中藥治療亞健康隨機對照試驗的方法學和質量評價研究

趙君+廖星+趙暉+李志更+汪南玥+王利敏

[摘要]系統評價中藥治療亞健康隨機對照試驗文獻的方法學質量，為改進該領域研究設計、提高臨床試驗水平及進行系統評價提供參考。計算機全面檢索9個中外數據庫（檢索時限為建庫時間至 2016年2月29日），收集關于中藥治療亞健康的臨床隨機對照試驗文獻，根據Cochrane Handbook 5.1進行文獻篩選、資料提取，再結合CONSORT聲明和CONSORT for traditional Chinese medicine（TCM）聲明進行質量評價。該研究共納入72篇文獻，對其進行了質量評價，67個（93.05%）研究描述了組間基線資料可比性，39個（54.17%）研究報告了統一的診斷標準，28個（38.89%）研究報告了統一的療效標準；4個（5.55%）研究提到為多中心研究、19個（26.38%）研究交代了隨機分配方法、6個（8.33%）研究運用了隨機分配隱藏、15個（20.83%）研究采用了盲法；3個（4.17%）研究詳細報告樣本含量的估算，5個（6.94%）研究樣本總量>200；19個（26.38%）研究報告了病例退出、脫落、失訪的人數，但只有2個研究采用了ITT分析；10個（13.89%）研究報告了隨訪結果；所有研究均未報告試驗注冊及試驗方案，48個（66.7%）研究報告了所有期望的結局指標；26個（36.11%）研究報告了不良反應和不良事件；4個研究（5.56%）報告了依從性。該評價的中藥治療亞健康隨機對照臨床試驗研究質量總體不高，均存在不同程度的方法學缺陷，因此仍有必要強調隨機、對照、盲法等原則在隨機對照試驗研究中的正確運用，同時按照國際規范標準進行報告。

[關鍵詞]亞健康； 隨機對照試驗； 中藥； 方法學； 質量評價

[Abstract]To evaluate the methodological quality of the randomized controlled trials（RCTs） for traditional Chinese medicines for treatment of sub-health， in order to provide a scientific basis for the improvement of clinical trials and systematic review. Such databases as CNKI， CBM， VIP， Wanfang， EMbase， Medline， Clinical Trials， Web of Science and Cochrane Library were searched for RCTS for traditional Chinese medicines for treatment of sub-health between the time of establishment and February 29， 2016. Cochrane Handbook 5.1 was used to screen literatures and extract data， and CONSORT statement and CONSORT for traditional Chinese medicine statement were adopted as the basis for quality evaluation. Among the 72 RCTs included in this study， 67 （93.05%） trials described the inter-group baseline data comparability， 39（54.17%） trials described the unified diagnostic criteria， 28（38.89%） trials described the unified standards of efficacy， 4 （5.55%） trials mentioned the multi-center study， 19（26.38%） trials disclosed the random distribution method， 6（8.33%） trials used the random distribution concealment， 15（20.83%） trials adopted the method of blindness， 3（4.17%） study reported the sample size estimation in details， 5 （6.94%） trials showed a sample size of more than two hundred， 19（26.38%） trials reported the number of withdrawal， defluxion cases and those lost to follow-up， but only 2 trials adopted the ITT analysis，10（13.89%） trials reported the follow-up results， none of the trial reported the test registration and the test protocol， 48（66.7%） trials reported all of the indicators of expected outcomes， 26（36.11%） trials reported the adverse reactions and adverse events， and 4（5.56%） trials reported patient compliance. The overall quality of these randomized controlled trials for traditional Chinese medicines for treatment of sub-health is low， with methodological defects in different degrees. Therefore， it is still necessary to emphasize the correct application of principles such as blindness， randomization and control in RCTs， while requiring reporting in accordance with international standards.

[Key words]sub-health； randomized controlled trial； traditional Chinese medicine； methodology； quality evaluation

doi：10.4268/cjcmm20162125

目前中醫學應用整體觀念和辨證論治，采用中藥、針灸、推拿和養生保健等多種干預手段，通過病例對照研究、隊列研究、隨機對照研究等不同研究設計^[1-3]，開展了一系列亞健康臨床研究，目的在于獲得高級別臨床證據來證明中醫藥干預亞健康的臨床療效優勢，但其研究質量高低尚不甚清楚，還有待評價。高質量的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）被視為高級別的臨床證據，是獲得真實可靠結論的重要保證，被公認為評價干預措施療效的“金標準”。鑒于此，為深入了解中藥治療亞健康臨床試驗的質量，本研究從隨機對照試驗文獻入手，調查和評價現有中藥治療亞健康隨機對照試驗方法的運用情況，以明確本領域臨床試驗存在的主要問題，為改進研究設計和提高臨床研究質量及下一步的系統評價提供參考。

1 材料和方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

研究類型：中藥治療亞健康的隨機對照試驗，不限定語言或發表形式；研究對象：研究報告中提及為亞健康患者，不受年齡、性別及種族的限制；干預措施：對照組為西醫治療、中藥治療、安慰劑對照、空白對照及其他療法，試驗組為中藥、中藥聯合其他中藥、中藥聯合其他療法以及在對照組的基礎上加用中藥，其中中藥包括辨證論治復方、中成藥、中草藥、中藥有效成分提取物等各類中藥劑型，不限使用方法；結局指標：主要指標為總有效率、癥狀評分，次要指標為生存質量、停減率、安全性評價、依從性及其他相關療效指標。

1.1.2 排除標準

診斷為亞健康但亞健康癥狀并不突出的文獻；數據有誤文獻；無法獲取全文的文獻；重復發表或數據重復的文獻（保留最新、最全的，剔除重復的）；其他不相關的文獻。

1.2 文獻檢索

計算機檢索數據庫包括中文數據庫和外文數據庫。中文文獻檢索中國知網數據庫（China national knowledge infrastructure database，CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫網絡版（Chinese biomedical literature database，CBM）、重慶維普中文科技期刊數據庫（Chongqing VIP Chinese science and technology periodical database，VIP），萬方數據庫（Wanfang database）。外文文獻檢索EMbase，Medline，ClinicalTrials，Web of Science，Cochrane Library（檢索時限為建庫時間至 2016年2月29日），并檢索會議論文、學位論文等灰色文獻，檢索時限為建庫時間至 2016年2月29日。采用篇名、全文相結合的方式進行檢索。中文檢索詞為“亞健康”、“次健康”、“中醫”、“中藥”；英文檢索詞為“subhealth”，“sub-health”，“sub health”。中文數據庫以CNKI為例：（題名=亞健康and全文=中醫）或者（題名=亞健康and全文=中藥）或者（題名=次健康and全文=中醫）或者（題名=次健康 and 題名=中藥）。英文數據庫以Medline為例：“subhealth”[Title] OR “sub-health” [Title] OR “sub health” [Title]。

1.3 資料提取

由2位研究者根據納入標準、排除標準獨立篩選文獻、提取資料及質量評價并交叉核對，如遇分歧，通過討論或由第3位研究者裁決。首先閱讀所獲得文獻的標題和摘要進行初篩，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文進行復篩，以確定是否納入。采用 Excel建立資料提取表提取資料，具體項目主要包括研究文獻的方法學特征、人口學基線、干預措施、結局測量和評價指標等。

1.4 納入文獻的方法學質量評價

由2名研究者采用盲法獨立對文獻的方法學質量進行評價，如遇分歧通過和第三方討論解決。文獻質量根據Cochrane評價手冊Handbook 5.1.0中的“偏倚風險評估”工具進行評價：隨機分配方法；分配方案隱藏；對研究對象，治療方案實施者采用盲法；對研究結果測量者采用盲法；結果數據的完整性；選擇性報告研究結果；其他偏移來源。最終對文獻做出“偏倚風險低”、“偏倚風險高”、“偏倚風險不確定”的判斷，并將納入研究分為A，B，C 3個質量等級。A級：上述條目均為“低風險”；B級：其中任一條或多條質量評價標準為“不清楚”；C級：其中任一條或多條質量評價標準為“高風險”。

1.5 納入研究的報告質量評價

參照CONSORT聲明（2010版）的25個條目^[4]，同時結合中醫藥臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial， RCT）報告規范（CONSORT for TCM）^[5]，并根據本病的特點對相關內容進行評價，主要包括中醫證型、治療組和對照組的干預措施細節、療程和療效評價指標等。結合文獻增加了作者單位、基金項目、多中心、倫理審批、知情同意、致謝等內容，評價中醫RCT 研究的質量。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過電子數據庫初步檢索出9 141篇文獻。將所有文獻導入文獻管理軟件NoteExpress 查重，剩余4 627篇，通過閱讀標題和摘要后排除重復文獻及符合排除標準文獻后，篩選出140篇作為全文本評估。其中非隨機對照試驗21篇，診斷為亞健康、但主要癥狀非亞健康表現6篇（膝骨關節炎2篇，乳腺增生1篇，幽門螺桿菌感染1篇，圍絕經期2篇），重復發表或數據重復15篇，干預措施不符合9篇，數據有誤2篇，無法獲取文獻3篇，其他不相關文獻12篇（藥物2篇，臨床體會4篇，概述6篇），最終納入72篇RCT文獻，具體篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的情況

共納入72篇文獻，其中15篇為碩博士論文^[6-20]，2篇為會議論文^[21-22]，其余55篇為期刊論文^[23-77]。72個研究均為RCT，均在國內進行，涉及9 295例亞健康患者，其中男性患者4 088例（43.98%），女性患者4 366例（46.97%），其余841（9.05%）例不清楚性別。

2.3 方法學質量

根據Cochrane評價手冊Handbook 5.1.0中的“偏倚風險評估”工具，對納入的72個RCT的方法學質量進行評價。

2.3.1 隨機分配方法

所有的研究都提到了隨機，但只有19個（26.38%）研究交代了隨機分配方法，其中5個（6.94%）研究^{[12， 16， 24， 35， 73]}采用計算機產生的隨機編碼，其余14個（19.44%）研究^{[8， 15， 17， 19-20， 34， 42， 44-45， 47， 58， 62-64]}采用隨機數字表法。3個研究^{[29， 31， 33]}采用按就診順序方法分組，其隨機并不是真正意義上的隨機。

2.3.2 分配隱藏

6個（8.33%）研究^{[16， 20， 24， 35， 64， 73]}運用了分配隱藏，其中4個研究^{[16， 24， 35， 73]}采用由計算機控制的中央隨機，2個研究^{[20， 64]}采用按順序編號、密封、不透光的信封。4個（5.56%）研究^{[24， 39， 58， 73]}提到為多中心研究。

2.3.3 盲法

15個（20.83%）研究采用盲法，其中有8個研究^{[8， 12， 33， 39， 52， 56， 58， 73]}采用單盲，4個研究^{[8， 12， 39， 58]}指明病人單盲；7個研究^{[10， 16， 20， 24， 35， 50， 64]}采用雙盲，除了2個研究^{[10， 50]}僅提及雙盲，其余均具體交代實施雙盲的方案；1個研究^[68]報告未實施盲法；其他研究是否實施盲法不清楚。

2.3.4 結局數據的完整性

19個（26.39%）研究報告了研究過程中有退出、脫落、剔除的人數，其中有9個研究對其原因進行說明，如未完成研究周期、不愿繼續參加臨床試驗、違背研究方案等原因。有2個（2.78%）研究^{[12， 24]}對研究結果進行意向性分析。10個（13.89%）研究^{[13， 18-19， 24， 39， 58， 62-63， 73-74]}對療程結束后進行一定時間的隨訪并公布其隨訪結果，1個研究^[8]報告治療后未進行隨訪，其余61個研究未提及治療后隨訪的情況。

2.3.5 選擇性報告

所有研究均未對試驗注冊、試驗方案進行報告。48個（66.67%）研究在方法部分列出的結局評價指標在論文的結果部分均有報告。2個研究^{[19， 31]}在方法部分列出對安全性指標進行觀測，但結果中未進行報告。其他22個研究因信息不全，難以判斷是否存在選擇性報告結果。

2.3.6 其他偏倚來源

72個研究中，3個（4.17%）研究詳細報告樣本含量的估算，其他研究均未提及。研究平均樣本量為123.93例，最小樣本量26例，最大樣本量有1 356例，僅5個（6.94%）研究^{[18， 20-21， 32， 73]}樣本總量>200。7個研究^{[27， 36， 46， 49， 51， 54， 71]}未報告性別，4個研究^{[25， 48， 55， 61]}報告性別數據有誤但不影響結果。

根據Cochrane評價手冊Handbook 5.1.0中的“偏倚風險評估”工具對納入的研究進行方法質量學評價，得出的結果均為中低質量（B級或者C級）研究，見圖2。

2.4 研究設計和報告的現狀及問題

CONSORT聲明和CONSORT for TCM聲明均包括文題及摘要、引言、方法、結果、討論等部分，分別有25和22個條目。以下根據這些條目，結合本病的臨床特點，描述納入的72個研究在這些方面的設計和報告現狀。

2.4.1 文題和摘要

所納入的72個研究中，僅有4個（5.56%）研究^{[20， 24， 49， 65]}可通過文章標題識別為RCT，24個（33.33%）研究明確提到了所針對的中醫證型。54個（75%）研究采用結構式摘要的方式概括試驗設計、方法、結果、結論，8個（11.11%）研究^{[21， 23， 37， 53， 57， 66， 71， 76]}沒有摘要。

2.4.2 引言

59個研究在引言中提到了研究的科學背景和原理解釋，其中僅3個（4.17%）研究^{[20， 38， 52]}在背景中描述所使用的中藥組方的依據或提供中藥成分的現代藥理學依據；32個研究報告有明確的目的或假設。

2.4.3 方法

2.4.3.1 試驗設計 72個（100%）研究描述包括分配比例的試驗設計；無研究報告描述臨床試驗啟動后，其試驗方法上的重要改變及原因，所有試驗都按照預定的試驗方法進行至結束。

2.4.3.2 受試者 14個（19.44%）研究中僅提到患者為亞健康，未提及診斷標準，58個（80.56%）研究報告了診斷標準，其中39個研究以《亞健康中醫臨床指南》^[78]為診斷標準， 12個研究根據相關文獻診斷為亞健康，3個研究^{[57， 60， 69]}自制或由課題組研制的亞健康量表來評定亞健康，2個研究^{[10， 34]}參照WHO推薦的多功能顯微診斷儀評分（MDI）健康評估量表^[79]，1個研究^[62]根據《亞健康分類調治學》^[80]，1個研究^[38]根據《預防醫學》^[81]診斷。72個研究中，39個研究未提到中醫的辨證分型。另外，關于療效標準，9個研究未曾提及，63個（87.5%）研究報告了療效標準，其中28個（38.89%）研究以《中藥新藥臨床研究指導原則》^[82]為療效標準，6個（8.3%）研究以《中醫病證診斷療效標準》^[83]，3個研究^{[37， 45， 71]}參考相關文獻，16個研究自擬療效標準，10個研究使用相關量表或其他療效標準。

2.4.3.3 干預措施 納入的72個研究中，所有試驗組的干預措施中均包括中藥。中藥的劑型有湯、丸、散、丹、飲、膏、膠囊、顆粒劑、中藥提取物注射液等，服用方法有口服、代茶飲、足浴、穴位敷貼、穴位注射等途徑。一些試驗組中除了中藥外，還包括西藥、中醫特色睡眠衛生指導、中醫養生指導、運動療法及心理疏導、健康宣教、飲食睡眠指導等其他非藥物干預。對照組的干預方式包括空白對照、安慰劑對照、西藥、耳穴、中醫特色睡眠衛生指導、單純有計劃的運動療法、中醫特色養生及其他非藥物干預。試驗藥物為湯劑的研究中均未報告中藥產地、炮制方法，49個（68.06%）研究報告了劑量、療程、服藥方法。試驗藥物涉及中藥成藥、西藥的研究中，14個研究報告了生產廠家，6個研究報告了生產批號，2個研究^{[24， 36]}報告了質量控制方法與標準。試驗藥物為安慰劑的研究中，2個研究^{[20， 36]}報告安慰劑外觀、顏色、劑型、質量、味道和氣味與試驗藥物相近，2個研究^{[10， 32]}僅提安慰劑分別為維生素B12、淀粉，另外3個研究^{[8， 12， 24]}僅報告安慰劑包裝、劑量一致，其中1個研究^[8]中安慰劑主要成分為維生素C。納入研究中有4個研究^{[7， 9， 11， 14]}為中藥組與空白對照組比較，7個研究^{[8， 10， 12， 20， 24， 32， 36]}為中藥組與安慰劑組比較，15個研究為中藥組與西藥組比較，14個研究為中藥組與其他中藥組比較，3個研究^{[28， 66-67]}為中藥聯合西藥組與西藥組比較，11個研究為中藥聯合非藥物干預組與非藥物干預組比較，9個研究為中藥結合非藥物干預組與西藥結合非藥物干預組比較，2個研究^{[13， 18]}為中藥結合非藥物干預組與其他中藥結合非藥物干預組比較，3個研究^{[16， 39， 58]}為中藥結合中醫特色睡眠衛生指導組與同種中藥組比較，1個研究^[68]為中藥口服及足浴組與耳穴結合睡眠指導組比較，1個研究^[71]為中藥足浴組與普通熱水足浴組比較，1個研究^[31]為中藥結合運動療法組與運動療法組比較，1個研究^[64]為中藥結合中醫養生指導組與中醫養生指導組比較。

2.4.3.4 結局指標 僅5個（6.94%）研究^{[16， 18， 24， 39， 58]}完整地定義事先確定的主要和次要結局指標。所有試驗啟動后，試驗結局未做任何改變。大部分研究都報告了治療前后總有效率[總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%]、主要癥狀評分，部分研究報告了生存質量、睡眠質量、疲勞狀態、復發率、停減率、安全性評價、依從性。評分中包括2種情況：主要癥狀的評分；各類量表的評分。主要癥狀主要指中醫總證候，或某一證候，或亞健康癥狀等。各類量表包括生存質量評價量表、睡眠質量評價量表、疲勞評價量表、臨床醫生總印象（CGI）、康奈爾醫學指數（CMI）、心理社會應激調查表（PSSG）、癥狀自評量表（SCL-90）、亞健康評定量表、中醫癥狀量表、亞健康量表評分等；其中生存質量評價量表包括WHOQOL-BREF，WHOQOL-BREF（臺灣版），WHOQOL-100，SF-36；睡眠質量評價量表包括匹茲堡睡眠質量指數（PQSI）、阿森斯失眠量表（AIS）、改良睡眠質量評定量表、單純的睡眠質量評估；疲勞評價量表包括疲勞量表（FS-14）、疲勞觀察量表、《多維疲勞量表》（MFI-20）。

2.4.3.5 結果 2個（2.78%）研究^{[24， 31]}使用流程圖報告受試者招募流程；58個（80.56%）研究報告具體的招募時間；15個（20.83%）研究用表格報告2組人口學資料和臨床特征具有可比性，且多為學位論文，52個（72.22%）研究僅提到基線具有可比性，5個（6.94%）研究^{[21， 54-55， 67， 71]}未提及基線具有可比性；72個研究提供了采用的統計方法（是否正確使用未做調查），沒有研究報告結局指標的效應估計值及其精確性（如比值比和95%置信區間）；沒有研究告任何其他分析如亞組分析和調整分析結果；僅11個（15.28%）研究探討了研究存在的局限性，而其余研究均在討論（或結論）部分提到其干預措施具有良好的效果，而未論述其研究本身的局限性。72個研究分析了試驗結果的普遍意義，并給出與結果一致的解釋，其中29個研究在文中提到研究結果具有推廣性。

2.4.3.6 安全性評價 19個（26.39%）研究對其治療前后的安全性指標如血尿便常規、肝腎功、心電圖等進行了比較，結果均未見異常；共有22個（30.56%）研究對治療過程中出現的不良反應進行了報告，其中11個（15.28%）研究報告未發生任何不良反應。常見的不良反應有頭暈、胃痛、大便干結、月經不調、痤瘡、腹脹、輕微腹瀉、乏力、輕微惡心、食欲減退、記憶及反應性下降。大部分研究因其不適感較輕，不影響治療，未做特殊處理。其余50個（69.54%）研究均未提及不良反應。有4個（5.56%）研究^{[13， 18， 35， 72]}報告了不良事件，為輕度惡心、腹瀉、腹脹、腹痛等消化道癥狀，究其原因，1個研究^[35]根據患者自述考慮服藥時涼服所致，1個研究^[72]報告是患者過飽所致，2個研究^{[13， 18]}考慮與患者消化道疾病相關，故尚不能對中藥治療亞健康的安全性做出明確結論。

2.4.3.7 依從性 就依從性而言，納入研究中有4個（5.56%）研究^{[25， 39， 58， 73]}比較納入例數和完成試驗的例數，計算脫落例數，其脫落率分別為15.1%，8.41%，9.91%，10.38%，經檢驗，2組脫落率比較差異無統計學意義。1個研究^[24]在試驗的質量控制與質量保證方面提到對受試者做好解釋工作，簽署知情同意書，訪視及做藥物收發記錄，保證受試者依從性良好，但研究中存在脫落，而結局指標中并未提到依從性情況。

2.4.3.8 其他信息 4個（5.56%）研究^{[24， 39， 58， 73]}報告為多中心、大樣本的隨機臨床試驗。27個（37.5%）研究報告有資金支持，其中14個研究為國家級資金資助，7個為省部級資金資助，6個為市級和其他基金資助。29篇（40.27%）文獻的第一作者所屬單位是大學和科研機構，5篇作者為省級單位，25篇為市級單位，13篇為縣級和其他單位。6個（8.33%）研究報告了試驗方案通過單位醫學倫理委員會審查，21個（29.17%）研究報告患者簽署知情同意，14個（19.44%）研究報告了致謝。

3 討論

RCT是干預性臨床試驗中控制偏倚的最佳研究設計，其優點在于減少各種已知和未知的偏倚，增強組間的可比性，被公認為評價干預措施療效的金標準或標準方法，是評價某種療法有效性和安全性的可靠依據^[84]。本研究選擇隨機對照臨床試驗為評價對象，對中藥干預亞健康的臨床研究文獻進行質量評價，旨在歸納總結當前中藥治療亞健康隨機對照臨床研究中存在的主要問題，完善臨床科研設計，提高亞健康臨床試驗質量和證據強度及下一步的系統評價提供參考。

3.1 方法學質量評價

①隨機方法：研究者雖然均在研究中提到“隨機”，但納入評價的72個RCT中，73.62%的研究均未描述隨機分配方法，將導致讀者不能準確判斷隨機分配方法是否合理、正確實施及評價文獻的真實性方面產生一定的困難。②隨機分配方案的隱藏：僅有6個研究（8.33%）運用了分配隱藏，其他研究對隨機分配隱藏的描述十分有限，從而無法判斷研究是否執行正確。隨機分配隱藏能減少選擇性偏移，如未能采用完備的方法隱藏隨機分配方案，選擇和分配研究對象的研究人員可能有意或無意地將病情輕的患者分配入試驗組， 而把病情重的分配入對照組，或相反，從而使該方案不能按計劃實施，導致偏倚，損害隨機化，嚴重影響了研究的內部真實性。③盲法：設盲的對象包括受試者、研究者、療效評估者和數據分析者等，因此，在描述盲法時，一定要清楚地說明設盲的對象及如何實施的，而非簡單地描述“單盲”、“雙盲”、“三盲”，保證試驗的可靠性。盲法是防止偏倚的重要保護措施，尤其是在評價主觀性結局指標時^[85]。本研究4個研究指明病人單盲，5個研究交代實施雙盲的具體方案，其余研究未提及盲法的運用或僅提及盲法卻未交代如何實施，嚴重影響了研究結果的內部真實性。④結局數據的完整性：19個研究提及病例退出、脫落、失訪情況，退出、失訪會造成減員偏倚，意向性治療分析（ITT）可消除減員偏倚，避免擴大療效，但只有2個研究采用了ITT分析，其他均未采用 ITT分析，導致研究結論的真實性和可信度受到質疑。⑤選擇性報告：WHO領導建立的臨床試驗注冊機制是實現臨床試驗信息透明化的全球性舉措之一，也是提高臨床試驗質量的有力措施^[86]。本研究中所有試驗均未對試驗注冊、試驗方案進行報告，不利于提高中醫藥臨床試驗質量及試驗透明度，不能判斷其是否存在潛在的選擇性報告偏倚。⑥其他偏倚：全文72個研究中，3個研究報告了樣本量的估算，樣本含量估算是根據科學、合理的假設來確定的最小觀察例數。若樣本量的不足降低了檢驗效能，導致研究結果和結論的信度有限，不能真實地反應研究的總體效應；若樣本量過大，則可能浪費有限的資源樣本量。因此樣本含量在RCTs研究中的重要性必須引起足夠的重視。對組間臨床基線特征的可比性分析是評價組間均衡的重要方法，15個研究按照CONSORT聲明用表格報告2組人口學資料和臨床特征具有可比性，52個研究僅提到基線具有可比性，5個研究未提及基線比較情況，不能排除某些重要的混雜因素的干擾，影響組間均衡性。如果納入2組的研究對象基線資料不均衡（沒有可比性），可能使研究結果系統地偏離真實情況（偏倚），得出假陽性或假陰性結論，故臨床上應予以重視。

3.2 診斷標準

迄今亞健康的發病機制仍未明確，國際上缺乏診斷標準，目前國內對其診斷也是綜合性或排除有關疾病的臨床或亞臨床診斷標準。納入評價的研究對本病的診斷標準不統一，大部分研究以《亞健康中醫臨床指南》^[78]為診斷標準，部分采用學術專著、教材、相關文獻的標準，部分參考或根據自制或課題組研制的量表評分等作為診斷標準，還有一部分研究中僅提到患者診斷為亞健康，未提及明確的診斷標準，39個研究在文中未報告疾病的證型，說明亞健康中醫臨床研究中對診斷標準、辨證分型不夠重視。同時，這些差異勢必會導致研究資料在一致性與可重復性上存在一定程度缺陷及造成選擇性偏倚，均會影響本研究的論證強度。2006年中華中醫藥學會制定了適合我國國情的《亞健康中醫臨床指南》，建議我國學者今后的相關研究盡量采取統一的診斷指標與標準，以利于科研結果的分析、重復與交流。

3.3 干預措施

盡管本研究針對的疾病均診斷為亞健康，但由于研究者對本病的中醫病因病機認識角度有所差異，其根據整體觀、辨證論治的原則，使各研究使用的干預措施各不相同。根據CONSORT for TCM聲明，研究中包括試驗組和對照組的全部干預措施的具體內容（藥物、劑型、劑量、用法、療程等）。所有研究均未報告中藥產地、炮制方法，部分研究報告了藥物的生產廠家、生產批號、劑量、劑型、療程、療程、質量控制方法與標準。在對照組為安慰劑的研究中，僅2個研究的安慰劑符合標準，而以維生素為安慰劑原料的2個研究，可以說安慰劑是失敗的，因為維生素在某種程度上可以作為治療亞健康的藥物。另一方面，干預措施的種類過多，變異性很大，如根據試驗組和對照組的干預措施分為9大類，而含有中藥的研究，中藥有種類、劑型、劑量、療程等的不同，導致干預措施缺乏標準化，沒有統一的治療方案，研究結果之間在一定程度上缺乏可比性。

3.4 療效評價及結局指標

僅5個研究完整地定義事先確定的主要和次要結局指標，不能科學、全面反映干預措施的有效性。同時，通過納入的研究發現，各個研究中干預措施的療效評價指標，特別是總有效率、臨床主要癥狀改善情況等綜合性評價指標并不一致，尤其是針對同一類型（如疲勞、失眠、辨證為某一證型）的亞健康患者。部分研究采用了中醫癥狀積分、主要軀體癥狀積分、癥狀評分表、疲勞癥狀平均分或自擬標準等綜合性指標來評價療效，且這些指標帶有一定的主觀性，難以得到公認。同時各個研究對同一結局指標的評價也存在著不一致的現象，如對生活質量的評價，采用的量表有WHOQOL-BREF，WHOQOL-BREF（中國臺灣版），WHOQOL-100，SF-36等4種，但有的研究僅報告了量表總分，有的報告了生理領域、心理領域、環境領域、社會關系領域評分的評價，有的還報告了生存質量主觀感受、健康狀況主觀感受，導致結果不統一，無法進行分析和比較，這一類的結局指標還包括睡眠質量、疲勞狀態。此外，有些文獻報告的結局指標數據不完整，研究過程可能夾雜研究者、患者的主觀意愿，從而影響結果的準確性，有待納入更客觀、國際公認的指標。

3.5 療程及治療后隨訪

72個研究中只有10個（13.9%）研究進行了治療后的隨訪，并對隨訪結果進行描述，1個研究報告治療后未進行隨訪，其他研究均未報告隨訪的情況。對觀察對象未進行隨訪或隨訪時間不夠長，使得作者無法了解療程長短對預后的影響、痊愈患者在停藥期間是否又復發等因素，最終導致研究結果受到影響，同時也不能突出中藥對于該病治療的優勢。

3.6 安全性評價

由于中醫藥并非絕對安全，中藥也會產生副反應，藥物之間相互作用可能導致嚴重后果，因此其安全性問題日漸受到關注。在評價中只有19個研究在治療前后進行了安全性監測，22個研究報告了不良反應，4個研究報告了不良事件，而大多數納入研究均未提及中藥的不良反應、不良事件及藥物間的相互作用，可見中醫藥在臨床試驗中的安全性仍未得到重視?？赡苡捎趯Π踩詧蟾娴难芯坑邢?，從目前研究結果看，中藥的不良反應或不良事件主要表現是輕度胃腸道反應，可能與中藥的刺激性、服用方法及患者本身的胃腸道疾病有關，建議患者飯后溫服，飯量不宜過飽，減低不良反應或不良事件的發生。

3.7 其他

CONSORT推薦的試驗流程圖能全面清晰呈現整個試驗方案的操作，為研究療效及結果的真實性提供可靠依據。僅2個研究應用流程圖，說明國內研究者對受試者流程的重要性不夠重視。

從發表文章的作者單位及經費資助情況來看，亞健康受到國家、學校、醫院的重視，但大多數研究為單中心、小樣本、不規范的臨床觀察，有待進行更高質量的RCTs提供更佳證據。14個研究在文中致謝，4個研究提到為“多中心”，體現RCTs需要多個團隊合作，才能保證其共同實施，如期完成。

按照醫學倫理學要求，其研究方案應經所在單位或上級單位醫學倫理委員會審查批準及簽署知情同意書^[87]，本研究中報告受試者知情同意的研究21個，通過倫理委員會審批的研究僅6個，說明不僅臨床研究本身設計不完善，而且期刊在對論文審校發表方面亦有缺憾。

3.8 對今后研究的啟示

近年來，國內開展的中藥治療亞健康的臨床研究數量逐漸增多，但研究的方法學質量存在缺陷，證據強度較低。建議今后的研究中應重視臨床注冊，加強合作與交流；嚴格規范地設計和實施試驗，試驗結果中詳細報告隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法的運用及試驗中病例的脫落和退出情況；采用公認的國際國內診斷標準納入病例，并按照該標準確定結局指標，其中對于臨床癥狀改善的評價，盡量采用國際通用的評分量表與客觀指標，避免使用主觀的復合結局評分指標和自擬療效評價標準評價療效；對陰性結果的試驗鼓勵發表；完整無誤地報告試驗數據；加強隨訪，報告長期觀察的重要臨床結局；重視藥物的安全性評價。撰寫論文時，臨床試驗應嚴格按照國際通用的CONSORT聲明進行規范報告，全面提供試驗相關信息，有助于提高研究的質量和研究結果的真實度，更好地為中藥干預亞健康的臨床療效提供高質量的循證醫學依據。

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