米非司酮在婦產科的臨床應用及研究進展

天津市第二醫院（300250）郭瑋

米非司酮原代號RU-486，由法國Roussel-Uclaf公司于1982年研制成功。米非司酮是甾體類藥物，屬于去甲睪酮衍生物，是常見的終止妊娠類藥物。其主要臨床作用為拮抗孕激素，通過非競爭性抗雌激素作用抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，提高患者子宮平滑肌對前列腺素的敏感性，促進子宮頸軟化和宮頸管松弛[1][2]。米非司酮能夠通過抑制子宮肌瘤組織中的雌激素受體、孕激素受體以及血管內皮生長因子的表達，減少微血管密度，阻斷正常的分泌，能夠競爭性與雌激素受體結合，產生較好的拮抗效果，促進增生的內膜發生靜止期改變，增強細胞凋亡活動，從而有效抑制子宮肌瘤的生長[3][4]?，F將米非司酮在婦產科的臨床應用及研究進展綜述如下。

1 米非司酮的藥理作用

米非司酮是炔諾酮的衍生物，是在11β位上的4-二甲胺苯基和17α位上的丙炔基側鏈，這一點與炔諾酮不同，17α位上的取代基與孕激素受體的結合力較強，與抗孕激素作用密切相關[5]。由于糖皮質激素受體的C-末端氨基酸與孕激素受體序列1/2以上是相同的，因此，孕激素受體在抗孕激素作用的同時，其抗糖皮質激素樣作用會呈現出不同的程度，但由于其體內的激素濃度是孕酮的1000倍，因此，治療劑量的米非司酮以抗孕激素效應為主，只要大劑量使用米非司酮時，才會呈現為抗糖皮質激素樣作用。

2 米非司酮的藥代動力學特征

吸收快是米非司酮的藥代動力學特征，用藥后達到峰值時間只需0.81h，血藥峰值2.34mg/h，但存在著明顯的個體差異，半衰期較長，在體內消除緩慢，一般需要34h，且用藥后體內微摩爾血清濃度高[6][7]。米非司酮的血清藥代動力學需要血清轉運蛋白-al-酸性糖蛋白來調節[8]，血清轉運蛋白-al-酸性糖蛋白進入人體后生成具有生物學活性的代謝產物，且用藥劑量越大，作用越顯著，原型藥物及其活性代謝產物具有抗孕激素和抗糖皮質激素的作用。

3 米非司酮終止早期妊娠的作用

米非司酮是甾體類藥物，能提高患者子宮平滑肌對前列腺素的敏感性，使子宮頸軟化、宮頸管松弛。米索前列醇是前列腺素類藥物的衍生物，能刺激子宮內源性前列腺素的分泌，增強子宮的收縮能力，促進胎囊盡快排出體內。單純口服米非司酮成功率僅為67%。臨床通常采用米非司酮、米索前列醇兩種藥物作為人工流產手術前的治療藥物，能發揮出兩種藥物的協同作用，不僅減少了人工流產術中擴張宮頸的操作，也減小了人工流產術帶來的子宮破裂及穿孔風險。研究表明，在采用米非司酮聯合米索前列醇對1820例終止早孕的研究中，完全流產率高達91.43%，且不良反應低。用藥方法：米非司酮25mg，用藥前禁食2h，2次/d，治療3d。第4天服用米索前列醇0.6mg。

4 米非司酮治療子宮腺肌病

米非司酮屬于去甲睪酮衍生物，主要臨床作用為拮抗孕激素，阻斷正常的分泌，能夠競爭性與雌激素受體結合，產生較好的拮抗效果，進一步使增生的內膜發生靜止期改變，細胞凋亡活動增強；同時能夠下調雌激素和孕激素水平，抑制異位子宮內膜細胞的繼續增加，并能夠顯著降低患者疼痛。研究表明，將83例子宮腺肌病患者采用隨機數法將患者分為實驗組42例和對照組41例，對照組單純采用放置左炔諾孕酮宮內緩釋系統(LNG-IUS)，實驗組在此基礎上加用米非司酮。用藥方法：于月經周期的第3～5d由專業醫生將LNG-IUS放置在患者子宮，向患者詳細交代LNGIUS治療的優勢及特點，并告知治療前后可能出現的不良反應現象，于距離宮頸口位置2cm左右將尾絲剪斷；實驗組患者在月經周期第1～3d內單次口服非司酮片100mg，上次口服時間應在放置LNG-IUS前1d，治療3個月后對療效進行觀察，研究結果提示，實驗組子宮內膜厚度明顯改善，且VAS疼痛評分均低于對照組患者，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

5 米非司酮終止中期妊娠的作用

以往終止中期妊娠多采用鉗刮術，但手術并發癥較多，且會給孕婦帶來一定痛苦。近年來，米非司酮聯合米索前列醇終止較大孕周圍的妊娠已經逐漸取代了鉗刮術。鄧代玉等報道，米非司酮聯合米索前列醇陰道用藥誘導10～16周后，妊娠的流產效果優于口服用藥，但胎兒胎盤排出后，是否需要清宮目前尚不統一。

6 米非司酮在足月妊娠中的作用

米非司酮聯合米索前列醇對蛻膜及絨毛的影響較輕，因此，二種藥物聯合可用于足月妊娠促宮頸成熟。研究表明，米非司酮聯合米索前列醇對胎兒血供的營養攝取影響較小，用藥是安全且可靠的，與小劑量催產素的臨床效果比較，米非司酮聯合米索前列醇用藥更能夠縮短產程，胎兒窘迫、新生兒窒息等的發生率明顯下降，且剖宮產率明顯下降。

7 米非司酮對稽留流產及過期流產的作用

稽留流產在臨床中較難處理?；袅鳟a是指胚胎或胎兒在宮腔內死亡而未能及時排除。由于胚胎組織機化后會與子宮壁緊密粘連，剝離難度大，且清除不及時還會導致凝血功能障礙。研究顯示，對比米非司酮聯合米索前列醇聯合用藥與利凡諾治療稽留流產的效果，研究結果提示，聯合用藥作用明顯優于利凡諾，有效率達90.9%。溫廣玉等報道，米非司酮聯合米索前列醇聯合用藥用于治療停經12～27周的過期流產，成功率也高達97.5%，可見聯合用藥是一種有效、安全、可靠的方法。

8 米非司酮對異位妊娠的作用

米非司酮是一種孕酮受體拮抗劑，可以拮抗孕酮，其與孕激素受體競爭性結合，對胚胎絨毛組織進行破壞，破壞妊娠的絨毛組織及蛻膜，降低患者血β-HCG值，釋放內源性前列腺素，致黃體萎縮，促使孕囊壞死。姜金希報道，對45例異位妊娠患者給予氨甲基葉酸聯合米非司酮治療，用藥方法：氨甲基葉酸靜脈劑量為1mg/(kg·d)，24h后用亞葉酸鈣解救劑量為氨甲基葉酸1/10，每次氨甲基葉酸靜注時間控制在4h內。氨甲基葉酸給藥第4天開始，晨起空腹口服米非司酮50mg，2h后進食，晚間九點口服米非司酮50mg，2h進食，連續治療4d。結果提示治愈率達88.9%。研究顯示，米非司酮的療效與甲氨蝶呤治療異位妊娠效果相仿，但米非司酮不良反應小，兩種藥物聯合使用可提高異位妊娠的治愈率。

9 小結

米非司酮在多種婦產科疾病的治療中均取得了較好的療效，不良反應較小，安全系數高，要將其更好、更合理地應用于各類疾病還需從基礎和臨床兩方面進行研究，相信隨著米非司酮作用機制及應用研究的進一步深入，在婦產科的應用會日趨成熟。