而方案中全程使用Z有助于休眠菌的殺滅，減少復發?？梢?，前瞻性、多中心的隨機對照臨床試驗結果初步證實該方案確實可縮短療程，增加患者的依從性，降低復發率。

本研究是基于國家以控制傳染源為重點，針對發現涂陽肺結核即刻治療的原則[7]而擬訂的適合我國國情的診斷、治療研究路線，并未對研究患者進行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)檢測，因此無法確定各組的耐藥情況是否相似。在中國這樣一個資源缺乏的結核病高負擔國家，并不是每個結核病防治機構都能進行藥敏試驗，包括對氟喹諾酮的藥敏試驗檢測，尤其是在基層或農村地區。本次隊列研究所模擬的是在無藥敏試驗條件下推行短程方案的可行性。WHO在2008年的指南中建議對于復治患者使用藥敏試驗檢測，根據藥敏試驗結果制訂方案，而對于無法常規開展藥敏試驗的地區，建議根據當地的耐藥情況來制訂方案[21]。鑒于此，一些發展中國家對于首次復治的患者進行了新方案的研究，巴西的新方案為3個月的S、E、Z和Eto，繼以9個月的E和Eto，治愈率僅為62%，其中依從性好的患者治愈率可達88%[22]。伊朗的新方案是在獲得藥敏試驗結果之前使用3～4個月的H、R、Am、Cs、E和Ofx，可以明顯增加治愈率，降低耐多藥結核病的發生[22]。

結核病的標準復治方案是影響首次復治結核病患者療效的重要因素，而目前在國內不同地區結核病疫情的嚴重程度不同及防控能力參差不齊的情況下，推出新的標準復治化療方案需求十分強烈[12]。本研究是對制訂國內新的復治方案的初步探索，雖然缺乏耐藥性檢測結果和治療后耐藥情況的變化數據，但從本研究的結果至少可得出以下結論： Pa-Rfb-Mfx-E-Z的方案可增強療效，改善依從性，并將療程縮短至5個月。從本研究的結果可見，其復發率雖明顯低于標準方案，但是仍達到了9.7%，需擴大樣本進一步證實其在國內推行的前景。當然，在有條件的地方，推薦對所有肺結核患者常規進行藥敏試驗，以提高治療的精準度和治愈率[23]。

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(本文編輯：王然 李敬文)

A clinical study of short course chemotherapy for first retreatment pulmonary tuberculosis patients

SHAWei*,ZHANGQing,CUIWen-yu,WANGLin,SHIJun-wei,GAOXu-sheng,YANJian-dong,YANXiao-feng,YUEJi,GUXin-rong,TANShou-yong,LEIJian-ping,XIELan-pin,LILi,LIFu-jian,JIELi,KANXiao-hong,CHENYu,CAOZi-zhong,XIAOHe-ping.

*ClinicandResearchCentreofTuberculosis,ShanghaiPulmonaryHospital,TongjiUniversitySchoolofMedicine,ShanghaiKeyLabofTuberculosis,Shanghai200433,ChinaCorrespondingauthor:XIAOHe-ping,Email:xiaoheping_sars@163.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of short course chemotherapy to treat first retreatment pulmonary tuberculosis. Methods A multi-center, randomized, controlled and open prospective clinical trial was coducted in 17 tuberculosis dispensaries from July, 2009 to June 2012. A total of 542 first retreatment pulmonary tuberculosis patients with positive smear were assigned into 4 different groups: Group A (n=123): WHO stan-dardized regime; Group B (n=142): started with 2 months of pasiniazide (Pa), ofloxacin (Ofx), rifampin (R), ethanbutol (E) and pyrazinamide (Z), followed by 6 months of Ofx-Pa-R; Group C (n=137), started with 2 months of Pa, levofloxacin (Lfx), R, E, and pyrazinamide (Z), followed by 6 months of Lfx-Pa-R; Group D (n=140): 5 months of moxifloxacin (Mfx), Pa, Rifabutin (Rfb), E, Z. All the patients were followed up for 2 years after treatment. The outcome, compliance, adverse effects and relapse rate were observed. Results Therapeutic success rates of the four groups were 68.3% (84/123), 72.5% (103/142), 71.5% (98/137) and 81.4% (114/140), respectively; the rate of Group D was significantly higher than that of Group A (χ2=6.07,P=0.014). The drop-off rates of four groups were 20.3% (25/123), 14.8% (21/142),20.4% (28/137) and 11.4% (16/140), respectively; the rate of Group D was significantly lower than that of Group A (χ2=3.94,P=0.047). There were totally 289 cases who had adverse events with the incidence of 52.0% (289/556). The incidence of grade 3-4 adverse effects were 11.4% in Group A (n=14), 4.9% in Group B (n=7) 8.8% in Group C (n=12) and 5.0% in Group D (n=7), differences were not statistically significant (χ2=5.67,P=0.129). The relapse ratea of 4 groups were 21.4% (12/56), 23.3% (17/73), 2.9% (2/70) and 9.7% (7/72), respectively, differences were not statistically significant (χ2=10.87，P=0.001). Conclusion The novel regimen of Pa-Rfb-E-Z-Mfx had better efficacy than standardized regimen and could shorten the treatment duration to 5 months.

Tuberculosis, pulmonary； Patient readmission； Drug therapy, combination； Quinolones； Medication adherence； Program evaluation

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.01.011

“十一五”國家科技重大專項(2008ZX1003-015)；“十二五”國家科技重大專項(2013ZX10003009)

200433 同濟大學附屬上海市肺科醫院結核二科、結核病臨床研究中心 上海市結核病(肺)重點實驗室(沙巍、張青、肖和平)；長春市傳染病醫院結核科(崔文玉)； 解放軍第八十五醫院結核科(王琳)；南通市第六人民醫院結核科(施軍衛)；山東省胸科醫院結核科(高緒勝)；山西省太原市第四人民醫院結核科(閻建棟)；重慶市胸科醫院結核科(嚴曉峰)；成都市傳染病醫院結核科(岳冀)；南通市疾病預防控制中心結核病防治科(顧欣榮)；廣州市胸科醫院(譚守勇)； 江西省胸科醫院(雷建平)； 河北省胸科醫院結核科(謝蘭品)；天津市海河醫院結核科(李麗)； 杭州市紅十字會醫院結核科(李鳧堅)；新疆維吾爾自治區胸科醫院結核科(接力)；安徽省肺科醫院結核科(闞曉宏)；鄭州市第六人民醫院結核科(陳裕)；廣西壯族自治區龍潭醫院結核科(曹子中)

肖和平，Email:xiaoheping_sars@163.com

2016-10-31)