成人活體肝移植的現狀和進展

蔣文濤，沈中陽（天津市第一中心醫院肝移植科，衛生部危重病急救醫學重點實驗室，天津市器官移植重點實驗室，天津市器官移植臨床醫學研究中心，天津 300192）

肝移植是治療終末期肝病最有效的方法［1-2］。供體的嚴重短缺促進了活體肝移植（living donor liver transplantation， LDLT）的廣泛開展。成人間活體肝移植已在許多移植中心成功開展，然而，供體短缺仍然是目前面臨的一個主要難題，許多學者致力于采取措施，來擴大供體池［3］。同時，供體安全性仍是LDLT的一個主要障礙。LDLT比尸體肝移植（deceased donor liver transplantation， DDLT）手術操作更加復雜，供肝體積大小和移植物的類型對供體安全性和受體預后都有直接的影響。隨著標準外科技術的建立和對解剖變異、部分移植物再生的血流動力學特征的理解，LDLT受體和供體結果已經逐漸被接受，LDLT，尤其是成人LDLT仍在不斷取得進展。本綜述討論了成人LDLT的現狀及進展。

1 外科技術及供、受體安全性

在LDLT開展的早期，其主要目的是治療兒童終末期肝病患者，采用的是成人供體的左外葉。雖然對于小兒受體，左外葉LDLT結果令人滿意，然而，對于成人患者來說，由于左外葉移植物體積通常不夠大，不足以滿足成人受體的代謝需要。相反，右肝則可提供滿意的移植物肝體積。因此，從20世紀90年代開始，采用成人供體的右半肝肝移植逐漸增多。第1例成功的右肝葉LDLT是在日本京都報道的，而最大宗的病例報道來自于中國香港，其采用帶肝中靜脈的擴大右肝移植物，為終末期肝病患者行右肝LDLT術。20世紀90年代， LDLT的快速增長很大程度上是因為右肝葉成人間LDLT的開展。右肝葉LDLT開展的基礎是肝臟具有強大的再生能力。大部分LDLT團隊將總體肝體積的30%作為最小殘肝體積的安全邊界。據此，活體右半肝肝移植得以快速發展，目前，世界上許多移植中心將右肝移植物作為LDLT的常規選擇［4］。

移植物體積對于受體肝移植術后的順利康復及其重要［5］，尤其是術前病情較重、門靜脈壓力高、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分高的受體，通常需要相對較大的移植物體積來滿足高代謝要求。有學者將小體積移植物定義為移植物受體體重比 （graft to recipient weight ratio，GRWR）小于 0.8%［6］。認為GRWR大于0.8%時，受體相對是安全的。Lee等［7］的研究顯示，通過謹慎選擇患者，活體肝移植采用GRWR為0.7%也是安全的。也有學者傾向于采用移植物體積（graft volume， GV）和估計標準肝體積（estimated standard liver volume， ESLV）來對受體所需移植物進行評估，認為其能更好地選擇供體移植物，預防小肝綜合征（small for size syndrome， SFSS）［8］。GV/ESLV＜ 35%，可以被認為是小體積移植物。但是，由于受體往往具有門靜脈高壓而需要相對較大的移植物，因此，對于供體移植物的評估，也應根據情況而個體化進行［9］。同時SFSS的預防還要求良好的靜脈流出道，避免門靜脈低灌注或高灌注。

定義一個移植物為小體積移植物需要個體化分析，綜合考慮移植物和受體的一系列因素。Lee等［10］根據移植物質量和術前受體MELD評分來選擇移植物體積。其認為充分的移植物需要滿足下列條件：①充分的移植物體積：GRWR＞1.0%；GRWR＞0.8%，年輕供體（年齡小于35歲）；GRWR＞0.7%，年輕供體，低MELD評分＜20分。②良好的流出道，沒有淤血，這比移植物體積本身更重要。③ 確保移植物再生所需要的理想的門靜脈血流。④ 沒有/輕度脂肪變性。

雖然風險較低，但LDLT確實存在供體風險。對于供體來說，捐獻右葉肝臟比捐獻左葉具有更高的風險。自從中國香港采用了右葉成人LDLT，就出現了關于供體大部分肝臟切除術后供體死亡或致死并發癥的擔憂。而供體死亡比其他醫療并發癥更能引起媒體和公眾關注，從而影響了LDLT在世界范圍內的開展。美國LDLT的總體數量在過去10年中顯著下降，部分原因是由于供體并發癥發生率和病死率。Cheah等［11］的一項世界范圍內調查顯示，LDLT總的病死率和并發癥發生率分別為0.2%和24.0%，大部分死亡是右葉供體。右肝供體具有更多的嚴重并發癥，如膽汁淤積、膽瘺、膽道狹窄、門靜脈栓塞、腹腔內出血和肺栓塞。日本一項包含3 565例供體隨訪結果顯示，右肝移植物供體并發癥比左肝移植物供體高。右肝供體嚴重并發癥的比例也顯著增高［12］。在一些潛在的供體中，右肝占肝總體積的近70%。對于這些左肝殘肝體積較小的供體來說，行右半肝活體捐獻風險明顯增大。因此，采用右肝LDLT時，意味著供體顯著的并發癥發病風險。

為了減少成人供體風險，醫師將興趣轉向了體積相對較小的左肝葉移植物，開始探索、開展并推動了左半肝LDLT應用。當左肝移植物較大，滿足受體最低要求的體積時，經驗表明在經過仔細選擇的患者中，左肝移植物可安全應用。中國香港的移植中心報道，其95%的LDLT都是采用右肝葉移植物，要求移植物/標準肝體積比例高于0.4。然而他們重新回顧性分析了其供體，發現當將移植物/標準肝體積比例降低到0.3時，29%的病例可以采用左肝葉移植，從而可以降低供體風險。他們推斷，左肝葉捐獻的適用性可以得到改善，而且不損害受體結果。Soejima等［13］回顧性分析了200例連續的左半肝移植物和112例右半肝移植物LDLT，發現結果是相似的。供體總體并發癥發生率也是相當的。雖然小的移植物體積增加了受體的風險，主要形式是SFSS，并且將供體風險轉移到受體上，但是通過經驗的累積和技術的改善，包括擴大肝靜脈-腔靜脈吻合口和脾切除，左葉LDLT結果顯著得到改善。成人受體左半肝移植是近年來在活體供體移植物應用方面最顯著的進展之一。

左肝移植物成人肝移植受體的總體結果表明，SFSS發病率較高，雖然已經可以采取技術手段克服SFSS。因而，有作者嘗試采用擴大的左半肝進行成人LDLT術。Suh等［4］首次報道了成功采用左三葉的LDLT。雖然這是一個復雜的手術，但其代表了一個特殊情況下有價值的選擇，包括供體不適合右肝捐獻。

右后葉移植物也被用于成人LDLT，以增加供體選擇。第1例采用右后葉的LDLT是在2001年由東京大學報道的。然而，由于缺乏具有合適解剖的候選人、技術及外科操作的難度，右后葉并沒有被廣泛應用。18%～36%的潛在供體可以提供右后葉肝移植。如果供肝右后葉的門靜脈、肝動脈和膽道在肝外分出，右后葉的獲取將和經典的右肝移植物獲取類似［14］。然而，如果這些二級結構中任一個在肝實質內，右后葉的獲取將存在相對高的技術難度。許多移植外科醫師，甚至是經驗豐富的肝膽外科醫師，獲取右后葉也不輕松。右后葉的選擇不能僅僅根據供體體積，因為右后段的解剖復雜。LDLT供體的選擇必須嚴格并且必須保證供體的安全性。術前詳細的評估流入道、流出道和膽道引流非常重要［15-16］。

2 肝中靜脈的取舍

由于肝中靜脈可能既引流Ⅴ、Ⅷ段內側部分，又引流Ⅳ段內側部分，因而右葉LDLT，帶或不帶肝中靜脈仍存在爭議，或者強調帶肝中靜脈對右葉移植物重要性，或者強調不帶肝中靜脈對供體的安全性。為避免淤血區域的發生，有些研究選擇帶肝中靜脈的擴大右葉移植物［17-18］。帶肝中靜脈右葉移植物為受體提供最佳的靜脈引流，但是也對供體產生不利影響。Hwang等［19］建議切取右葉移植物不帶肝中靜脈。Lee等［20］采用中間靜脈移植物對前段靜脈重建。到目前為止，仍沒有充分的證據支持供體發病率和供體殘肝肝中靜脈缺失之間的直接關系。 決定帶肝中靜脈或不帶肝中靜脈必須個體化，尤其是在小體積移植物和殘肝的情況下。對于肝中靜脈的取舍，可根據具體情況，采取3種處理方法：① 肝中靜脈可留給供體殘肝，Ⅴ、 Ⅷ段流入肝中靜脈的分支，尤其是小的分支（直徑＜5 mm），可以結扎，因為肝右靜脈和肝中靜脈之間可能存在潛在的側支交通。② 肝中靜脈可包含在右肝移植物中以使Ⅴ、Ⅷ段充分引流，尤其是在影像學研究發現在肝中靜脈和肝左靜脈之間有額外的靜脈引流Ⅳ段，或供體殘肝體積足夠大足以克服引流問題時。③ 肝中靜脈的主要分支（Ⅴ、Ⅷ段靜脈）在劈肝過程中可暫時夾閉，在后臺采用人造血管、冷凍保存靜脈移植物或受體隱靜脈等重建。

3 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）肝移植

HCC患者選擇DDLT還是LDLT，目前仍存在很多爭議。米蘭標準或USCF標準已成為金標準，用于建立其他HCC肝移植的選擇標準。然而，這些標準都是基于DDLT，并且重點集中于最大效率的應用有限的社會資源。在活體肝移植中，活體供體移植物通常被認為是捐獻者對受者的饋贈。不占用公眾資源，LDLT可以用于擴大標準的患者，而這些患者通常不能列入DDLT等待名單。

然而，可以預見，擴大標準必然導致復發率升高，長期預后不良。因而，許多學者致力于探索更好的HCC肝移植選擇標準。LDLT具有一些優點，如等待時間短、移植物質量高，其中更重要的是，可以提供最佳的移植時機和移植前處理，以確保最佳的結果。因此，有學者探索采用降期治療對超出標準的HCC患者進行移植前處理，使其腫瘤降期至符合標準要求。中國臺灣學者早期采用降期治療將超出米蘭標準的HCC患者成功降期至符合米蘭標準，肝移植后獲得滿意的結果［21］，5年生存率高達90%。自2006年起，中國臺灣學者將米蘭標準擴展到UCSF標準，并且采用不同的降期治療方法，使得超過標準的HCC患者降期至符合UCSF標準，其生存與符合UCSF標準、沒有通過降期治療的患者相比相似。

事實上，亞洲許多大的移植中心已經開始采用擴大的米蘭標準，為HCC患者實施LDLT術，并提供了采用擴大選擇標準的HCC患者LDLT的相對長期的生存結果。與DDLT相比，LDLT可以縮短術前等待時間，緩解供體短缺的限制。然而，HCC患者LDLT和DDLT的結果是具有爭議的。一些研究顯示，HCC患者LDLT的結果要差于DDLT。肝臟釋放的細胞因子和伴隨肝再生的血流增加可以刺激殘存HCC細胞的生長。然而，也有結果顯示，與DDLT相比，LDLT的無瘤生存率和總體生存率沒有顯著差異。當尸體供體缺乏或者這些患者的腫瘤狀態使其不能獲得尸體供體時，應采用個體化原則，綜合分析腫瘤負荷、復發風險、受體生存結果以及供體安全性、供受體對手術結果的期望值等，謹慎選擇LDLT作為這些肝細胞癌患者的治療選擇。在亞洲國家，LDLT已經成為HCC伴終末期肝病患者的有效治療方法，在西方國家，LDLT目前也成為HCC患者一種很有前景的治療手段，不僅可以補償供體的短缺，而且可以減少等待名單的退出率［22］。隨著HCC患者LDLT數量的累積，LDLT對患者結果的影響，尤其是肝移植術后HCC復發的影響，已經成為一個重要的課題。移植術前或術后采用新的有效輔助治療可能有助于擴大選擇標準，并且不引起復發率的升高。

活體供體移植物不受器官分配系統的限制，應根據個體化原則來分析，要考慮到復發風險、生存機會和供體的意愿。

4 微創供體肝切除

肝臟供體切除通常采用雙側肋緣下切口聯合上腹正中切口，以利于術野的充分暴露。然而，該切口創傷大，存在失血、切口并發癥和美觀等問題。因而，一些移植中心嘗試采用腹腔鏡或微小切口方法進行供體右肝切除［23］。腹腔鏡在肝膽外科中主要用于非惡性疾病，已被證實可以有效減少外科手術的創傷，有利于患者盡快恢復。與經典肝臟外科切除術相似，最初的腹腔鏡經驗也是從左外側葉切除開始的，由成人供體捐獻部分肝臟給兒童。這一左外葉LDLT的腹腔鏡技術目前已經標準化，可有效降低供體的失血量和住院時間，獲得與開腹手術質量相似的移植物。研究已經證實了腹腔鏡供體左外葉切除的安全性和可重復性［24］。在過去的10年中，腹腔鏡手術的外科技術和器械取得了顯著的進步，已開始用于成人間LDLT。腹腔鏡成人間LDLT右肝或左肝大部切除目前尚缺乏標準化的術式，不同的技術如全腹腔鏡方法、手助方法和雜交方法都被報道過。一些腹腔鏡肝切除經驗豐富的移植中心近期報道了采用純腹腔鏡活體供體大部分肝切除（左半肝或右半肝切除）的成功經驗。Samstein等［25］報道了他們采用完全腹腔鏡左肝切除LDLT的短期良好結果。Chen等［26］甚至將全腹腔鏡技術用于三叉型膽道的成人活體右半肝切除，并且獲得了成功。然而，雖然成功案例的報道對腹腔鏡供體大部分肝切除提供了支持證據，但其可重復性和風險-收益比仍存在爭議。盡管技術上取得了進步，但純腹腔鏡肝切除仍存在安全性的問題，如關于游離或切取過程中移植物損傷。此外，對手術過程中大血管的意外損傷，即刻的損傷控制將受到術野不佳及器械操作困難的限制。有中心采取了一種雜交的技術來進行右葉供體肝切除，采用腹腔鏡游離肝臟，繼之采用小的上腹部正中切口或右側肋緣下切口來完成實質切開。然而，即使一些報道證明了這些方法的可行性，腹腔鏡相對于開腹手術的優點仍需進一步全面評估，尤其在供體具有血管或膽道解剖變異的情況下。在腹腔鏡被用作標準技術之前，需要一個學習曲線。因而，雖然腹腔鏡肝臟外科似乎很有前景，但手術的復雜性可能限制其開展。然而，近年活體捐獻最顯著的進展之一即是腹腔鏡在供體手術中的應用，在將來的幾年里，微創技術，包括機器人技術，將可能改變LDLT供體的選擇和手術方法。

如上所述，腹腔鏡或腹腔鏡輔助的方法有助于放大術中視野、改善外觀、減少術后疼痛和切口并發癥。然而，這些操作有時相當復雜，需要經驗豐富的專家。因此，有中心嘗試減少切口長度而不使用腹腔鏡進行供體手術。Lee等［27］通過一個18 cm的上腹正中切口，成功實施了143例連續的LDLT供體肝切除，包括右半肝和左半肝，證實縮短上腹正中切口長度并且不使用腹腔鏡可以成功實施活體供體肝切除。Kasahara等［28］實施了70例活體供體肝切除，通過1個7cm上腹正中切口實施左外葉肝切除，手術順利，術后結果良好，患者住院時間顯著短于標準切口。這些嘗試為我們提供了第3種選擇，可以既不采用全開放也不采用全腹腔鏡方法，來完成供體肝臟切除手術。采用上腹正中小剖腹切口，經實踐證實，完全可以完成供體肝切除操作，尤其是左半肝和左外側葉供體肝切除，從而減少創傷、有利于患者術后的康復。

5 擴大供體池

5.1 供體交換方案：Hwang等［29］報道，其于2003年引入了供體交換方案，以克服成人間活體肝移植ABO血型不相容問題，以避免ABO血型不相容成人活體肝移植潛在的并發癥［24］。然而，在2003年7月-2009年6月期間，該中心1351例成人活體肝移植中，僅16例實施供體交換。一些因素，如同時實施2例活體肝移植手術所需的資源和人力、平衡受體結果和供體安全性、供體文化背景問題限制了供體交換方案的應用［30］。供體交換方案的應用受到國家政策的限制，不能隨意開展。同時，由于供受體之間的感情聯系，與供體交換方案相比，肝移植候選人似乎也更傾向于ABO不相容活體肝移植。

5.2 ABO血型不相容LDLT：ABO血型不相容LDLT是另一個克服這一器官短缺問題的有效方法。長期以來，學者一致認為移植手術不能忽略血型因素。然而，由于等待移植的患者數量遠遠超過器官來源，許多學者不斷嘗試開展ABO血型不相容肝移植。但由于成人受體血管和膽道并發癥發生率的增加、嚴重體液排斥反應導致的排斥風險和生存降低，ABO血型不相容肝移植最開始僅用于緊急狀況。然而，由于尸體器官的短缺，ABO血型不相容LDLT仍是一個不可避免的選擇方案，尤其是有的國家法律規定器官捐獻僅限于直系親屬，血型不相容可能性更高。隨著免疫抑制方案和血漿治療方法的改進，包括多次血漿置換、脾切除和應用更強大的免疫抑制劑及引入利妥昔單抗和選擇性脾切除，ABO血型不相容移植物生存率也不斷得到改善。然而，由于抗體介導的排斥反應，一些移植物在肝移植術后早期即出現排斥，還有移植物出現影響生存質量的晚期膽道并發癥。因而，ABO血型不相容活體肝移植應僅適用于緊急狀況，要求詳細規劃治療方案。除了血漿治療方法，最大的改善是引入利妥昔單抗后取得的。自從引入利妥昔單抗之后，ABO血型不相容成人LDLT的3年生存率升高至70%。日本的多中心研究發現，應用利妥昔單抗之后，抗體介導排斥反應的發生率從23.5%降低至6.3%。利妥昔單抗引入移植手術在血型不相容肝移植和腎移植中都是一個轉折點。這一藥物的應用將生存率提高到幾乎與ABO血型相容肝移植相同的水平。有移植中心報道，其每年成人ABO血型不相容LDLT的數量不斷增多，占據了超過20%的總體成人LDLT數量。其3年移植物和患者生存率分別為90.9%和96.3%［31］。然而，到目前為止，ABO血型不相容肝移植尚沒有標準的治療方案。每個移植中心都有自己的治療方案［32］。因而，各移植中心的移植結果各不相同?？偠灾?，由于治療方案的改進，ABO血型不相容活體肝移植目前是一個可以選擇的治療手段，幾乎沒有嚴重并發癥風險。因此，有理由相信，ABO血型不相容活體供體肝移植是擴展活體供體池的一個有效方法。

5.3 雙移植物LDLT：約1/3的成人活體肝移植供體由于脂肪變性、較小的殘肝體積和低的GRWR而被排除。供體右肝和左肝體積不成比例是LDLT供體被排除的主要原因之一。25%的供體候選人右肝葉占據總體肝體積的70%以上，考慮到供體安全性而不能切取右葉，而左葉又太小不能滿足成人受體的代謝需要。當單移植物不能滿足受體代謝要求時，采用右葉移植物和左葉移植物的雙移植物LDLT，可以擴大成人活體肝移植的手術機會，獲得滿意的GRWR。雙左葉移植物LDLT由Lee等［33］于2001年引入，以確保供體安全性和克服SFSS。與那些單一右葉移植物LDLT比較，雙移植物LDLT的供體并發癥的發生率和嚴重程度相對較低［10］。雙移植物LDLT技術復雜，要求設計精細。但一些移植中心報告了雙移植物LDLT的可行性和良好結果［34］。隨著雙移植物LDLT的開展，成人LDLT的數量在一些移植中心增加高達13.5%［30］。

其他移植物類型也有文獻報道，包括左三葉、右后葉等，但由于技術的復雜性和對人力和設備的高要求，總體上對擴大活體供體池的作用有限。

5.4 HBcAb陽性供體：HBcAb陽性供體的應用，將有助于擴大供體來源。然而，HBcAb陽性供體肝移植目前尚存在爭議。HBV感染在亞洲呈中到高度流行，HBcAb陽性率在一般人群中為65%～80%。HBcAb陽性供體移植術后，受體新發乙型肝炎（乙肝）病毒感染的風險為30%～100%。隨著新抗病毒藥和乙肝病毒免疫球蛋白的應用，為HBcAb陽性供體的應用鋪平了道路。移植前疫苗和/或移植后抗病毒治療也被證實可減少新發乙肝病毒感染，尤其是兒童患者。文獻報道，常規應用低劑量乙肝免疫球蛋白和恩替卡韋后，移植后乙肝復發率下降到1.37%。因而放棄應用這些供體將減少LDLT供體來源，是輕率的決定，尤其在亞洲。

總之，雖然活體肝移植的開展一定程度緩解了肝移植的供需矛盾，但供體短缺仍是目前面臨的一個主要問題，雙肝移植物、ABO血型不相容肝移植等手術方式的開展，一定程度增加了供體池，并取得了良好的臨床效果。右半肝LDLT目前仍是成人間LDLT的主要術式，但是，考慮到供體的安全性和擴大供體來源，其他移植物類型也逐漸被采用，尤其是左半肝成人間LDLT，近年來受到了重新認識，并在多個中心成功開展。腹腔鏡微創技術是近年來LDLT重要進展之一，雖然存在一定的技術和安全問題，但是由于微創技術具有的獨特優勢，將成為LDLT的一個重要發展方向。LDLT可用于HCC患者的治療，但應綜合分析腫瘤負荷、復發風險、受體生存結果以及供體安全性、供受體對手術結果的期望值等，謹慎選擇。