碘油聯合Embosphere微球對肝癌患者TACE療效及預后的影響

陸小華　朱小慶　儲玉山

[摘要] 目的 探討碘油聯合Embosphere微球對行TACE肝癌患者的療效及預后。 方法 選取南通大學附屬醫院2010年1月～2012年6月接收的肝癌患者62例作為研究對象，隨機分為對照組與聯合組，對照組患者TACE治療中使用碘油栓塞，聯合組使用碘油聯合Embosphere微球栓塞，對比兩組患者治療前后腫瘤體積變化、治療前及治療后4周的甲胎蛋白（AFP）、肝功指標水平，并對1、3、5年生存率及不良反應發生率進行統計。 結果 聯合組患者治療后腫瘤體積明顯小于對照組（P < 0.05）；兩組患者治療后血清AFP水平較治療前均顯著下降（P < 0.05），聯合組患者治療后血清AFP水平低于對照組（P < 0.05）；治療后兩組患者谷丙轉氨酶（ALT）水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；聯合組患者治療后谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）水平與對照組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）；聯合組患者治療后平均生存時間為（47.21±6.32）個月，中位生存時間為（56.42±6.36）個月；對照組平均生存時間為（30.65±4.52）個月，中位生存時間位（18.69±4.38）個月；兩組患者治療后1、3、5年生存率比較，差異有統計學意義（P < 0.05）；對照組患者不良反應發生率（93.55%）與聯合組（90.32%）比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 碘油聯合Embosphere微球可使行TACE治療的肝癌患者腫瘤縮小明顯，遠期生存率提高，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 肝癌；碘油；三丙烯微球； 經動脈化學栓塞

[中圖分類號] R734 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）12（c）-0186-05

[Abstract] Objective To explore the influence of iodine oil combined with Embosphere microsphere on effect and prognosis of patients with liver cancer. Methods Sixty-two cases of patients with liver cancer treated in Hospital Affiliated to Nantong University from January 2010 to June 2012 were selected as the study objects， and were divided into control group and combination group according to choice of the materials. The control group were used with iodine oil in TACE treatment， and the combination group were used with iodine oil combined with Embosphere microsphere therapy. Tumor volume before and after treatment， and α-fetal protein （AFP）， liver function level before treatment and after treatment of four weeks were contrasted in the two groups， and survival rates after treatment of a year， three years and five years and incidence of adverse reactions after treatment were figured in the two groups. Results After treatment， tumor volume of the combination group was significantly smaller than that of the control group （P < 0.05）. Serum AFP level significantly decreased when compared with that before treatment in the two groups（P < 0.05）， which in the combined group was lower than that in the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in Alanine aminotransferase （ALT） level between the two groups （P > 0.05）. There were significant differences in levels of glutamic-oxalacetic transaminase （AST）， total bilirubin （TBIL） and albumin （ALB） between the combined group and the control group （P < 0.05）. Average survival time was （47.21±6.32） months in the combination group， and median survival time was （56.42±6.36） months， while average survival time was （30.65±4.52） months in the control group， and median survival time （18.69±4.38） months. There were statistically significant in survival rates after treatment of a year， three years and five years in the two groups （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions in the control group was 93.55%， with no significant difference when compared with that of 90.32% in the combination group（P > 0.05）. Conclusion Iodine oil combined with Embosphere microspheres can make tumor volume small in TACE treatment of patients with liver cancer， with high long-term survival rate. It is worthy of clinical promotion.

[Key words] Liver cancer； Iodine oil； Three acrylic microspheres； Transcatheter arterial chemoembolization

原發性肝癌屬于我國臨床常見惡性腫瘤之一，目前臨床治療多采用手術切除、肝臟移植、局部消融、動脈化療栓塞（TACE）、生物免疫治療等多種手段，其中手術切除為根治肝癌的首選方法。近年來選擇TACE治療肝癌得到了臨床醫師肯定，已然成為無法實施手術切除治療的肝癌患者首選治療方案之一[1]。另有研究表明，TACE在治療過程中存在較為嚴重的毒副作用，部分患者因不耐受反復TACE治療出現肝功能損害加重情況，導致TACE治療中斷，對其遠期療效造成影響，有學者提出在TACE治療中優選栓塞劑以進一步提高治療效果[2]。本研究主要對肝癌患者使用碘油及Embosphere微球作為栓塞材料進行TACE治療效果進行分析，旨在為肝癌患者TACE治療中栓塞材料的選擇提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2012年6月南通大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）介入放射科初治的62例肝癌患者，均行TACE治療。根據栓塞材料不同，將使用碘油的患者作對照組，使用碘油及Embosphere微球的患者作為聯合組，每組患者31例。對照組中男22例，女9例，年齡為29～61歲，平均（43.69±10.27）歲；腫瘤大小平均（73.42±19.21）cm2；肝功能Child-Pugh分級：A級23例，B級8例；門脈癌栓：有9例，無22例；生存質量卡氏功能狀態（KPS）評分≥60分。聯合組中男21例，女10例，年齡為30～63歲，平均（43.76±10.15）歲；腫瘤大小平均（73.11±18.96）cm2；肝功能分級：A級26例，B級5例；門脈癌栓：有6例，無25例；KPS評分≥60分。兩組患者性別、年齡、腫瘤大小等基礎資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），有可比性。

1.2 納入標準

選擇標準：①首次接受TACE治療；②無遠處轉移的巨塊型或結節性，以單發病灶為主，單發病灶直徑≤12 cm；③KPS評分≥60分；④肝功能分級為A級或B級；⑤無明顯動門脈瘺及動靜脈瘺；⑥本研究經我院倫理委員會審核后批準，患者及家屬知情并自愿簽訂同意書。排除標準：①對本研究所用藥物過敏；②存在明顯心肝腎等機體器官嚴重功能障礙；③不能配合完成本研究治療及隨訪。

1.3 方法

兩組患者均在治療前對患者病歷資料以及MRI、CT等影像學資料進行檢查。采用Seldinger技術行股動脈穿刺，借助導管技術在肝總動脈插管，經造影顯示肝癌腫瘤位置、大小、血管及供血動脈分布等情況，使用微導管超選擇插管至腫瘤供血動脈經二次造影，確認后進行TACE治療，兩組均選擇奧沙利鉑100～150 mg、表柔比星30～40 mg作為化療藥物灌注。

對照組使用5～20 mL碘油為栓塞材料，術中根據腫瘤血管流速調整碘油注入速度，實時觀察，避免發生反流，直至靶血管閉塞，腫瘤染色消失。

聯合組以Embosphere微球與碘油為栓塞材料，在術中使用時需根據患者造影情況對微球直徑進行選擇，包括300～500 μm及500～700 μm兩種規格，使用前需將造影劑與微球保存液按照1∶1的比例充分混合，配置成混懸液，確保微球呈懸浮狀態。栓塞時先將碘油注入，后將混懸液勻速緩慢注入，靶血管血流顯著減緩后可借助造影對腫瘤血供情況進行觀察，直到靶血管完全閉塞且腫瘤染色消失為止。經再次造影確保腫瘤病灶無染色，栓塞完成。

兩組患者TACE治療后均行常規監護，對患者肝腎功能、血常規等指標進行監測，若出現不良反應及時對癥處理。所有患者出院后均實施隨訪。

1.4 觀察指標

兩組患者分別于治療前、治療后4周左右進行MRI或CT檢查，檢測甲胎蛋白（AFP）、谷草轉氨酶（AST）、血清谷丙轉氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）。治療前后分別采集患者3 mL靜脈血，經3000 r/min離心15 min，離心半徑10 cm，血清分離所得為2 mL，放入冰箱內-40℃保存，使用全自動化學發光免疫分析儀對血清中AFP水平進行測定，試劑均選擇儀器配套試劑，操作嚴格按照說明書進行。AST、ALT、ALB、TBIL均采用酶聯免疫吸附法進行測定，操作均按照說明書進行。

腫瘤大?。簠⒄誐RI或CT結果，橫斷面中腫瘤最大垂徑的乘積或乘積之和即為腫瘤大小。對兩組患者治療后1、3、5年生存率進行隨訪統計。記錄兩組患者治療后1周內是否存在惡心嘔吐、發熱等不良反應。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，生存率用Kaplan-Meier法檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者腫瘤大小比較

兩種患者治療后腫瘤大小與治療前相比均明顯減少，差異有統計學意義（P < 0.05）；聯合組患者治療后腫瘤體積小于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 對比兩組患者生化指標及免疫指標比較

兩組患者治療后血清AFP水平較治療前均顯著下降（P < 0.05），聯合組患者治療后血清AFP水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組患者治療后血清ALT水平較治療前均顯著上升（P < 0.05）。兩組患者治療后AST、TBIL、ALB水平相比，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3兩組患者生存情況比較

聯合組患者治療后平均生存時間為（47.21±6.32）個月，中位生存時間為（56.42±6.36）個月；對照組平均生存時間為（30.65±4.52）個月，中位生存時間為（18.69±4.38）個月；兩組患者治療后1、3、5年生存率比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3、圖1。

2.4 兩組患者不良反應發生率比較

兩組患者均伴有不同程度不良反應，對照組共28例（90.32%）患者存在不良反應，其中14例惡心、嘔吐，24例發熱，23例伴有肝區疼痛，22例ATL升高；聯合組共29例（93.55%）患者存在不良反應，其中12例為惡心、嘔吐，26例為發熱，24例ALT升高，25例肝區疼痛。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。

3 討論

目前肝癌患者多借助手術治療，因肝臟屬于雙重供血器官，正常肝組織供血20%左右來源于肝動脈，其他來源于門靜脈，而原發性肝癌患者相反，癌灶血供多為肝動脈供血，因此在治療中通過肝動脈內化療或栓塞可以提高患者腫瘤組織內藥物濃度，可對其血供進行阻斷，藥效發揮時間長，可顯著促進腫瘤細胞壞死并縮小病灶，并且不會對機體正常肝組織造成嚴重影響[3-5]。相關研究表明，腫瘤患者化療治療與使用抗癌藥物治療過程中腫瘤內藥物與腫瘤接觸時間與藥物濃度呈正比，經動脈化療藥物灌注后，腫瘤組織內藥物峰值濃度比值與靜脈給藥相比高出40%～200%，且藥物濃度可成倍增加，明顯提高癌細胞殺傷力，通過肝部導管動脈灌注可顯著提高藥物濃度，增加療效，提高化療藥物對腫瘤的治療效果[6-8]。另有研究認為，肝癌患者治療中聯合化療藥物與栓塞劑可以增加藥物在腫瘤灶停留的時間，可在一定程度上增加治療效果[9-11]。TACE在肝癌患者治療中取得了較好的效果，但是仍存在一定不足，通過分析大量研究經過發現，肝癌患者經TACE治療后大多數腫瘤未能完全壞死，需反復進行治療，分析其原因認為可能與治療中栓塞不完全、多支動脈供血或術后形成側支循環等多種因素有關。也可能與TACE治療不能對腫瘤劑周邊血管完全進行栓塞有關，或與治療過程中栓塞劑流失導致腫瘤血管再通存在關聯。相關學者研究指出，肝癌患者在實施TACE術治療的過程中化療藥物應用的劑量對患者療效不產生較大影響，但栓塞劑的選擇及患者腫瘤血管栓塞程度均會對治療效果造成重要影響[12-15]。因此，在TACE術治療中應對栓塞劑進行合理選擇。

以往肝癌患者臨床TACE治療栓塞劑多選擇碘油，但單獨使用碘油存在流失等弊端，效果不理想。相關研究表明，在TACE治療中，應用碘油的基礎上聯合Embosphere微球可對碘油單獨應用弊端進行克服，提高栓塞治療效果[16]。Embosphere微球屬于新型栓塞劑，安全性較高[17-18]。Embosphere微球相對較小且均勻，屬于固體永久栓塞劑，在肝癌治療過程中經栓塞后造影可對患者腫瘤血管阻斷情況進行顯示，腫瘤可快速處于缺血狀態，使用Embosphere微球聯合碘油栓塞的效果更佳[19]。

本研究結果表明，聯合組患者治療后腫瘤大小明顯小于對照組；因Embosphere微球較小，通過應用Embosphere微球可直接抵達患者腫瘤末梢血管，降低其形成側支循環的概率，降低治療次數，治療后腫瘤組織壞死，瘤體經吸收逐步減小。聯合組患者治療后1、3、5年生存率明顯高于對照組；表明聯合使用Embosphere微球為栓塞劑可有效彌補碘油的不足，提高腫瘤血管栓塞時間，確保栓塞期間腫瘤處于完全缺血狀態，效果滿意。聯合組患者治療后血清AFP、AST、TBIL、ALB水平與對照組相比存在顯著差異；Embosphere微球作為栓塞劑在肝癌患者TACE術中應用可將腫瘤學管血供有效阻斷，栓塞效果顯著。兩組患者治療后均存在較多不良反應，多表現為惡心、嘔吐、發熱等，對患者生存質量造成影響。相關研究表明，肝癌患者TACE治療后不良反應發生率較高，其嚴重程度與腫瘤部位及栓塞程度存在關聯，患者治療后體溫升高的主要原因是栓塞后癌灶壞死，炎性細胞大量釋放致熱物有關[20]。

綜上所述，肝癌患者TACE治療中以碘油聯合Embosphere微球為栓塞劑的治療效果較單獨使用碘油為好，1年生存率較高，可臨床推廣應用。但本研究中聯合組患者治療后疼痛及發熱發生率高，程度較重，因此應針對不良反應的控制及預防方面需要展開更深層次的研究。

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（收稿日期：2016-09-22 本文編輯：李岳澤）