海馬在抑郁障礙和慢性疼痛的發病機制中作用的研究進展

張煥麗　王微

[摘要] 抑郁癥和慢性疼痛是常見的共患病，兩者共病時會相互加劇病情，嚴重影響個人的生活質量。雖然抑郁癥和慢性疼痛共病的普遍性以及治療的迫切性已經得到重視，但是關于兩者之間的關系仍然沒有被完全解釋清楚。海馬是大腦邊緣系統的重要組成部分，存在共同的神經通路和神經遞質來調節抑郁和慢性疼痛。本篇綜述將總結海馬在抑郁癥和慢性疼痛發病發展過程中的形態結構以及神經化學物質的變化，并且為新型抗抑郁及鎮痛劑的研發提供理論基礎。

[關鍵詞] 抑郁障礙；疼痛；海馬；HPA軸；谷氨酸

目前有關海馬影響抑郁癥和慢性疼痛的研究已經引起了廣泛關注，雖然一些共同的神經生物學通路被發現，但是兩者之間互為影響的發病機制仍然沒有完全研究清楚，藥物治療效果不理想。海馬作為兩者發病機制中共同激活和改變的解剖結構，存在共同的神經通路和神經遞質，來調節抑郁情緒和慢性疼痛，海馬逐漸成為許多抗抑郁藥的治療目標[1]。本文將系統回顧海馬結構的形態變化及海馬結構內神經化學物質的變化在抑郁癥和疼痛兩種疾病起病過程中的作用，為研發兼具鎮痛及抗抑郁作用的靶向治療藥物提供參考。

1 海馬結構形態的變化在抑郁癥和疼痛發病機制中的作用

1.1海馬形態的改變與抑郁癥的關系

抑郁癥的發生和海馬體積萎縮有重要聯系。壓力可以誘導海馬CA3區的錐體神經元萎縮，在CA3子區域中5-HT轉運蛋白下調，腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平下降，所有這些都導致抑郁癥發生的因素。核磁共振成像顯示，未經藥物治療的抑郁癥患者與正常對照或經藥物治療的人相比海馬齒狀回和CA的子區域的體積是減少的，與正常人相比海馬的CA1-3的體積也是縮小的[2]。另一研究[3]也證實，盡管抑郁癥患者與正常組比較海馬的整體體積沒有明顯變化，但是海馬體的齒狀回的體積是縮減的。在動物應激模型以及反復發生抑郁癥的患者中，也可以通過磁共振成像觀察到萎縮的海馬樹突，這與尸檢的結果分析是相一致的[4]。抑郁癥患者中海馬體積縮小以及海馬體神經的發生減少可能會導致壓力靈敏度增加和抑郁癥患者的認知異常，從而增加抑郁復發的風險[5，6]。事實上，海馬神經發生的衰減已經被認為是抑郁癥的潛在發病因素[7]。

1.2 海馬形態的改變與疼痛的關系

海馬形態的改變與疼痛的發病密切相關，海馬參與處理和調整疼痛刺激。慢性疼痛的發生是與大腦灰質體積的減少或皮質厚度的變化以及疼痛相關腦區包括海馬的功能變化有關[8]。最近的一項研究表明，通過觀察保留性神經損傷小鼠神經病理性疼痛的模型可以發現小鼠的海馬神經發生減弱以及海馬神經突觸可塑性的改變[9]。一項研究表明，與健康人相比，背部疼痛和復合性局部疼痛綜合征的患者的雙側海馬體積是減少的[10]。慢性疼痛同時可以影響海馬CA3區苔蘚纖維以及齒狀回的神經突觸的可塑性，而海馬這些屬性的變化可能與慢性疼痛患者的海馬體積損失相關[9]。海馬體CA1區和齒狀回的神經元會對痛苦刺激作出回應，同時參與頑固性神經疼痛的處理。將傳統的局部麻醉劑鈉離子通道阻滯劑（利多卡因），直接注射到齒狀回會產生鎮痛作用[11]。研究表明，海馬體和大腦皮層之間的功能聯系會隨著亞急性到慢性疼痛的過渡而改變[12]。這種改變表明海馬的特定區域可以促進特定的疼痛功能。最近研究發現，沿著海馬體隔顳軸（septo-temporal axis）分離后海馬的腹側和背側部分顯示出功能差別。在大鼠海馬腹側部分（類似于人類海馬的前部）對壓力和焦慮有調節作用，背側部分（對應于人類海馬的后部）參與認知、記憶、和學習[13]。

2 海馬結構中神經化學物質的改變在抑郁癥和疼痛發病機制中的作用

2.1下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamo-pituitary-adrenal axis，HPA）

在HPA軸中下丘腦刺激腺垂體產生促腎上腺皮質激素（ACTH），ACTH刺激腎上腺產生糖皮質激素，幾乎抑制免疫系統的各個方面，從而間接的激活下丘腦軸中的疼痛通道使慢性疼痛患者出現類似抑郁的癥狀[14]，引起共病。天然內源性糖皮質激素作為配體對鹽皮質激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）和糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）幾乎有同等的親和力。海馬體中MR 和GR的數量明顯高于其他腦區，從而在HPA軸的負反饋控制活動中充當著一個重要角色。事實上，在復發的抑郁癥或慢性疼痛實驗中觀察到，過量的糖皮質激素會導致大腦的樹突出現營養不良的情況，而海馬的樹突變化比其他的大腦區域更加突出[15]。

2.2興奮性氨基酸

興奮性氨基酸在慢性疼痛及抑郁癥中可以影響到海馬結構可塑性的變化。興奮性氨基酸和糖皮質激素在壓力誘導下的海馬CA3區錐體神經元的重構中擔任介質，上述兩者的協同作用可以導致頂樹突縮短和脫支。此外， N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體的激活也會引起一連串的事件，從而導致海馬可塑性變化，如長時程增強效應（Long-term potentiation，LTP）和長時程抑郁（Long-term depression，LTD），而阻滯NMDA受體可以防止應激導致的海馬CA3區頂樹突的萎縮。例如谷氨酸是中樞神經系統內含量最高，作用最廣泛的興奮性氨基酸。慢性束縛應激模型常用來誘導抑郁樣行為，這種應激會引起細胞外的谷氨酸的水平上升，從而導致海馬樹突重塑。海馬中的谷氨酸在慢性疼痛發生中也發揮著作用。顯微鏡下向海馬注射谷氨酸受體拮抗劑會減少福爾馬林導致的疼痛樣行為[16]。

2.3神經遞質

胍基丁胺（4-aminobutyl-guanidine）是單胺類神經遞質，衍生于精氨酸的脫羧作用。胍基丁胺有抗神經毒性和抗抑郁的作用，有助于緩解心理壓力。胍基丁胺能穿過血腦屏障，因此當低劑量的胍基丁胺在外周或中央神經聚集時抗抑郁效果迅速產生。胍基丁胺可以抑制和下調誘導型一氧化氮合酶，而各種形式的慢性疼痛與誘導型一氧化氮合酶增加產生的一氧化氮有關。一氧化氮合酶的抑制劑有抗抑郁作用并且能夠增加臨床上用于治療抑郁和慢性神經性疼痛共病的抗抑郁藥物的功效[17]。

海馬中的去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）和五羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）在抑郁癥的發病機制中有重要的作用，“失調假說”提出NE的異常釋放是突觸前神經元負反饋受損的結果。這一假說強調了可以調節神經遞質釋放的突觸前α2受體在抑郁癥的病理生理變化中的重要性。而海馬體包含高密度的突觸前α2受體。海馬中的NE和5-HT同時在疼痛的處理過程中也扮演著重要的角色。當注入腹側海馬NE和5-HT對于疼痛刺激引起的疼痛反應有相反的影響，NE會增加疼痛的反應，而5-HT則會減弱疼痛反應。實驗證實，大腦吲哚胺2，3-二加氧酶1（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO1）是色氨酸的代謝的限速酶，在抑郁癥和疼痛共病的患者中是增加的。細胞因子可以提高IDO1的活性，從而減少5-HT的可用性。在大鼠的海馬內部IL-1可以誘導IDO1的表達[18]。同時慢性疼痛引起的大鼠抑郁行為和IDO1的降低會導致雙側海馬內犬尿氨酸/色氨酸比增加和海馬5-HT/色氨酸比減少。

2.4 腦源性神經營養因子（BDNF）

BDNF在海馬中廣泛表達，主要集中在顆粒層、齒狀回和CA1和CA3區的錐體細胞。BDNF可以通過神經傳導物質比如谷氨酸、氨基丁酸、5 -羥色胺、NE、乙酰膽堿、激素等，參與神經中樞的可塑性調節，特別是壓力誘導的海馬可塑性的調節。實驗證實，慢性疼痛和壓力模型的大鼠海馬內的BDNF蛋白及 mRNA 的表達是減少的，會引起包括海馬在內的多個腦區神經元萎縮甚至消失，使用藥物誘導大鼠大腦內BDNF增加可以起到抗抑郁及陣痛的效果[19]。抑郁和疼痛均可改變海馬神經元中的cAMP反應元件結合蛋白（cAMP-response element bindingprotein，CREB）活性。而BDNF 基因啟動子有 CREB 結合位點，因此BDNF 轉錄也可能受海馬神經元中CREB 調節，而這些蛋白也被認為在介導疼痛或抑郁的突觸可塑性中發揮作用。研究發現人類BDNF基因第 66 密碼子蛋氨酸被纈氨酸替代（Val66Met）可影響BDNF的功能，同時可以減少重癥抑郁患者海馬區容量[20]。

2.5 免疫因子

在抑郁癥和慢性疼痛患者中促炎性細胞因子是升高的[21]。實驗研究發現，利血平可以誘發大鼠的疼痛和抑郁樣行為，同時這些大鼠的海馬和大腦皮層中是升高的[22]。例如，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）是人體重要的促炎性細胞因子，在海馬體中這種免疫因子的過高表達影響抑郁癥和慢性疼痛的發展。研究表明，過度表達腫瘤壞死因子的動物更容易出現慢性疼痛和抑郁行為[23]。海馬體中局部增加TNF會產生持續性的疼痛行為，這種疼痛行為與在CCI慢性疼痛模型觀察到的相一致[24]。抑郁癥與TNF以及白細胞介素（interleukin，IL）的血清水平升高相關，尤其是中樞神經中IL-1以及血漿中IL-6[25]。坐骨神經慢性壓迫模型的老鼠在結扎4周后出現抑郁樣行為，同時伴隨著海馬內TNF增加和海馬齒狀回神經發生受損[26]。

3結語

綜上所述，慢性疼痛和抑郁是常見的共患病，慢性疼痛會引起抑郁癥狀，抑郁癥患者在情緒障礙時常伴有軀體疼痛，兩者共患的機制尚不清楚。大腦邊緣系統具有調節情緒和軀體感覺的功能，海馬體作為邊緣系統的主要組成部分，在抑郁癥和疼痛的聯系上是一個關鍵部位。慢性疼痛和抑郁癥都可以產生海馬的形態和神經可塑性的變化，包括海馬體整體的萎縮，尤其是海馬齒狀回以及CA區的體積的減少，同時海馬體內抑郁癥和疼痛所共同作用的神經化學物質，尤其是神經免疫因子中的TNF及IL依舊是研究的熱點。因此我們認為抑郁癥和疼痛共同作用的海馬的結構和功能的神經可塑性改變以及海馬內神經化學物質的變化，可能能夠進一步解釋這兩種疾病共病的發病機理和生理病理基礎，把海馬病變作為治療靶點，可能是如何更好地治療慢性疼痛和抑郁的設計策略關鍵，這種方法可能會比目前的治療方法更有效并且有更少的副作用。

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（收稿日期：2016-11-13）