以黃芪—山茱萸治療糖尿病腎病為例探究藥對研究的新策略

段煜+裴科+蔡皓+范愷磊+劉曉+蔡寶昌

[摘要]藥對具有復方配伍的最基本特點，是復方配伍中的最小單元。近年來，藥對研究一直備受廣泛關注，它是中醫藥現代化過程中不可或缺的一部分。隨著新藥創制效率的降低，如何從傳統的中藥藥對中挖掘新藥也一直是藥物研發的難點之一。該文綜述了近年的國內外文獻，總結并歸納了藥對研究的現狀及問題。以此為基礎，創新性地提出了“精準藥對”的概念?！熬珳仕帉Α辈煌谝酝饔脧V和藥效不明確的藥對或復方，而是基于某種特定的疾病而開發的新的小藥對，它作用明確且成分相對清楚。此外，作者還提出了“藥對-結合柱色譜分離和細胞相關的成分譜篩選-模糊靶標識別藥理學-精準藥對再評價”的新策略，并成功將其應用于黃芪-山茱萸治療糖尿病腎病的精準藥對開發中。這種新策略簡單、易操作且適用范圍廣，可為藥對的現代研究及新藥的研發提供借鑒和思考。

[關鍵詞]藥對； 精準藥對； 新藥創制； 新策略

[Abstract]As the smallest unit of traditional Chinese medicinal formula compatibility， herb-pair has the basic characteristic of traditional Chinese medicinal formula compatibility. In recent years， herb-pair investigation has attracted much attention， which is an indispensable part of modernization of traditional Chinese medicine. With the decrease of the efficiency in the discovery of new drug， how to discover new drugs from traditional Chinese medicinal herb-pair has also been a bottleneck for the research and development of drug. The authors reviewed the domestic and foreign literatures in the latest years and summarized the current situations and the existing problems of herb-pair study. Based on these investigations， the authors innovatively proposed a novel concept of "precision herb-pair". Difference from traditional Chinese medicinal herb-pair or formulae with extensive roles and unclear efficacies， "precision herb-pair" belongs to a developed new mini herb-pair formula with an exact treatment and a relatively clear composition based on a certain specific disease. In addition， the authors also proposed a new strategy of "herb-pair - screen of multiple constituents based on column separation andin vitro cell viability - fuzzy target recognition pharmacology - re-evaluation of precision herb-pair"， and successfully applied it to the development of a precision herb-pair from Astragali Radix-Corni Fructus in treatment of diabetic nephropathy. This proposed new strategy is simple， easy to carry out， and has a wide application， and can offer references and thoughts for the modern investigation of herb-pair and the research and development of new drug.

[Key words]herb-pair； precision herb-pair； discovery of new drug； new strategy

doi：10.4268/cjcmm20162106

“藥有個性之特長，方有合群之妙用”，復方配伍一直是中醫臨床用藥的最大特色^[1]。眾所周知，藥對具有復方配伍的最基本特點，其組成簡單，是復方配伍中的最小單元。近年來，藥對研究一直受到高度關注和重視。藥對作為復方和單味藥之間的橋梁，對其透徹的研究將有助于盤活中醫藥的整體理論和推動中醫藥現代化的進程。然而，目前藥對的研究方式較為混亂，沒有一個統一的思路或標準。許多藥對的研究仍然停留在過去單味藥或者復方的思路上。例如大部分藥對的質量控制仍然停留在單味藥的成分控制上，并沒有深入挖掘藥對的內在科學內涵，這顯然是不科學的。近年來，西藥“點對點”的新藥創制效率正逐步呈現出下降的趨勢^[2]，而隨著藥對的臨床治療效果逐漸受到廣泛的認可，越來越多的人把創制新藥的目光投向了藥對。如何建立藥對新的和更通用的研究模式，如何開展藥對更好的評價方法，如何以藥對為基礎挖掘更好的新藥，這些都是亟待解決的關鍵問題。

黃芪為豆科植物蒙古黃芪Astragalus membranaceus（Fisch.）的干燥根，始載于《神農本草經》，具有補氣固表和益氣活血等功效。山茱萸為山茱萸科植物山茱萸Cornus officinalisSieb. et Zucc.的干燥成熟果肉，具有補益肝腎和澀精固脫等功效。黃芪-山茱萸為中醫學界近現代專家張錫純臨床常用藥對，二藥伍用，氣陰雙補，益氣固澀之功增強，用于治療糖尿病腎病的案例已明確記載于《張錫純對藥》中^[3]。但該藥對在臨床使用中同樣面臨著許多問題，諸如配伍比例混亂，藥味劑量不明確，治療效果缺乏理論依據等，嚴重制約了黃芪-山茱萸的臨床使用。

藥對作為中醫藥學的一大特色，其在臨床上的確切療效已得到廣泛共識。但其研究過程中面臨的諸多問題也同樣不容忽視。藥對數量眾多，收載范圍廣泛，如果點對點的采用單一窮盡的研究方式顯然是不現實的。因此，找到一種藥對研究的共性策略并將研究過程模式化的方法勢在必行。如今西方精準醫療正逐步受到重視^[4]，而以往傳統的藥對總是“一對多”的治療方式，相同的藥對在臨床上往往可用于治療多種疾病，這顯然違背了精準醫療的范疇。作者首次提出基于某種特定的疾病尋找某個“精準藥對（precision herb-pair）”的概念用于新藥的創制與開發。作者在歸納和總結了近年來藥對使用中的常見策略的同時，創新性地提出了“藥對-結合柱色譜分離和細胞相關的成分譜篩選-模糊靶標識別藥理學-精準藥對再評價”的研究思路，在一定程度上解決了藥對研究包括新藥創制與開發過程中的問題，并將此研究思路成功地應用到黃芪-山茱萸藥對中，以期豐富藥對的研究模式，推動藥對研究的規范化和模式化，促進藥對中新藥的深度挖掘。

1 藥對研究現狀及問題

目前臨床上有很多的經典案例都已證明藥對具有較好的療效。明確收載藥對臨床治療功效的古籍眾多，常見的有《太平圣惠方》、《普濟局方》和《張錫純對藥》等。這些古籍或近現代專著提供了一個良好的研究基礎，但由于其數量眾多且復雜，同樣也讓研究者在研究過程中面臨著巨大的挑戰。該文選取了12種典型的藥對，見表1，高度概括了目前藥對研究過程中所運用的常見策略。這些研究方法在一定程度上解決了藥對研究過程中遇到的問題。

1.1 藥對研究現狀具有的趨勢和優勢

1.1.1 先進分析儀器的使用正逐步得到普及

眾所周知，許多單味中藥本身的成分非常復雜，更不必說藥對中成分研究的難度。藥對中成分不僅數量眾多，而且許多含量極低，過去過分依賴“高效液相色譜法”的做法已飽受詬病。令人欣喜的是當今藥對中成分的分析手段正從過去的“色譜時代”逐漸過渡到現在的“質譜時代”?？蒲泄ぷ髡吣壳耙迅邮炀氂诟鶕衔锏男再|選擇合適的儀器去開展分析研究工作。如分析范圍更廣和精度更佳的LC-MS的使用^[17]，針對揮發性成分的GC-MS的采用^[18]以及專屬性更強的NMR的運用等^[7]，在一定程度上解決了藥對研究過程中“成分分析難”的問題。

1.1.2 系統生物學的運用正逐步引起重視

由于藥對治療疾病的機制十分復雜，近年來，越來越多的科研工作者嘗試從組學的角度去闡釋藥對的功效物質基礎^[19]?；蚪M學、蛋白質組學、轉錄組學，特別是代謝組學等多元化組學研究手段正日益受到重視。有學者運用代謝組學的研究方式采用UHPLC-Q-TOF-MS測定了用當歸-川芎藥對治療再生障礙性貧血大鼠前后血液和尿液中內源性小分子物質的差異，發現了13種差異性的小分子物質，揭示了當歸-川芎造血功能的機制^[20]。越來越多的經典案例將系統生物學的研究手段成功地運用到藥對的研究中，在一定程度上將“中藥藥效的復雜問題”簡單化和可視化。

1.1.3 分子生物學的介入正逐步受到青睞

分子生物學在西藥研究過程中的運用成熟已久。藥對過去一直因其“多成分和多靶點”治療的復雜性而多采用整體的和行為學的簡單藥效評價模式。但令人欣慰的是當今藥對的藥效評價模式正從過去的“整體行為學時代”逐漸過渡到現在的“分子生物學時代”?？蒲泄ぷ髡咭阎鸩搅晳T從蛋白、基因和通路等方面深入地評價藥對的藥效機制。有學者揭示了知母-黃柏藥對在治療糖尿病肌肉萎縮中所具有的獨特優勢。而這種治療過程可能與激活mTOR通路有關^[21]?？梢钥闯龇肿由飳W研究手段的介入不僅豐富了藥對治療疾病的理論支撐，而且使藥對治療的特色更易被理解和信服。

1.1.4 體內過程的評價模式正逐步獲得認可

藥對的體外成分眾多，很難想象如此眾多的成分在體內經過眾多轉化后產物的復雜性。雖然體內過程十分復雜，但必須在現有的條件下去解決這個問題。眾所周知，只有吸收進入血液中的成分（血中移行成分）才是中藥在體內直接作用的物質，才有可能成為中藥作用的物質基礎。有學者采用UHPLC-Q-TOF-MS比較了麻黃-杏仁藥對和單味藥麻黃以及單味藥杏仁在體內5種藥代動力學過程的差異，揭示了藥對配伍在成分進入體內的優勢^[22]。還有學者采用PK-PD相關分析的手段開展了體內成分的研究^[11]?？梢韵嘈?，伴隨著體內過程評價方式的成熟，藥對的研究和評價正逐步向著更加精細化的方向發展。

1.2 藥對研究過程中面臨的挑戰和必須要解決的問題

1.2.1 “成分黑箱問題”仍普遍存在

在藥對的研究過程中，雖然一直強調其成分的復雜性和研究的困難性，但這并不意味著藥對中的指標性成分可以和單味藥的指標性成分混為一談。許多研究者在研究藥對中成分的變化時仍主要關注單味藥的指標性成分。例如，在研究A藥和B藥組成的藥對時，很多研究者仍習慣于僅關注A藥和B藥在《中國藥典》中的3～5個質控成分，這顯然是不科學和不準確的。

1.2.2 藥對中“有效成分”的概念仍不明確

藥對中“有效成分”的概念十分重要，采用先進的分析儀器可使鑒別出的成分增多。但到底什么樣的成分是“有效成分”。有些研究者仍將 “有效成分”等同于“變化了的成分”，這顯然是不科學的。藥對配伍中成分含量的增加或減少以及成分的消失或新成分的生成并不意味著其就一定是“有效成分”，“有效成分”的研究必須與藥效相關。

1.2.3 “配伍比例”仍較為混亂

“配伍比例”是藥對協同增效治療疾病的關鍵所在。目前許多藥對的研究并不十分重視“配伍比例”。許多研究者仍將藥對的“配伍比例”等同于藥對在其對應復方中的比例，這顯然是不科學的。藥對脫離了其在原來復方中的背景，其最佳的“配伍比例”有可能會發生相應的改變。一個合適的“配伍比例”也許能發揮藥對更大的治療作用。

1.2.4 “藥效評價模式”仍十分單一

眾所周知，藥對治療疾病的另一大優勢是其多靶點的特征。但目前評價藥效的方式仍十分孤立和單一，切不可將藥對的藥效評價模式等同于西藥的藥效評價模式。

1.2.5 “基于藥對開發新藥”的戰略仍不夠理想

任何醫藥研究的最終目的都是為了獲得更好的可應用于臨床治療的藥物。但目前藥對的研究仍主要聚焦在基礎研究，缺乏新藥開發的策略。

1.2.6 過于分散的“研究途徑”仍缺乏系統化

雖然藥對研究目前備受關注，但研究仍過于分散。成千上萬種藥對采用零星的和不同的方式去研究，將會是一件非常耗時和耗力的工程，效果的好壞也很難定論。因此，必須找到藥對研究的共性策略并將它規范化和模式化，使藥對研究能更加有效地開展下去。

2 藥對研究模式新策略

2.1 結合柱色譜分離和細胞相關的成分譜篩選

本課題組針對藥對研究現狀中的優勢和問題，揚長避短，創新性地提出了結合柱色譜分離和細胞相關的成分譜篩選策略，并將其成功地運用到黃芪-山茱萸藥對的研究中^[23]。如今，與中藥相關的臨床產品一般是采用復方或從單味藥中開發的活性成分（單體）用于疾病的治療，雖然取得了一定的效果，但仍然存在著眾多突出的問題，諸如療效廣泛，不易服用、儲藏和攜帶等。特別是成分不明確所帶來的“黑箱問題”一直困擾著中醫藥的創新和發展。本課題組通過近年的努力，試圖尋找到更好的替代物去替代傳統的復方，而精準藥對即是最為器重的方式。如何獲得精準藥對。如何去證實這就是基于原復方挖掘出來的最好替代物。首先需要得到各種不同的結構類型相似的化合物群。這時候就需要采用柱色譜去進行分離。舉個例子，如需得到黃酮類型化合物的集合，就可以考察聚酰胺和不同型號的大孔樹脂以及洗脫條件來確定此種類型化合物集合的最佳工藝。以此類推，還可以得到其他多種結構類型相似的化合物群。根據得到的不同化合物群進行隨機統計學組合得到一系列新的小藥對復方。這時候特定的細胞相關的成分譜篩選就可以解決以下2個問題：①通過對細胞造模后加入不同組合的小藥對復方細胞損傷改善情況的觀察，從體外的角度揭示哪種新的小藥對最佳；②找到有研究必要的、與疾病改善密切相關的成分。筆者所采用的成分譜篩選其實就是將成分群中的各種已知的若干成分的“峰信號”與“細胞中變化了的指標”進行相關?！胺逍盘枴笨梢酝ㄟ^對各個成分峰面積的處理進行標準化，然后再與變化了的指標進行Pearson相關分析，以此得到的指標性成分可以很好地對精準藥對的質量進行控制?，F將研究過程中的相關思路歸納如下，以供其他藥對研究工作者參考。

2.1.1 成分譜的深入挖掘是基礎

“成分黑箱問題”仍普遍存在，既然不能片面地研究單味藥的幾個孤立的指標性成分，那就必須盡可能多地歸納出藥對中現有的已知成分群。常見可供挖掘的數據庫有PubMed， SciFinder， CNKI等?，F將典型的黃芪-山茱萸成分群歸納如下。

2.1.1.1 多糖類成分群 葡聚糖和雜多糖是黃芪多糖的主要組成部分。Shimizu等^[24]從蒙古黃芪中分離得到平均相對分子質量為76 kDa的黃芪多糖AMon-S。Xu等^[25]通過黃芪水提液蛋白沉淀和離子交換色譜以及凝膠色譜分離得到相對分子質量分別為1 699.1，1 197.6 kDa的黃芪多糖Ⅰ和黃芪多糖Ⅱ。Yin等^[26]通過雙水相系統和高速逆流色譜純化分離得到平均相對分子質量為1 095 kDa的多糖。

2.1.1.2 黃酮類成分群 黃芪中黃酮類物質的分類與其他植物有所不同，主要為異黃酮類。Zhang等^[27]分離得到新的異黃酮類物質6″-O-乙?；锂慄S酮葡萄糖苷和6′-O-乙?；?3-O-葡萄糖苷。Xiao等^[28]通過高速逆流色譜分離得到5種黃酮類化合物，分別為毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-葡萄糖苷、黃芪異黃烷苷和6″-O-乙?；锂慄S酮葡萄糖苷。Qi等^[29]通過質譜碎片檢測到黃芪中的黃芪異黃烷和芒柄花素等異黃酮類物質。

2.1.1.3 皂苷類成分群 黃芪中皂苷類成分群的結構均屬于四環三萜類皂苷。Hirotani等^[30]從黃芪中分離得到最基本也是現在最廣泛熟知的黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ、黃芪皂苷Ⅲ和黃芪皂苷Ⅳ。Nalbantsoy等^[31]分離并評估了黃芪皂苷Ⅶ和Mac B的活性。Zhang等^[32]首次從黃芪中分離并鑒別出astroolesaponins A和astroolesaponins B等皂苷類物質。

2.1.1.4 環烯醚萜苷類成分群 山茱萸環烯醚萜苷類成分一直備受人們關注。Liang等^[33]采用高速逆流色譜從山茱萸中分離得到3種環烯醚萜苷類成分，分別為馬錢苷、莫諾苷和獐牙菜苷。Ma等^[34]從山茱萸中分離得到2種新的環烯醚萜苷類物質，分別為logmalicids A和logmalicids B。Lin等^[35]分離得到山茱萸新苷并檢測了其抗糖尿病的活性。

2.1.2 體外模型的合理選擇是前提

成分的選擇必須與活性相關，脫離活性的成分研究是毫無意義的。成分譜的篩選亦如此。如何選擇一個合適和精準的體外細胞模型是“結合柱色譜分離和細胞相關的成分譜篩選”能否成功的前提。以治療糖尿病腎病為例，有報道稱可通過抑制腎小球系膜細胞中的過度激活的NF-κB通路來改善糖尿病腎病的腎小球纖維化^[36]。Zhou等^[37]報道可通過激活FXR受體來抑制腎小球系膜細胞中的TGF-β/smad信號通路，從而減輕糖尿病腎病的進程。Huang等^[38]報道可通過激活Sirt1-Nrf2-ARE通路來抵抗腎小球系膜細胞中的FN和TGF-β1的過渡表達，從而延緩糖尿病腎病的進程。腎小球系膜細胞的病變已成為糖尿病腎病發生和發展的中心環節，高糖誘導腎小球系膜細胞的增殖作為糖尿病腎病的體外模型已逐漸被人們認可。因此，選用該模型開展黃芪-山茱萸藥對成分譜的篩選是合理的。

2.1.3 “精準藥對”概念的提出是核心

任何醫藥研究的最終目的都是為了更好地服務于臨床和為人類健康做出貢獻。而以往藥對的研究過于重視理論，卻忽視了如何去尋找更好的藥物。因此，在藥對的研究過程中應更加注重新藥的開發。筆者首次提出了“精準藥對”的概念并將它成功地應用于黃芪-山茱萸藥對的開發中^[23]?！熬珳仕帉Α辈煌谝酝饔脧V和藥效不明確的藥對或復方，而是基于某種特定的疾病而開發的新的小藥對，它作用明確且成分相對清楚。

2.1.4 統計學等交叉學科的運用是關鍵

藥對研究是一項非常復雜的工作，成分譜的篩選更是極具挑戰性。如果僅局限于醫藥研究中運用的儀器和方法是遠遠不夠的，必須強調多學科的交叉和協同作用的發揮。鑒于成分譜的篩選可以看做是一種極其復雜的數據篩選過程，因此數據處理所運用的統計學相關學科就顯得尤為重要，而其中的主成分分析（PCA）則是經常運用的一種數據處理方法。Brereton等^[39]指出PLS-DA在復雜數據處理和分類過程中具有非常明顯的作用，但必須要解決好過飽和的問題。Sah等^[40]強調了響應面法在藥物釋放過程中參數優化所體現的重大作用。所以必須根據具體的情況選擇合適的統計學工具，以避免數據處理過程中出現“假陽性”或“假陰性”結果。

2.2 模糊靶標識別藥理學

該文提出的“精準藥對”針對的是基于某種特定的疾病而開發的新的小藥對，它作用明確且成分相對清楚，不同于以往作用廣和藥效不明確的藥對或復方。那為何又提出“模糊靶標識別”呢？傳統復方雖有很多顯而易見的缺點，但“多成分和多靶點”的作用方式一直是其有別于西藥“單一靶點”作用方式的獨特優勢。許多復雜疾病，如糖尿病和免疫系統疾病的發病過程均是受到多種靶標環節調控失衡的共同結果。筆者所提出的“精準藥對”針對的是某種特定的疾病而非某種特定的靶點。因此，精準藥對保留了原復方“多成分和多靶點”的優勢。但同時，又面臨著一個不可回避的問題，即：“精準藥對”如何來評價？傳統的藥理評價模式針對的是單一靶點或孤立地看待幾個靶點，采用這種模式對“精準藥對”進行評價顯然是不合適的?；诖?，筆者提出了一個新的“模糊靶標識別”的藥理評價模式。這種新的評價模式不僅適用于評價筆者所倡導的“精準藥對”，同時也適用于評價其他傳統天然產物治療疾病的優劣。此時，又面臨另一個新的問題，即：“模糊靶標”如何來選擇?；谀撤N疾病，筆者選擇了各種被公認的表型指標（這些指標均是已被證實與疾病密切相關的），在評價之前均把它們看成具有同等的重要性（因為此時并不知道對于精準藥對來說，哪個指標更重要，所以說其模糊）。然后通過各種統計學方法來評價組合的精準藥對和其他組合物的優劣，并同時識別出最重要的一個或幾個表型指標。這些最重要的表型指標所相關的蛋白分子靶標此時可以進一步通過細胞實驗來評價“精準藥對”的優劣。筆者所提出的這種“模糊靶標識別”策略實質上是通過表型指標為橋梁，最終把最重要的、真正的蛋白分子靶標給識別出來?；诖?，本課題組提出了模糊靶標識別藥理學的策略，并將其成功地運用到黃芪-山茱萸藥對的研究中^[41]?，F將研究過程中的相關思路歸納如下，以供其他藥對研究工作者參考。

2.2.1 盡可能多的靶標識別是關鍵

2.2.1.1 “三多一少”靶標 “多飲、多食、多尿、體重減輕”所代表的“三多一少”特征是糖尿病腎病病人所面臨的最基本的癥狀，這一認識已得到廣泛的共識^[42-43]。

2.2.1.2 “氧化應激”靶標 Miranda-Díaz等^[44]指出氧化應激在患有早期慢性腎臟疾病的糖尿病腎病中發揮著重要的作用。氧化應激引起活性氧自由基的堆積，從而加重腎臟疾病的發展。Hou等^[45]發現可通過激活線粒體上的四肽SS-31來改善糖尿病腎病中的氧化應激狀態，從而緩解糖尿病腎病的發展進程。

2.2.1.3 “炎癥”靶標 Xie等^[46]發現黃連素可通過激活RhoA/ROCK信號通路來抑制糖尿病腎病發展過程中所過度激活的炎癥狀態。Uzun等^[47]通過特定的專屬性炎癥因子發現糖尿病腎病中PTX-3的狀態有著較大作用，從另一方面證實了炎癥狀態在糖尿病腎病的發展過程中發揮著關鍵的作用。

2.2.1.4 “足細胞損傷”靶標 Hyvnen等^[48]指出CD2AP蛋白在足細胞損傷中發揮的作用可減輕糖尿病腎病的發展。Gluhovschi等^[49]通過尿液中出現的足細胞等特征證實了足細胞的完整性與否決定了糖尿病腎病的嚴重程度，充分證實了足細胞是糖尿病腎病治療的一個重要靶標。

2.2.1.5 “高血脂”靶標 Wang等^[50]指出血脂紊亂是糖尿病腎病發生和發展過程中重要的危險因素，厄貝沙坦能通過改善血脂環境來調節糖尿病腎病的腎臟功能。Zhang等^[51]通過小鼠注射游離脂肪酸發現FGF21能改善糖尿病腎病的高血脂環境。

2.2.1.6 “高血糖”靶標 糖尿病腎病發生過程中的高血糖能誘導腎小球系膜細胞的增殖，1，25-dihydroxyvitamin D3可通過激活DDIT4/TSC2/mTOR來改善這一狀態^[52]。Katsoulieris等^[53]通過糖尿病腎病的腎小球相關細胞中胰島素通路特征指標檢測（IR，IRS-1等）發現了高血糖損傷在其中所起的關鍵作用。

2.2.2 “模糊識別”——距離法是核心

許多藥對研究工作者在研究藥對藥效的過程中大多傾向于特定的靶點或者特定的作用方式，這有背于藥對多靶點的作用效果。藥對與西藥特定的單一靶點的作用方式相比有著很大的不同。因為藥對是在多個環節起著協同的療效，所以在某些復雜疾病的新藥開發方面有著它獨特的優勢。正是由于藥對這種特有的作用方式，因此在藥效研究過程中必須要挖掘其獨特的研究思路。精準地進行活性篩選和功能定位的最關鍵步驟是PLS-DA距離法的引入。距離的長短可以體現出不同組合物對疾病調控的整體貢獻。這種量化的方法可使復雜疾病的調控以數字和圖形的方式形象地展示出來?；诖?，本課題組創新性地建立了PLS-DA藥效模型，將靶標距離法成功地應用于黃芪-山茱萸藥對的研究中^[42]。這一研究方式可供其他藥對研究工作者參考。

3 結語與展望

3.1 精準藥對再評價

“精準藥對”的提出是在傳統醫藥研究思路上的一種創新和突破，本課題組提出的藥對研究模式新策略的核心基礎就是基于該“精準藥對”的概念（精準藥對的研究模式見圖1）。通過大量的體內和體外實驗，筆者已證實了從黃芪-山茱萸藥對中開發出來的精準藥對CG6（按照多糖-黃酮-皂苷-環烯醚萜苷精確配比2∶3∶1∶2組合的新的小藥對復方）無論從成分上還是活性上均優于原來的藥對^{[23，41]}。精準藥對CG6不僅具有明確和突出的藥效，而且成分清晰易于控制。

3.2 展望

雖然提出的“精準藥對”的概念已成功地應用于黃芪-山茱萸藥對的研究，且所提出的“藥對-結合柱色譜分離和細胞相關的成分譜篩選-模糊靶標識別藥理學-精準藥對再評價”策略已模式化并易于復制和應用于其他藥對的研究中，但清楚地意識到一種新的策略要被廣泛認可變成一種常規的思路還需要積累更多令人信服的證據。中醫藥的研究是一個非常復雜的過程，如果不對方法進行變革和創新，研究很難取得突破性的進展。本文提出的“精準藥對”其實就是將“配伍藝術”和“精準藥物”的思路進行高度的結合。這種“精準藥對”具有許多無與倫比的優勢，它易于大生產，質量可控且藥效比傳統復方更佳。還需強調的是，筆者所提出的“模糊靶標識別藥理學”的策略不僅適用于精準藥對的開發，同時也適用于傳統中藥或天然產物的再評價。相信通過筆者以及其他醫藥科研工作者的共同努力，“精準藥對”的概念和產品或許會在將來大量的出現和應用于臨床實踐中，然而現在這誰又能說的清楚呢。

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[責任編輯 馬超一]