99mTc-HYNIC-TOC SPECT/CT顯像探測結直腸神經內分泌腫瘤的臨床價值

李 毅，徐俊彥,3,4，許曉平,3,4，張建崗,3，馬 光，胡四龍,3,4，潘禾戎,3，程競儀,3,4，章英劍,3,4

1. 復旦大學附屬腫瘤醫院核醫學科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032；

2. 復旦大學生物醫學影像研究中心，上海 200032；

3. 上海市質子重離子醫院核醫學科，上海 201315；

4. 上海分子影像探針工程技術研究中心，上海 200032

99mTc-HYNIC-TOC SPECT/CT顯像探測結直腸神經內分泌腫瘤的臨床價值

李 毅1,2，徐俊彥1,2,3,4，許曉平1,2,3,4，張建崗1,2,3，馬 光1,2，胡四龍1,2,3,4，潘禾戎1,2,3，程競儀1,2,3,4，章英劍1,2,3,4

1. 復旦大學附屬腫瘤醫院核醫學科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032；

2. 復旦大學生物醫學影像研究中心，上海 200032；

3. 上海市質子重離子醫院核醫學科，上海 201315；

4. 上海分子影像探針工程技術研究中心，上海 200032

徐俊彥，2007年畢業于上海交通大學醫學院臨床醫學專業，獲得學士學位；同年7月開始就職于復旦大學附屬腫瘤醫院核醫學科，后在職研讀，師從章英劍教授，獲得復旦大學影像醫學與核醫學碩士學位，現任主治醫師。主要從事腫瘤SPECT/CT、PET/CT的影像診斷、臨床研究，以及新型放射性分子影像探針在多種惡性腫瘤中的應用和分子生物學機制研究。曾作為主要研究者完成腫瘤標志物試劑盒的臨床試驗，并參與多項Ⅱ、Ⅲ期臨床研究及基礎實驗研究。研究成果發表1篇SCI收錄論文及多篇核心、權威雜志論文，并在國內外學術會議做口頭及壁報交流。

目的：探討99mTc標記肼基煙酰胺奧曲肽類似物(99mTc-hydrazinonicotinyl-Tyr3-octreotide，99mTc-HYNICTOC)顯像探測結直腸神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)的價值。方法：對122例行99mTc-HYNIC-TOC顯像的結直腸NEN患者進行回顧性分析，其中原發灶位于闌尾26例、直腸90例、乙狀結腸3例、橫結腸2例、降結腸1例。靜脈注射370～555 MBq99mTc-HYNIC-TOC 2 h后，全身平面顯像，隨后行腹盆部SPECT/CT斷層顯像，對各個病灶進行圖像分析，測量靶/非靶放射性計數比值(target/non-target，T/NT)，病灶判斷以臨床治療和隨訪結果為金標準。結果：99mTc-HYNICTOC對結直腸NEN的靈敏度、特異度和準確率分別為93.2%、97.4%和95.9%。病灶檢出率為89.2%(199/223)，陽性病灶T/ NT平均值為14.3±9.7(1.3～37.9，n=199)，G1與G3、G2與G3級陽性率比較差異均有統計學意義(χ2=10.906，P=0.001；χ2=19.775，P＜0.001)。此外，SPECT/CT斷層配合全身平面顯像可更加準確地發現病灶，對結直腸NEN患者術前評估及療效評價均有較好的應用價值。結論：99mTc-HYNIC-TOC顯像可準確、靈敏地探測結直腸NEN。

99mTc標記肼基煙酰胺奧曲肽類似物顯像；神經內分泌腫瘤；結直腸

神經內分泌腫瘤( neuroendocrine neoplasm，NEN)是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤[1]。根據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)標準，可進一步分為高分化的神經內分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)及低分化的神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)[2]。以往一直認為NEN為罕見疾病，但來自美國、日本、澳大利亞以及歐洲多個國家或地區的流行病學調查顯示，NEN發病率呈逐年上升趨勢[3-6]。傳統的影像學檢查(超聲、CT或MRI )在胃腸道NEN定位和分期中的價值有限，檢出率較低，尤其是術后復查的患者局部解剖結構紊亂，更難判定[7]。NET的葡萄糖代謝率較一般實體腫瘤低，常規18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18FDG)-PET/CT檢查亦十分有限[8]。

99mTc-奧曲肽(octreotide，TOC)顯像通過放射性核素標記生長抑素類似物(somatostatin analogue，SSA)與NEN細胞表面的生長抑素受體(somatostatin receptor，SSTR)特異性結合而使腫瘤顯像。通常細胞表面分布的SSTR有5種亞型，99mTc-TOC與不同亞型的SSTR結合能力不同，主要與SSTR2及SSTR5有較高的親和能力，而約80%的NEN細胞表面主要表達SSTR[9-10]，

2因此99mTc-TOC可反映NEN SSTR分布及其表達水平。20世紀90年代初，111In-TOC已被批準用于診斷NEN和判斷療效，但111In需加速器生產，檢查費用高，半衰期較長，限制了其臨床廣泛應用。99mTc半衰期短(約6 h)，發射純γ線，能量為140 keV，非常適合核醫學顯像。99mTc通過雙功能螯合劑肼基煙酰胺(hydrazinonicotinamide，HYNIC)標記Tyr3-奧曲肽(99mTc-HYNIC-TOC)診斷NEN的靈敏度極高，已得到臨床認可[11]，是NEN的重要顯像方法和可靠分期手段。

消化系統來源NEN中，小腸、直腸和胰腺NEN發病率居前3位[12]，但SSTR顯像在胃腸道NEN尤其是下消化道NEN中的應用價值國內外鮮有報道。本研究探討99mTc-HYNIC-TOC SSTR顯像在診斷和定位結直腸NEN原發灶、轉移灶及復發灶中的臨床價值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選取2012年10月—2016年10月于復旦大學附屬腫瘤醫院122例原發灶確診為NET的患者，他們分別因治療前分期、篩查復發或了解轉移灶范圍和數量而行99mTc-HYNIC-TOC顯像。其中男性81例、女性41例；年齡15～78歲，平均(50.6±14.3)歲。原發灶來源于闌尾26例、直腸90例、乙狀結腸3例、橫結腸2例、降結腸1例。所有病灶均經組織病理學、免疫組織化學，或6個月以上的CT、B超和99mTc-HYNIC-TOC復查等臨床隨訪證實。

WHO分級按細胞增殖標記Ki-67和核分裂象計數，將胃腸道NEN分為G1(Ki-67≤2%)、G2 (Ki-67＞3%，且≤20%)和G3(Ki-67＞20%)其3級，其中G1、G2級歸為NET，G3級歸為NEC[13-15]。本研究中，G1 67例、G2 37例、G3 18例。

1.2 檢查方法

1.2.1 藥物制備

99mTc-HYNIC-TOC由本科制備[16]，現已藥盒化使用，標志物放化純度經紙層析法和放射薄層層析(radio-thin-layer chromatography，radio-TLC)檢測＞99%。

1.2.2 顯像儀器

采用配CT的雙探頭單光子發射斷層掃描儀(Discovery NM/CT 670，美國GE公司)，配低能高分辨平行孔準直器。

1.2.3 顯像方法

靜脈注射370～555 MBq99mTc-HYNIC-TOC 2 h后，全身平面顯像，隨后行腹盆部SPECT/CT斷層顯像，兩者軸向視野相同。經迭代重建后，用專用軟件Entegra (GE Medical Systems)處理。

1.3 圖像分析

所有圖像由2名有經驗的核醫學科醫師采用盲法讀片。① 藥物放射性分布分析：用相同大小的感興趣區(region of interest，ROI)，分別獲得各主要器官正常區域放射性計數；② 病灶分析：同時分析核醫學和同機CT圖像。對病灶的選取遵循以下標準：核醫學圖像上任何灶性的放射性示蹤劑濃集超過該部位正常組織的攝取量，不論相應部位CT有無異常密度改變，均將其視為陽性病灶；同機CT表現為低密度，相應部位未見放射性異常攝取，結合其他影像學檢查排除囊腫、血管瘤等良性病變者亦視為陽性病灶。對每個病灶勾畫ROI，以同層面正常肌肉組織為本底，行半定量分析，計算靶/非靶放射性計數比值(target/non-target，T/NT)。

1.4 統計學處理

數據用SPSS 20.0統計軟件分析，組間率的比較用χ2檢驗，P＜0.001為差異有統計學意義。

2 結 果

靜脈注射2 h后，全身各器官放射性分布從高到低分別為膀胱、腎、脾、肝、膽囊、腸道、胃、胰腺、甲狀腺、肌肉、肺、腦。

122例結直腸NEN患者中，41例為真陽性(圖1)，其中G1級11例、G2級17例、G3級13例。2例病灶攝取99mTc-HYNIC-TOC后經病理證實為假陽性(1例闌尾NET術后，術區1枚淋巴結，大小約0.8 cm×0.5 cm，T/NT為1.2；1例直腸NET術后，術區1枚淋巴結，大小約3.2 cm×3.1 cm，T/ NT為2.3。病理證實均為淋巴結炎性增生)。79例未攝取99mTc-HYNIC-TOC，其中76例為真陰性、3例為假陰性(直腸NET G1級息肉內鏡下摘除后復發2例、橫結腸NET G3級手術切除后復查1例，病灶最長徑均＜0.2 cm)。按病例計算，99mTc-HYNIC-TOC顯像的靈敏度、特異度和準確率分別為93.2%、97.4%和95.9%。

圖1 直腸NEN(G2)治療前99mTc-HYNIC-TOC顯像

99mTc-HYNIC-TOC顯像診斷結直腸NEN病灶的陽性率為89.2% (199/223)，T/NT平均值為14.3±9.7 (1.3～37.9，n=199)，其中G1級T/NT平均值為14.4±9.0 (1.3～30.5，n=67)，G2級T/NT平均值為15.5±10.6 (1.6～37.9，n=77)，G3級T/NT平均值為12.4±9.1 (1.6～35.5，n=55)。不同分級結直腸NEN病灶的陽性率結果見表1，G1級與G3級、G2級與G3級比較差異均有統計學意義(χ2=10.906，P=0.001；χ2=19.775，P＜0.001)。探測到的最小病灶約0.5 cm×0.4 cm，其T/NT為5.7(圖2)。

表1 結直腸NEN病理分級與99mTc-HYNIC-TOC顯像結果比較

41例真陽性患者中，21例全身平面與斷層顯像均發現放射性濃聚灶；5例全身平面顯像提示肝臟放射性分布不均勻，斷層顯像顯示肝臟片狀放射性攝取增高；15例平面未見病灶，但斷層顯像均表現為直腸腸壁增厚伴放射性攝取輕度增高。由此可見，SPECT/CT斷層顯像比全身平面顯像能發現更多的SSTR陽性病灶，且能對病灶進行精準定位，極大提高了腫瘤早期診斷準確率。此外，與其他影像學方法相比，99mTc-HYNIC-TOC顯像確診了9例CT、MRI及B超無法確診的轉移灶(圖3)。

圖2 直腸NEN (G2)術后復查99mTc-HYNIC-TOC顯像

圖3 直腸NEN (G1)治療前99mTc-HYNIC-TOC顯像

3 討 論

近年來NEN診治受到廣泛關注。由于大部分NEN缺乏典型的臨床表現，早期常難發現，患者往往由于腫瘤引起的腸道出血、梗阻，或是肝臟轉移引起黃疸、納差等癥狀才來就診[17-18]。此外，腫瘤的生物學特性、惡性程度、病理學特征及預后差異很大，國內外學者一度對NEN的治療和預后缺乏統一認識[19]。

SSTR顯像作為NEN的特異性顯像方法已應用多年，不僅在NEN診斷、分期中體現出重要作用，還有助于指導SSA(如善龍、奧曲肽等)治療，輔助臨床評價手術或制訂個體化治療方案。近年來，利用放射性標記SSA奧曲肽的多肽-受體放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)已成為一個頗有前景的治療策略，SSTR顯像對其療效預測具有重要價值[20]。目前，國際上的主流SSTR顯像是由68Ga標記SSA的PET顯像。然而，68Ga源發生器價格昂貴，顯像需PET/CT。99mTc-HYNIC-TOC具有來源更方便、性價比更高等優勢，且腫瘤探測陽性率及病灶T/NT均較高，既符合國情又能滿足臨床基本需要。

專注于結直腸NEN的SSTR顯像報道國內外均較為罕見。本研究對122例結直腸NEN患者的99mTc-HYNIC-TOC顯像進行回顧性分析，結果顯示其診斷靈敏度、特異度和準確率分別為93.2%、97.4%和95.9%。以往研究顯示胃腸道NEN的TOC顯像靈敏度與腫瘤分化程度有關，一般認為分化程度較好的NEN靈敏度較高，部分胰腺NEN及胃腸NEN的SSTR表達率為80%～100%[21]。本研究中，G1級病灶陽性率為94.37%，G2級病灶陽性率為98.72%，均遠高于G3級陽性率(74.32%)。G3級病灶放射性攝取多不均勻，T/NT較低。

本研究發現99mTc-HYNIC-TOC也存在假陽性，2例患者分別為NEN術后1、3個月，術區各見單一病灶(大小分別為0.8 cm×0.5 cm、3.2 cm×3.1 cm)放射性攝取略高(T/NT分別為1.2、2.3)，再次手術證實為炎細胞浸潤。這可能與炎癥時淋巴細胞或巨噬細胞激活后SSTR表達明顯增多有關[22-23]。因此，需對診斷陽性的T/NT閾值給予進一步分析、設定，或治療后復查的間隔可能需延長。限于99mTc低能γ線的穿透率和SPECT設備本身的分辨率，本研究中3例假陰性病灶與病灶過小(2 mm)有關，此前亦有類似報道[24-25]。

綜上所述，99mTc- HYNIC-TOC顯像是一種靈敏度和特異度均很高的結直腸NEN檢查方法，診斷和定位的性價比高。

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Evaluation of99mTc-hydrazinonicotinamide-Tyr3-octreotide SPECT/CT in detection of colorectal neuroendocrine

neoplasms

LI Yi1,2, XU Junyan1,2,3,4, XU Xiaoping1,2,3,4, ZHANG Jiangang1,2,3, MA Guang1,2, HU Silong1,2,3,4, PAN Herong1,2,3, CHENG Jingyi1,2,3,4, ZHANG Yingjian1,2,3,4
(1. Department of Nuclear Medicine, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Center for Biomedical Imaging, Fudan University, Shanghai 200032, China; 3. Shanghai Proton and Heavy Ion Center, Shanghai 201315, China; 4. Shanghai Engineering Research Center of Molecular Imaging Probes, Shanghai 200032, China)

XU Junyan E-mail: junyan233@aliyun.com

Objective: To evaluate the value of99mTc-hydrazinonicotinyl-Tyr3-octreotide (99mTc-HYNIC-TOC) in thedetection of colorectal neuroendocrine neoplasms. Methods:99mTc-HYNIC-TOC imaging data of 122 patients with colorectal neuroendocrine neoplasms were analyzed retrospectively, including 26 in appendix, 90 in rectum, 3 in sigmoid colon, 2 in transverse colon, 1 in descending colon. Whole-body imaging and SPECT/CT imaging were obtained 2 h after intravenous injection of 370-555 MBq99mTc-HYNIC-TOC. Results: The sensitivity, specificity, accuracy of99mTc-HYNIC-TOC SPECT/CT were 93.2%, 97.4%, 95.9%. The detection rate for all the lesions was 89.2% (199/223). The average target/non-target (T/NT) value of positive lesions was 14.3±9.7 (1.3-37.9,n=199). Poorly differentiated colorectal neuroendocrine neoplasm, G3, had lower imaging positive rate than G1 (χ2=10.906,P=0.001) and G2 (χ2=19.775,P＜0.001). Besides, SPECT/CT scan could provide more correct information than planar imaging. Conclusion:99mTc-HYNIC-TOC SPECT/CT is an excellent method for detection of colorectal neuroendocrine neoplasms.

99mTc-hydrazinonicotinyl-Tyr3-octreotide imaging; Neuroendocrine neoplasm; Colorectal

R445.5

A

1008-617X(2017)01-0067-05

2017-02-01）

徐俊彥 E-mail：junyan233@aliyun.com