膳食多酚通過法呢醇X 受體調節脂質代謝作用研究進展

肖 娟，張瑞芬，溫葉杰，黃 菲，張名位，孫遠明*

膳食多酚通過法呢醇X 受體調節脂質代謝作用研究進展

肖 娟1,2，張瑞芬2，溫葉杰2，黃 菲2，張名位2，孫遠明1,*

根據《中國居民營養與健康現狀》調查的最新數據表明，我國居民成人血脂異?；疾÷蕿?8.6%，約1.6億 人。高脂血癥是許多慢性疾病的基礎病因，由高脂血癥引發的心腦血管病等慢性疾病已成為世界性的公共健康問題[1]。流行病學研究表明，高脂血癥患者發生心臟病的危險性比正常人高6 倍[2]。一項Meta分析結果顯示血清低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平每下降l mmol/L，心腦血管病的發病率和病死率會減低22%[3]。因此，預防和控制血脂異常對預防和治療心腦血管病、糖尿病等慢性疾病有重要意義。

法呢醇X受體（farnesoid X receptor，FXR）是核受體超家族成員之一，能夠通過多條途徑調控多個脂質代謝關鍵核轉錄因子的表達來調節脂質代謝，其激動劑也表現出優良的降脂效果，因此FXR被稱為預防和治療脂質代謝異常及相關疾病的有效靶點[4-6]。多種食品功能成分具有調節脂質代謝的作用，其中膳食多酚的降脂作用已被公認，目前研究發現膳食多酚能夠通過FXR來調節脂質代謝[7-8]。因此，本文主要綜述了膳食多酚通過FXR調節脂質代謝的研究進展，為多酚的降脂作用提供新的證據，也為降脂功能食品的開發提供參考。

1 FXR在脂質代謝中的重要作用

近年來研究發現調控FXR的活化是機體調控脂質代謝過程最主要的途徑之一[8-12]。相對野生型小鼠，FXR基因敲除小鼠血清膽固醇、甘油三酯、肝臟脂質聚集程度顯著增高，揭示FXR在脂質代謝中發揮重要作用[8-9]。給予高脂血癥小鼠、高脂血癥豚鼠及糖尿病小鼠一定劑量的FXR激動劑或者鵝去氧膽酸（FXR的最適配體）后，其FXR表達水平增加，血清和肝臟膽固醇、甘油三酯水平顯著下降，提示激活FXR在調控膽固醇和甘油三酯代謝上起到重要作用[10-12]。此外，激活FXR能夠降低肥胖癥大鼠、糖尿病大鼠、酒精性脂肪肝小鼠和非酒精性脂肪肝患者的血脂水平和肝臟脂質聚集程度[13-16]。

1.1 調節膽固醇代謝

膽固醇在體內的代謝平衡依靠3 條途徑：小腸中膽固醇的吸收、體內膽固醇內源性合成及膽固醇的清除。FXR作為膽汁酸的感受器，在肝細胞中被激活后，隨后調控其下游靶基因，調節膽固醇的合成、轉運、膽汁酸代謝，從而維持體內膽固醇的穩態。

3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGR）是體內合成膽固醇的限速酶，活化的FXR通過誘導肝臟胰島素誘導基因（insulin induced gene，Insig）-2表達，進而減少HMGR蛋白水平，從而減少肝臟中膽固醇的合成[8]。膽固醇7α-羥化酶（cholesetarl-7α-hydroxylase，CYP7A1）是啟動肝臟膽固醇合成膽汁酸途徑的限速酶。FXR通過肝臟小異二聚體配體（small heterodimer partner，SHP）-肝受體同源物（liver recepor homologue，LRH）-1和腸道成纖維細胞生長因子15（fibroblast growth factor 15，FGF15）途徑調節CYP7A1表達，從而調節膽汁酸合成，促進膽固醇代謝[8,17]。FXR誘導肝細胞膜上的膽鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP）、多藥耐藥相關蛋白2、多藥耐藥蛋白3表達，促進膽汁酸分泌至膽道系統[18-19]；誘導頂端膜鈉依賴性膽鹽轉運體（apical sodiumdependent bile salt transporter，ASBT）、回腸膽汁酸結合蛋白（ileal bile acid binding protein，IBABP）和有機溶質轉運體α（organic solute transporter α，OSTα）表達，促進膽汁酸攝入腸上皮細胞、轉運及重吸收入門靜脈，同時下調肝臟?；悄懰徕c協同轉運蛋白（Na+taurocholate cotransporting polypeitde，NTCP）表達，減少膽汁在肝中的重吸收[20-21]，從而調節膽汁酸肝腸循環。

血中膽固醇主要由低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）攜帶運輸，分別借助細胞膜上的LDL受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）和清道夫受體（scavenger receptor，SR）-BⅠ介導內吞作用進入肝細胞。FXR正向調節LDLR和SR-BⅠ表達，促進肝臟對LDL和HDL的攝取，促進血中膽固醇含量下降[21-22]。

1.2 調節甘油三酯和脂肪酸代謝

FXR能通過脂質代謝關鍵核轉錄因子調控甘油三酯和脂肪酸的代謝。激活FXR通過誘導SHP表達來下調固醇調節元件結合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-lc）表達，使其下游脂質合成相關基因、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）等表達減少，降低甘油三酯合成[8,16]。FXR可誘導氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）激活，進而誘導脂肪酸β氧化關鍵酶肉堿棕櫚酰轉移酶1α（carnitine palmityl transferase 1α，CPT1α）表達，從而促進脂肪酸氧化分解，降低血漿甘油三酯水平[23]。

另外，FXR也能通過調控甘油三酯代謝中的關鍵酶調節甘油三酯水平。FXR通過肝細胞核因子4α（hepatocyte nuclear factor 4α，SHP-HNF4α）途徑抑制微粒體甘油三酯轉移蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTP）轉錄，抑制甘油三酯由肝臟轉運至血液從而降低血液中甘油三酯水平[24]。

2 膳食多酚通過FXR調節脂質代謝

目前，膳食多酚調節脂質代謝機制的研究集中于調節脂肪細胞分化、脂質合成、分解及排泄過程中關鍵酶活性的變化及其相關基因的表達[7,25-26]。隨著對FXR調節脂質代謝功能的深入研究，已有不少研究發現膳食多酚可通過調控FXR及下游靶基因來調節脂質代謝，其中主要包括葡萄籽原花青素（grape seed procyanidins，GSPE）、綠茶多酚和荔枝殼原花青素等。

2.1 葡萄籽原花青素

del Bas等[27]發現GSPE（250 mg/kg）能夠降低血脂正常的健康大鼠的餐后血清甘油三酯、LDL-C、游離脂肪酸水平，同時肝臟SHP mRNA和蛋白表達水平顯著增加。SHP基因是FXR在肝臟中最主要的靶基因之一，FXR通過誘導SHP基因的轉錄表達，進而調控SHP下游基因的表達，從而發揮脂質代謝調控作用[28]。因此，這一研究結果提示GSPE很可能通過FXR發揮調節脂質代謝作用。在此基礎上，del Bas等[29]以SHP基因沉默HepG2細胞及SHP基因敲除小鼠為對象，探究SHP是否為GSPE調節甘油三酯代謝的作用靶點，結果表明GSPE（100 mg/L）處理降低了HepG2細胞培養液中甘油三酯和HDL的重要組成成分——載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）水平，但對SHP基因沉默HepG2細胞甘油三酯的合成無影響；同時還發現GSPE（250 mg/kg）能降低野生型小鼠血清甘油三酯及ApoB水平，但對SHP基因敲除小鼠的高甘油三酯血癥無改善作用。這些結果均提示GSPE同時通過SHP-依賴途徑調節甘油三酯代謝。在明確GSPE能夠通過SHP-依賴途徑調節脂質代謝的基礎上，del Bas等[30]以FXR基因敲除小鼠為對象，探究FXR是否為GSPE調節甘油三酯代謝的作用靶點，實驗發現FXR基因敲除小鼠出現高甘油三酯血癥，GSPE（250 mg/kg）能降低野生型小鼠血清甘油三酯，但在FXR基因敲除小鼠中GSPE無法發揮降低血清甘油三酯的作用，表明FXR是GSPE調節甘油三酯代謝的作用靶點。同時del Bas等[30]發現GSPE通過激活肝臟FXR-SHP途徑來下調CYP7A1 mRNA表達和SREBP-1c及其下游脂質合成相關靶基因FAS mRNA表達，并上調HDL的重要組成載脂蛋白A5 mRNA表達，抑制甘油三酯合成并促進甘油三酯從血清轉運至肝臟，從而降低小鼠血清甘油三酯水平。Quesada等[31]進一步研究了GSPE對高脂血癥大鼠甘油三酯代謝的影響，給予高脂飼料喂養13 周的雌性大鼠灌胃GSPE（25 mg/kg）10 d，發現GSPE可以顯著降低大鼠的血清甘油三酯、LDL-C和游離脂肪酸水平；對其相關機制進行研究發現：高脂飼料抑制大鼠肝臟FXR mRNA表達，GSPE一定程度上提高FXR mRNA表達，但均未達到顯著性差異，高脂飼料顯著抑制大鼠肝臟SHP mRNA表達，而GSPE對SHP mRNA表達的提高作用未到達顯著水平，但是GSPE顯著抑制FXR-SHP途徑下游核受體SREBP-1c和甘油三酯合成關鍵酶甘油二酯酰轉移酶2 mRNA表達，并提高甘油三酯轉運關鍵蛋白MTP mRNA表達；該研究表明GSPE能夠通過肝臟FXR-SHP途徑調節高脂血癥大鼠的甘油三酯代謝。研究中GSPE未能顯著提高高脂血癥大鼠肝臟FXR和SHP mRNA表達，原因可能是GSPE在較高濃度條件下能通過FXR-SHP依賴途徑發揮作用，在較低濃度條件下存在FXR-SHP非依賴途徑。

Heidker等[8]給予FXR基因敲除小鼠及其對照組野生型小鼠一次灌胃GSPE（250 mg/kg），發現GSPE對FXR基因敲除小鼠的血脂水平無影響，但GSPE能夠增加野生型小鼠糞便膽汁酸水平，降低血清膽汁酸、甘油三酯和膽固醇水平，顯著降低腸道FGF15、ASBT、IBABP mRNA表達、增加肝CYP7A1 mRNA和蛋白表達，表明GSPE通過腸道FXR-FGF15途徑來促進肝臟膽汁酸合成和排出體外，從而降低血脂水平；進而用GSPE（100 mg/L）孵育人腸癌細胞Caco-2時，發現GSPE能夠選擇性調節腸道FXR靶基因表達，從而進一步驗證了動物實驗的結果。Kim等[32]用添加了10%脫脂葡萄籽粉末的高脂膳食喂飼雄性金黃地鼠3 周，與其對照組相比，發現富含原花青素等多酚類物質的脫脂葡萄籽粉末能夠降低地鼠腹部脂肪含量、血清總膽固醇和LDL-C水平以及肝臟脂質聚集程度，其作用機制與通過腸道FXR-FGF15途徑來增加CYP7A1 mRNA和蛋白表達，進而促進肝臟膽汁酸合成和排出體外有密切關系。

2.2 綠茶多酚

Li Guodong等[33]給FXR基因敲除小鼠及其對照組野生型小鼠灌胃100 mg/kg表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）或腹腔注射25 mg/kg EGCG，發現腹腔注射或灌胃EGCG對肝臟FXR及其下游靶基因SHP、BSEP、CYP7A1 mRNA表達無顯著影響。但是，腹腔注射EGCG能增加野生型小鼠回腸SHP mRNA表達，灌胃EGCG能誘導野生型小鼠回腸FXR下游靶基因SHP和FGF15 mRNA表達，而腹腔注射或灌胃EGCG對FXR基因敲除小鼠腸道FXR及其下游靶基因表達無影響，表明EGCG作為腸道FXR調節劑可對脂質代謝進行調節。另外，綠茶多酚的主要成分EGCG、表兒茶素沒食子酸酯（epicatechin gallate，ECG）、表沒食子酸兒茶素（epigallocatechin，EGC）可激活HepG2細胞中FXR，且存在劑量-效應關系，其中EGCG激活HepG2細胞中FXR的作用最強（半數最大效應濃度（half maximal effective concentration，EC50）為2.99 μmol/L），并顯著增加FXR靶基因SHP、膽鹽外運泵（bile salt export pump，BSEP）mRNA表達水平[34]。Lee等[35]發現綠茶多酚的主要成分表兒茶素、EGCG、ECG、EGC均能上調HepG2細胞CYP7A1 mRNA和CYP7A1啟動子的表達，表明表兒茶素、EGCG、ECG、EGC可能通過FXR來調節CYP7A1表達。

2.3 荔枝殼原花青素

動脈粥樣硬化小鼠模型ApoE基因敲除小鼠表現為高脂血癥，Rong Shuang等[34]給高脂飼料喂養的ApoE基因敲除小鼠灌胃荔枝殼原花青素（100 mg/kg）24 周，發現荔枝殼原花青素能夠激活肝臟FXR-SHP途徑，促進脂肪酸β氧化關鍵核受體PPARα mRNA表達并抑制膽固醇合成限速酶HMGR mRNA表達，進而降低血清甘油三酯、膽固醇、LDL-C，肝臟膽固醇和甘油三酯水平。

2.4 其他膳食多酚

來源于海帶、紅殼糯米等的多酚通過調節FXR下游靶基因表達來發揮脂質代謝調節作用，說明其可能通過調節FXR來發揮作用。Park等[36]給已食用高脂飼料6 周的小鼠灌胃海帶多酚10 周，發現海帶多酚能夠降低小鼠體質量、體脂比例、血脂水平、肝臟脂質聚集和肝臟體積，并顯著提高肝臟CYP7A1 mRNA表達。Park等[37]用富含多酚的紅殼糯米及2%膽固醇喂飼小鼠12 周，發現紅殼糯米具有降膽固醇作用，其作用機制之一是降低肝臟HMGR mRNA表達，增加肝臟CYP7A1 mRNA表達。矢車菊素-3-O-β-葡萄糖苷是黑米、黑豆、紫薯等食物中的主要多酚類物質之一。Wang Dongliang等[38]用添加了0.06%矢車菊素-3-O-β-葡萄糖苷的飼料喂飼ApoE基因敲除小鼠12 周，發現矢車菊素-3-O-β-葡萄糖苷能促進ApoE基因敲除小鼠糞便膽汁酸排出，降低血脂和肝臟脂質水平，同時上調肝臟CYP7A1 mRNA表達。矢車菊素是一種常見的花青素，存在于多種水果和蔬菜如越橘、酸果蔓、藍莓、葡萄等中。屠迪等[39]發現矢車菊素（5、10、20 mg/L）均能顯著降低軟脂酸負荷人肝細胞L02內膽固醇水平，增加細胞內膽汁酸水平，同時顯著提高CYP7A1 mRNA及蛋白表達。CYP7A1是啟動肝臟膽固醇合成膽汁酸途徑的限速酶，其表達受到多種核受體調控，其中FXR為其主要調控因子[40]。海帶多酚、紅殼糯米中多酚類物質、矢車菊素-3-O-β-葡萄糖苷、矢車菊素都能夠增加肝臟或肝細胞中CYP7A1表達，表明其可能通過FXR來調節其靶基因肝臟CYP7A1表達，從而促進膽固醇轉化為膽汁酸后排出，進而發揮降脂作用。Farrell等[41]通過給高脂血癥老年ApoE基因敲除小鼠喂飼添加了1.25%黑接骨木果多酚的飼料，發現黑接骨木果多酚能通過促進HDL轉運功能，并增加肝臟LDLR、HMGR mRNA表達，從而降低膽固醇水平。HMGR是體內合成膽固醇的限速酶，其表達主要受到Insig-2調控。Hubbert等[42]研究發現FXR基因敲除小鼠肝臟Insig-2表達顯著降低；用FXR激動劑GW4064喂養野生型和FXR基因敲除小鼠后，發現野生型小鼠肝臟Insig-2表達顯著提高，而FXR基因敲除小鼠肝臟Insig-2表達無變化，表明Insig-2為FXR的靶基因。紅殼糯米、黑接骨木果多酚能夠降低肝臟HMGR mRNA表達，表明其可能通過活化FXR來誘導其靶基因Insig-2表達，進而減少HMGR表達，從而減少肝臟中膽固醇合成。另外，肝臟LDLR主要作用是將血液中由LDL運輸的膽固醇轉運至肝臟，在FXR基因敲除小鼠表現出血液中脂蛋白構成譜異常，其主要原因是LDLR表達降低[21]。FXR激動劑FXR-450和PX20606能夠降低野生型小鼠血清膽固醇水平，改變血液中脂蛋白構成譜，促進糞便膽固醇排出，與其肝臟LDLR表達增加顯著相關[43]。黑接骨木果多酚能夠增加肝臟LDLR表達，表明其可能通過活化FXR來誘導LDLR表達，促進膽固醇轉運，從而降低血清膽固醇水平。

3 結 語

目前已有大量的基礎研究闡明FXR對脂質代謝的調節作用，使其有望作為治療高脂血癥及相關疾病的藥物靶點，為具有脂質代謝調節作用的藥物開發或膳食補充劑篩選提供了基礎[8-12]。膳食多酚對FXR的調控作用是其調節脂質代謝的重要途徑之一[28-34]，這將為闡釋膳食多酚改善機體健康作用提供新的研究角度。然而，仍有許多問題需要進一步研究。

膳食多酚通過FXR調控的脂質代謝的劑量-效應關系尚不明確。目前關于植物多酚通過FXR調控的調節脂質代謝的研究尚不多見，其中體內研究已經發現灌胃250 mg/kg GSPE一次或二次就可以激活肝臟FXR-SHP途徑，并下調下游靶基因CYP7A1和SREBP-1c mRNA表達，從而降低血脂正常的健康小鼠血清甘油三酯水平[30]。然而，給予高脂飼料誘導的高脂血癥大鼠灌胃25 mg/kg GSPE 10 d未能顯著激活肝臟FXR-SHP途徑，但能通過調節該途徑下游靶基因SREBP-1c等的mRNA表達來調節血清甘油三酯水平[31]。25 mg/kg GSPE未能顯著激活肝臟FXR-SHP途徑可能與其劑量相對較低有關系。灌胃100 mg/kg荔枝殼原花青素24 周能夠激活高脂飼料喂養的ApoE基因敲除小鼠肝臟FXR-SHP途徑，并調節其靶基因HMGR、PPARα mRNA表達，從而降低其血清和肝臟甘油三酯和膽固醇水平[35]。這些體內研究均未涉及劑量-效應關系。更為重要的是，有些研究所采用的受試物劑量或濃度太高，從人體攝入的角度上看不具備現實意義。體外研究表明1 μmol/L EGCG與HepG2細胞孵育24 h即可激活FXR，EGCG激活HepG2細胞FXR具有劑量-效應關系，其EC50為2.99 μmol/L，表明多酚可以在很低濃度下激活FXR[33]。因此，需要更多的研究去確定植物多酚調節脂質代謝的劑量-效應關系，從而確定膳食多酚的安全有效劑量，避免過量攝食對人體造成可能的毒副作用。

膳食多酚通過FXR調控脂質代謝的作用機制未同時從肝臟和腸道FXR兩個角度全面闡釋。FXR主要在肝臟和腸道表達，它們通過不同的機制共同調節脂質代謝[28]。但是，同時針對肝臟和腸道FXR研究植物多酚調節脂質代謝的研究并不多，無法全面闡釋膳食多酚通過FXR調控脂質代謝的作用機制。Li Guodong等[33]同時研究了EGCG對FXR基因敲除小鼠和野生型小鼠肝臟和腸道FXR的影響。GSPE能通過激活肝臟FXR來調節血脂正常的健康大鼠和高脂血癥小鼠甘油三酯水平，但對腸道FXR的影響未進行研究[27,29-31]。然而，Heidker[8]和Kim[32]等僅從腸道FXR的角度研究了GSPE或脫脂葡萄籽粉末對C57BL小鼠或高脂膳食喂飼雄性金黃地鼠脂質代謝的調節作用。全面闡釋膳食多酚通過FXR調控脂質代謝的作用機制，將為闡釋膳食多酚的機體健康作用提供新的研究角度。

膳食多酚通過何種途徑來調控FXR進而發揮脂質代謝調節作用的尚不明確。膳食中90%～95%的多酚不能被直接吸收，進入結腸中被微生物代謝為多種小分子酚酸和異構體等，之后再由腸道吸收至血液再分布至其它靶器官[44-45]。多酚及其微生物代謝物也能調節腸道微生物種群和數量[46-47]。Tabasco等[48]發現原花青素的微生物代謝產物4-羥基苯甲酸、4-羥基苯乙酸、4-羥基苯丙酸能夠抑制部分腸道病原菌（如沙門氏菌）的增長，而不影響乳酸菌和雙歧桿菌屬等有益菌群的增長。體外實驗中發現GSPE、兒茶素和表兒茶素在體外能顯著性促進Lactobacillus plantarum、Lactobacillus casei、Lactobacillus bulgaricus等有益菌群生長[48]。大量研究表明腸道微生物對脂質代謝有非常重要的調節作用[49-50]，其重要原因之一是機體內合成的膽汁酸主要在腸道內經微生物產生的膽鹽水解酶等的作用進行轉化，然后通過腸肝循環進入肝臟。多種初級和次級膽汁酸可激活FXR，其中以鵝脫氧膽汁酸為FXR的最適配體，膽汁酸構成譜變化必然首先引起肝臟和腸道FXR的激活程度變化[51]。這些研究表明膳食多酚可能通過調節腸道微生物組成，引起膽汁酸構成譜變化，進而干預了腸道和肝臟FXR的活化，引起調控脂質代謝的關鍵酶或轉運蛋白表達變化，最終發揮脂質代謝調節作用。

[1] MOOREN F C. Encyclopedia of exercise medicine in health and disease[M]. Berlin Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2012: 514-516. DOI:10.1007/978-3-540-29807-6_296.

[2] CULLEN P. Evidence that triglycerides are an independent coronary heart disease risk factor[J]. American Journal of Cardiology, 2000, 86(9): 943-949. DOI:10.1016/S0002-9149(00)01127-9.

[3] TRIALISTS C, BAIGENT C, BLACKWELL L. Eff i cacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials[J]. The Lancet, 2010, 376: 1670-1681. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61350-5.

[4] CARR R M, REID A E. FXR agonists as therapeutic agents for nonalcoholic fatty liver disease[J]. Current Atherosclerosis Reports, 2015, 17(4): 16-25. DOI:10.1007/s11883-015-0500-2.

[5] XU J Y, LI Z P, ZHANG L, et al. Recent insights into farnesoid X receptor in non-alcoholic fatty liver disease[J]. World Journal of Gastroenterology, 2014, 20(37): 13493-13500. DOI:10.3748/wjg.v20. i37.13493.

[6] LI T G, CHIANG J Y L. Bile acid signaling in liver metabolism and diseases[J]. Journal of Lipids, 2012: 754067-754076. DOI:10.1155/2012/754067.

[7] BLADE C, AROLA L, SALVADO M J. Hypolipidemic effects of proanthocyanidins and their underlying biochemical and molecular mechanisms[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2010, 54(1): 37-59. DOI:10.1002/mnfr.200900476.

[8] HEIDKER R M, CAIOZZI G C, RICKETTS M L. Dietary procyanidins selectively modulate intestinal farnesoid X receptorregulated gene expression to alter enterohepatic bile acid recirculation: elucidation of a novel mechanism to reduce triglyceridemia[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2016, 60(4): 727-736. DOI:10.1002/mnfr.201500795.

[9] PARSéUS A, SOMMER N, SOMMER F, et al. Microbiota-induced obesity requires farnesoid X receptor[J]. Gut, 2017, 66(3): 429-437. DOI:10.1136/gutjnl-2015-310283.

[10] BILZ S, SAMUEL V, MORINO K, et al. Activation of the farnesoid X receptor improves lipid metabolism in combined hyperlipidemic hamsters[J]. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 2006, 290(4): E716-E722.

[11] WATANABE M, HOUTEN S M, WANG L. Bile acid lower triglyceride levels via a pathway involving FXR, SHP and SREBP-1c[J]. Journal of Clinical Investigation, 2004, 113(10): 1408-1418.

[12] ZHANG Y Q, LEE F Y, BARRERA G. Activation of the nuclear receptor FXR improves hyperglycemia and hyper-lipidemia in diabetic mice[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2006, 103(4): 1006-1011.

[13] PANG S G, YU L, LU Y, et al. Farnesoid X receptor expression reduced in obese rat model with insulin resistance[J]. The American Journal of the Medical Sciences, 2015, 350(6): 467-470. DOI:10.1097/ MAJ.0000000000000593.

[14] ZHANG H M, WANG X, WU Z H, et al. Benef i cial effect of farnesoid X receptor activation on metabolism in a diabetic rat model[J]. Molecular Medicine Reports, 2016, 3(13): 2135-2142. DOI:10.3892/ mmr.2016.4761.

[15] WU W B, ZHU B, PENG X M, et al. Activation of farnesoid X receptor attenuates hepatic injury in a murine model of alcoholic liver disease[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2014, 443 (1): 68-73. DOI:10.1016/j.bbrc.2013.11.057.

[16] YANG Z X, SHEN W, SUN H. Effects of nuclear receptor FXR on the regulation of liver lipid metabolism in patients with non-alcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology International, 2010, 4(4): 741-748. DOI:10.1007/s12072-010-9202-6.

[17] SCHMITT J, KONG B, STIEGER B, et al. Protective effects of farnesoid X receptor (FXR) on hepatic lipid accumulation are mediated by hepatic FXR and independent of intestinal FGF15 signal[J]. Liver International, 2015, 35(4): 1133-1144. DOI:10.1111/liv.12456.

[18] ANANTHANARAYANAN M, BALASUBRAMANIAN N, MAKISHIMA M, et al. Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor[J]. Journal of Biological Chemistry, 2001, 276(31): 28857-28865. DOI:10.1074/jbc.M011610200.

[19] KAST H R, GOODWIN B, TARR P T. Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor[J]. Journal of Biological Chemistry, 2002, 277(4): 2908-2915. DOI:10.1074/jbc.M109326200.

[20] ZHANG X, OSAKA T, TSUNEDA S. Bacterial metabolites directly modulate farnesoid X receptor activity[J]. Nutrition & Metabolism, 2015, 12(1): 48-59. DOI:10.1186/s12986-015-0045-y.

[21] LANGHI C, LEMAY C, KOURIMATE S. Activation of the farnesoid X receptor represses PCSK9 expression in human hepatocytes[J]. FEBS Letters, 2008; 582(6): 949-955. DOI:10.1016/ j.febslet.2008.02.038.

[22] MALER?DA L, SPORST?L M, LENE K, et al. Bile acids reduce SR-BI expression in hepatocytes by a pathway involving FXR/ RXR-SHP and LRH-1[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2005, 336(4): 1096-1105. DOI:10.1016/ j.bbrc.2005.08.237.

[23] TORRA I P, CLAUDEL T, DUVAL C. Bile acids induce the expression of the human peroxisome proliferator-activated receptor gene via activation of the farnesoid X receptor[J]. Molecular Endocrinology, 2003, 17(2): 259-272. DOI:10.1210/me.2002-0120.

[24] HIROKANE H, NAKAHARA M, TACHIBANA S, et al. Bile acid reduces the secretion of very low density lipoprotein by repressing microsomal triglyceride transfer protein gene expression mediated by hepatocyte nuclear factor-4[J]. Journal of Biological Chemistry, 2004, 279(44): 45685-45692. DOI:10.1074/jbc.M404255200.

[25] LAO W G, TAN Y, JIN X L, et al. Comparison of cytotoxicity and the anti-adipogenic effect of green tea polyphenols with epigallocatechin-3-gallate in 3T3-L1 preadipocyte[J]. The American Journal of Chinese Medicine, 2015, 43(6): 1177-1190. DOI:10.1142/ S0192415X15500676.

[26] GOLDWASSER J, COHEN P Y, YANG E, et al. Transcriptional regulation of human and rat hepatic lipid metabolism by the grapefruit fl avonoid naringenin: role of PPARs and LXR[J]. PLoS ONE, 2012, 5(8): e12399. DOI:10.1371/journal.pone.0012399.

[27] del BAS J M, FERNáNDEZ-LARREA J, BLAY M, et al. Grape seed procyanidins improve atherosclerotic risk index and induce liver CYP7A1 and SHP expression in healthy rats[J]. FASEB Journal-Off i cial Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 2005, 19(3): 479 -481. DOI:10.1096/fj.04-3095fje.

[28] ZHU Y, LI F, GUO G L. Tissue-specif i c function of farnesoid X receptor in liver and intestine[J]. Pharmacological Research, 2011, 63(4): 259-265. DOI:10.1016/j.phrs.2010.12.018.

[29] del BAS J M, RICKETTS M L, BAIGES I, et al. Dietary procyanidins lower triglyceride levels signaling through the nuclear receptor small heterodimer partner[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2008, 52(10): 1172-1181. DOI:10.1002/mnfr.200800054.

[30] del BAS J M, RICKETTS M L, VAQUE M, et al. Dietary procyanidins enhance transcriptional activity of bile acid-activated FXR in vitro and reduce triglyceridemia in vivo in a FXR-dependent manner[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2009, 53(7): 805-814. DOI:10.1002/mnfr.200800364.

[31] QUESADA H, BAS D J M, PAJUELO D, et al. Grape seed proanthocyanidins correct dyslipidemia associated with a high-fat diet in rats and repress genes controlling lipogenesis and VLDL assembling in liver[J]. International Journal of Obesity, 2009, 33(9): 1007-1012. DOI:10.1038/ijo.2009.136.

[32] KIM H, KIM D H, SEO K H, et al. Modulation of the intestinal microbiota is associated with lower plasma cholesterol and weight gain in hamsters fed chardonnay grape seed fl our[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2015, 63(5): 1460-1467. DOI:10.1021/jf502637.

[33] LI G D, LIN W W, ARAYA J J, et al. A tea catechin, epigallocatechin-3-gallate is a unique modulator of the farnesoid X receptor[J]. Toxicology and Applied Pharmacology, 2012, 258(2): 268-274. DOI:10.1016/j.taap.2011.11.006.

[34] RONG S, XIAO X, ZHAO Y T, et al. Procyanidins extracted from the Litchi pericarp attenuate atherosclerosis and regulate genes controlling lipid metabolism in apolipoprotein-E knockout mice[J]. Annals of Nutrition and Metabolism, 2013, 63(Suppl 1): 1244-1247.

[35] LEE M S, PARK J Y, FREAKE H, et al. Green tea catechin enhances cholesterol 7 alpha-hydroxylase gene expression in HepG2 cells[J]. British Journal of Nutrition, 2008, 99(6): 1182-1185. DOI:10.1017/ S0007114507864816.

[36] PARK E Y, CHOI H, YOON J Y, et al. Polyphenol-rich fraction of ecklonia cava improves nonalcoholic fatty liver disease in high fat dietfed mice[J]. Marine Drugs, 2015, 13(11): 6866-6883. DOI:10.3390/ md13116866.

[37] PARK Y, PARK E M, KIM E H, et al. Hypocholesterolemic metabolism of dietary red pericarp glutinous rice rich in phenolic compounds in mice fed a high cholesterol diet[J]. Nutrition Research and Practice, 2014, 8(6): 632-637. DOI:10.4162/nrp.2014.8.6.632.

[38] WANG D L, XIA M, GAO S, et al. Cyanidin-3-O-β-glucoside upregulates hepatic cholesterol 7α-hydroxylase expression and reduces hypercholesterolemia in mice[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2012, 56(4): 610-621. DOI:10.1002/mnfr.201100659.

[39] 屠迪, 鄔靜, 袁莉蕓, 等. 矢車菊素上調CYPA1表達促進脂肪變性L02細胞內膽固醇降解[J]. 中國獸醫學報, 2012, 32(11): 1720-1724.

[40] 邢萬佳, 高聆, 趙家軍. 膽固醇7-羥化酶CYP7A1表達及調控相關研究進展[J]. 世界華人消化雜志, 2012, 20(16): 1439-1446.

[41] FARRELL N, NORRIS G, LEE S G, et al. Anthocyanin-rich black elderberry extract improves markers of HDL function and reduces aortic cholesterol in hyperlipidemic mice[J]. Food & Function, 2015, 6(4): 1278-1287. DOI:10.1039/C4FO01036A.

[42] HUBBERT M L, ZHANG Y, LEE F Y, et al. Regulation of hepatic Insig-2 by the farnesoid X receptor[J]. Molecular Endocrinology, 2007, 21(6): 1359-1369. DOI:10.1210/me.2007-0089.

[43] HAMBRUCH E, MIYAZAKI-ANZAI S, HAHN U, et al. Synthetic FXR agonists induce HDL-Mediated transhepatic cholesterol fl ux in mice and monkeys and prevent atherosclerosis in CETP Transgenic LDLR-/-mice[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2012, 343(3): 556-567. DOI:10.1124/jpet.112.196519.

[44] MONAGAS M, URPI-SARDA M, SANCHEZ-PATAN F, et al. Insights into the metabolism and microbial biotransformation of dietary fl avan-3-ols and the bioactivity of their metabolites[J]. Food & Function, 2010, 1: 233-53. DOI:10.1039/c0fo00132e.

[45] GONTHIER M P, DONOVAN J L, TEXIER O, et al. Metabolism of dietary procyanidins in rats[J]. Free Radical Biology and Medicine, 2003, 35(8): 837-844. DOI:10.1016/S0891-5849(03)00394-0.

[46] DOLARA P, LUCERI C, FILIPPO C D, et al. Red wine polyphenols influence carcinogenesis, intestinal microflora, oxidative damage and gene expression profiles of colonic mucosa in F344 rats[J]. Mutation Research, 2005, 591(1/2): 237-246. DOI:10.1016/ j.mrfmmm.2005.04.022.

[47] LEE H C, JENNER A M, LOW C S, et al. Effect of tea phenolics and their aromatic fecal bacterial metabolites on intestinal microbiota[J]. Research in Microbiology, 2006, 157(9): 876-884. DOI:10.1016/ j.resmic.2006.07.004.

[48] TABASCO R, SáNCHEZ-PATáN F, MONAGAS M, et al. Effect of grape polyphenols on lactic acid bacteria and bifidobacteria growth: resistance and metabolism[J]. Food Microbiology, 2011, 28(7): 1345-1352. DOI:10.1016/j.fm.2011.06.005.

[49] SHEN J, OBIN M S, ZHAO L P. The gut microbiota, obesity and insulin resistance[J]. Molecular Aspects of Medicine, 2013, 34(1): 39-58. DOI:10.1016/j.mam.2012.11.001.

[50] GREER R L, MORGUN A, SHULZHENKO N. Bridging immunity and lipid metabolism by gut microbiota[J]. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2013, 132(2): 253-260. DOI:10.1016/ j.jaci.2013.06.025.

[51] SAYIN S I, WAHLSTROM A, FELIN J, et al. Gut microbiota regulates bile acid netabolism by reducing the levels of tauro-betamuricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist[J]. Cell Metabolism, 2013, 17(2): 225-235. DOI:10.1016/j.cmet.2013.01.003.

（1.華南農業大學食品學院，廣東 廣州 510642；2.廣東省農業科學院蠶業與農產品加工研究所，農業部功能食品重點實驗室，廣東省農產品加工重點實驗室，廣東 廣州 510610）

高脂血癥是許多慢性疾病的基礎病因，由高脂血癥引發的心腦血管病等慢性疾病已成為世界性的公共健康問題。法呢醇X受體（farnesoid X receptor，FXR）在膽固醇、甘油三酯等代謝上發揮的重要作用使其有望作為治療高脂血癥及相關疾病的藥物靶點。膳食多酚具有良好的生物活性，可以通過調節FXR及其下游脂質代謝相關靶基因的表達從而發揮調節脂質代謝的作用。本文綜述了膳食多酚通過FXR調節脂質代謝的研究進展。

多酚；脂質代謝；法呢醇X受體

Dietary Polyphenols Modulate Lipid Metabolism by Regulating Farnesoid X Receptor: A Review

XIAO Juan1,2, ZHANG Ruifen2, WEN Yejie2, HUANG Fei2, ZHANG Mingwei2, SUN Yuanming1,*
(1. College of Food Science, South China Agricultural University, Guangzhou 510642, China; 2. Key Laboratory of Functional Foods, Ministry of Agriculture, Guangdong Key Laboratory of Agricultural Products Processing, Sericultural & Agri-Food Research Institute, Guangdong Academy of Agricultural Sciences, Guangzhou 510610, China)

Hyperlipidemia is an underlying cause of many chronic diseases, and the cardiovascular diseases and other chronic diseases partially caused by hyperlipidemia has become a worldwide public health problem. Farnesoid X receptor (FXR) plays a key role in the regulation of cholesterol and triglycerides metabolism. FXR might be a pharmacological target for the treatment of hyperlipidemia and related diseases. Dietary polyphenols can exert hypolipidemic activity by regulating FXR and its targeted genes. This paper reviews the advances in understanding the mechanism of action of FXR in modulating lipid metabolism and the possible effect of dietary polyphenols in such a bioprocess.

polyphenols; lipid metabolism; farnesoid X receptor (FXR)

10.7506/spkx1002-6630-201707044

TS201.4

A

1002-6630（2017）07-0278-06

肖娟, 張瑞芬, 溫葉杰, 等. 膳食多酚通過法呢醇X受體調節脂質代謝作用研究進展[J]. 食品科學, 2017, 38(7): 278-283.

DOI:10.7506/spkx1002-6630-201707044. http://www.spkx.net.cn

XIAO Juan, ZHANG Ruifen, WEN Yejie, et al. Dietary polyphenols modulate lipid metabolism by regulating farnesoid X receptor: a review[J]. Food Science, 2017, 38(7): 278-283. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201707044. http://www.spkx.net.cn

2016-04-07

國家自然科學基金青年科學基金項目（31501478）；廣東省自然科學基金博士啟動項目（2014A030310328）

肖娟（1985—），女，博士，研究方向為植物活性成分鑒定及功能評價。E-mail：xiaojuan209218@163.com

*通信作者：孫遠明（1958—），男，教授，博士，研究方向為食品安全檢測。E-mail：ymsun@scau.edu.cn