阿維A聯合白芍總苷治療銀屑病的Meta分析

何秀娟，陳愛軍

(重慶醫科大學附屬第一醫院皮膚科,重慶 400016)

阿維A聯合白芍總苷治療銀屑病的Meta分析

何秀娟，陳愛軍△

(重慶醫科大學附屬第一醫院皮膚科,重慶 400016)

目的 系統評價阿維A聯合白芍總苷治療銀屑病的臨床療效及不良反應。方法 計算機檢索Cochrane Library、PubMed和Embase等數據庫，收集全部有關阿維A聯合白芍總苷治療銀屑病的臨床對照試驗，其檢索時間為建庫到2016年10月。根據納入標準提取資料及評價質量后，運用Cochrane協作網里的RevMan 5.3軟件對納入文獻進行分析。結果 納入8篇文獻。Meta分析結果顯示:阿維A聯合白芍總苷治療組的總有效率[OR=3.15，95%CI(2.04，4.86)，P<0.01]和PASI評分改善[WMD=-2.05，95%CI(-2.74，-1.36)，P<0.05]優于單純阿維A；阿維A聯合白芍總苷的口唇干裂、眼干、皮膚干燥及瘙癢、肝功能異常和血脂增高的發生率均低于單純阿維A(P<0.05)，但鼻出血發生率組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 阿維A聯合白芍總苷治療銀屑病能夠提高臨床療效和降低不良反應。

阿維A；白芍；銀屑??；白芍總苷；Meta分析

銀屑病是一種遷延性、難治性和免疫介導的炎癥性皮膚疾病，主要累及四肢和軀干，也可累及頭皮、關節、皺褶和指甲等。因其常發于面部和手部，對患者生理、心理和生存質量會產生嚴重的負面影響[1]。阿維A膠囊作為一種維A酸類藥物，主要用于治療中、重度銀屑病。近年來，臨床研究將阿維A膠囊聯合白芍總苷(total glucosides of peony,TGP)治療銀屑病能提高療效，降低維A酸的不良反應，但無相關循證醫學證據。本研究運用系統評價的方法，評價阿維A膠囊聯合TGP治療銀屑病的療效和不良反應，為臨床上銀屑病的合理用藥提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)研究設計：阿維A聯合TGP治療銀屑病的對照試驗或隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。(2)研究對象：診斷為銀屑病的患者，不限性別、年齡、病程。(3)干預措施：對照組口服阿維A膠囊治療；治療組在對照組的基礎上加用TGP治療。(4)結局指標：①主要指標為總有效率，總有效率為納入文獻中“痊愈”“治愈”和“顯效”等關鍵詞包含的全部數據之和；②次要指標為銀屑病面積和嚴重程度指數(psoriasis area and severity index，PASI)評分和治療期間出現的不良反應，包括口唇干裂，眼干，皮膚干燥及瘙癢，鼻出血，肝功能異常和血脂增高。

1.2 排除標準 (1)對TGP和阿維A過敏者；(2)有心臟病，肝、腎功能不全等嚴重內臟疾病及糖尿病者；(3)高脂血癥者；(4)妊娠及哺乳期婦女；(5)不符合納入標準者。

1.3 檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網、萬方數據庫、維普和中國生物醫學文獻服務數據庫(CBM)，收集所有關于阿維A聯合TGP治療銀屑病的臨床對照試驗。其中以“psoriasis，acitretin(etretin，soriatane，neotigason)，total glucosides of peony(total glucosides of white peony，TGP)”為英文檢索詞，以“銀屑病、阿維A、白芍總苷、白芍總甙(帕夫林、TGP)”為中文檢索詞，檢索時間從建庫到2016年10月。手工檢索相關期刊和會議論文集。對于不能下載全文的文獻，主動聯系作者咨詢和索取。

1.4 資料提取和質量評價 兩位研究者獨立篩選文獻，并從原始文獻中提取以下數據:作者、年份、病例數、性別、年齡、病程、干預措施、隨機方法、分配隱藏和盲法等；隨后運用Cochrane Handbook 5.3的質量評價方法進行質量評價。兩位研究者對提取數據和質量評價結果進行交叉核對，若產生分歧，通過雙方討論決定或請教專家解決。

1.5 發表偏倚評估 采取RevMan5.3統計軟件對納入資料繪制漏斗圖，并分析其分布特點，判斷有無發表性偏倚。

1.6 統計學處理 運用Cochrane協作網里的RevMan5.3軟件對納入文獻進行分析。計數資料和連續性資料分別用比值比(OR)和加權均數差(WMD)分析。二者均用95%CI表示。用χ2檢驗進行異質性分析。當P>0.1、I2<50%時，無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析；當P<0.1、I2≥50%時，有統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析,同時分析異質性來源，并對其進行亞組分析；當兩組間異質性過大而不能合并分析時，采用描述性分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 通過數據庫檢索和手工檢索，初步獲得相關文獻137篇(中文133篇，英文4篇)，去除重復文獻24篇，通過閱讀文題和摘要，排除非銀屑病的文獻、基礎研究和綜述等，初步納入文獻29篇。通過下載和閱讀全文，排除不能下載全文、文獻摘要和試驗數據重復的文獻等，最終納入文獻8篇，見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價結果 8篇文獻共納入591例患者(治療組304例，對照組287例)，但僅對586例患者進行療效評價。納入文獻的基本特征見表1。納入的8篇文獻均為中文，其中7篇為RCT，僅2篇提及隨機數字表法分組，其余文獻均無具體隨機方法；1篇為開放試驗，其余文獻均未描述分配隱藏方案和盲法實施；僅3篇文獻報道了失訪退出情況。文獻質量評價見表2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

續表1 納入研究的基本特征

續表1 納入研究的基本特征

T：治療組；C：對照組；A：阿維A膠囊；tid:每天3次；①總有效率；②PASI；③口唇干裂；④眼干；⑤皮膚干燥及瘙癢；⑥鼻出血；⑦肝功能異常；⑧血脂增高；NB-UVB：窄譜中波紫外線；“-”表示無數據。

表2 納入研究的方法質量學評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 8項研究[2-9]均報道了總有效率，其異質性分析提示無異質性(P=0.87，I2=0%)，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示治療組總有效率優于對照組，比較差異有統計學意義[OR=3.15，95%CI(2.04，4.86)，P<0.01，圖2]。其中，1項研究[3]的治療時間為4周，結果顯示治療組總有效率高于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)。7項研究[2-8]的治療時間為8周，其異質性分析提示無異質性(P=0.91，I2=0%)，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示治療組總有效率優于對照組，比較差異有統計學意義[OR=3.19，95%CI(2.01，5.06)，P<0.01]。2項研究[3,9]的治療時間為12周，其異質性分析提示無異質性(P=0.24，I2=29%)，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示兩組間比較差異無統計學意義[OR=2.12，95%CI(0.86，5.22)，P>0.05]。

圖2 治療組和對照組總有效率的Meta分析

2.3.2 PASI 3項研究[2,5,9]報道了治療前后PASI變化情況，其異質性分析提示無異質性(P=0.26，I2=26%)，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示治療組PASI評分差值高于對照組，比較差異有統計學意義[WMD=-2.05，95%CI(-2.74，-1.36)，P<0.05]。

2.3.3 口唇干裂 6項研究[2-6,9]報道了口唇干裂發生率。異質性分析提示6項研究間無異質性(P=0.28，I2=20%)，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示治療組口唇干裂發生率低于對照組，比較差異有統計學意義[OR=0.38，95%CI(0.22，0.65)，P<0.05]。

2.3.4 眼干 3項研究[3-4,9]報道了眼干發生率，其異質性分析提示有異質性(P=0.05，I2=68%)，故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示治療組眼干發生率低于對照組，比較差異有統計學意義[OR=0.17，95%CI(0.05，0.59)，P<0.05]。

2.3.5 皮膚干燥及瘙癢 6項研究[2-4,7-9]報道了皮膚干燥及瘙癢發生率。異質性分析提示6項研究間無異質性(P=0.17，I2=38%)，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示治療組皮膚干燥及瘙癢發生率低于對照組，比較差異有統計學意義[OR=0.37，95%CI(0.23，0.58)，P<0.01]。

2.3.6 鼻出血 2項研究[3,9]報道了鼻出血發生率，其異質性分析提示無異質性(P=0.87，I2=0%)，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示治療組和對照組間比較差異無統計學意義[OR=0.50，95%CI(0.16，1.59)，P>0.05]。

2.3.7 肝功能異常 7項研究[2-7,9]報道了治療期間肝功能異常，其異質性分析提示無異質性(P=0.69，I2=0%)，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示治療組肝功能異常發生率低于對照組，比較差異有統計學意義[OR=0.20，95%CI(0.09，0.43)，P<0.01]。

2.3.8 血脂增高 4項研究[3-4,7,9]報道了治療期間血脂增高，其異質性分析提示無異質性(P=0.53，I2=0%)，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示治療組血脂增高發生率低于對照組，比較差異有統計學意義[OR=0.25，95%CI(0.09，0.74)，P=0.01]。

2.4 發表偏倚 以8項研究[2-9]中的總有效率為指標繪制漏斗圖，其中以Meta分析結果中的標準誤作為Y軸，以OR作為X軸。結果顯示各研究點分布基本對稱，說明發表偏倚很小，結果比較穩定，見圖3。

圖3 發表偏倚漏斗圖

3 討 論

銀屑病是以表皮增殖過度、真皮血管擴張和白細胞炎性浸潤為特點的免疫性皮膚疾病[10]。有報道銀屑病的患病率與地域、年齡有關。最近全球銀屑病的流行病學Meta分析發現，歐洲的患病率為0.73%～2.90%，美國的患病率為0.7%～2.6%；兒童的患病率為0%～2.1%，成人的患病率為0.91%～8.50%[11]。我國銀屑病的患病率從0.12%(1984年)升高到0.47%(2010年)[12]。由此可知，銀屑病的患病率明顯升高。據報道73.00%的銀屑病患者至少有1種并發癥，且研究表明銀屑病與炎癥性腸病、葡萄膜炎、精神疾病、代謝綜合征和心血管疾病有關[13]。目前臨床上用于治療銀屑病的方法有局部治療、全身治療和光療。然而，這些治療方法中沒有一個是理想且安全的。因此，如何選擇一種療效好且不良反應少的治療方式成為治療銀屑病的一大難題。

聯合治療可達到療效好和不良反應少的目的。最新銀屑病指南推薦聯合治療，這也是美國最常用于治療銀屑病的方法[14]。阿維A是聯合治療的一種理想藥物[15]。有研究證明，阿維A單一療法或聯合其他治療方法治療銀屑病的療效好[15-16]。阿維A是依曲替酯的活性代謝產物，也是用于治療銀屑病的最廣泛的系統性維A酸。阿維A具有抗炎、調節表皮角質形成細胞增殖及分化等作用，但可導致皮膚黏膜干燥、肝功能異常和血脂升高等不良反應。因此，臨床上將TGP聯合阿維A治療銀屑病。

TGP來源于中藥白芍，具有抗炎和免疫抑制作用，已廣泛用于類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等[17]。動物研究表明，TGP可抑制T、B細胞的增殖，降低炎性細胞因子的水平，抑制樹突狀細胞的增殖和活化[18]。有研究表明TGP可抑制Th1細胞增殖，從而修復Th1/Th2失衡，穩定T淋巴細胞失衡[19]；同時，TGP可抑制永生化人角質形成細胞株(HaCaT細胞)分泌細胞因子[20]，從而改善銀屑病患者的免疫狀態。這為TGP用于治療銀屑病提供依據。動物實驗表明，TGP可以降低總膽固醇，提高肝臟的抗氧化能力，進而起到降血脂、保護肝臟的作用[21]，達到降低阿維A在銀屑病的治療中的不良反應的作用。

本研究通過Meta分析顯示，阿維A聯合TGP能提高銀屑病的總有效率和改善PASI評分，且能降低口唇干裂、眼干、皮膚干燥及瘙癢、肝功能異常和血脂增高的發生率，但兩組的鼻出血發生率差異無統計學意義(P>0.05)。這表明TGP能夠降低阿維A引起的皮膚黏膜反應、肝功能異常和血脂改變，但在鼻出血方面無明顯改善。本研究中治療組4周和8周的總有效率高于對照組，但12周的總有效率兩組無顯著差異，這表明阿維A聯合TGP能夠更快控制病情，但兩組的遠期療效無顯著差異，這可能與阿維A起效較慢有關。但因為納入研究中，僅1項研究[3]的治療時間為4周，2項研究[3,9]的治療時間為12周，因此阿維A聯合TGP治療銀屑病的近期和遠期療效有待進一步研究。

本研究存在一定的局限性：(1)納入文獻均為中文，且納入文獻數和病例數均較少，總體方法學質量不高。有1項研究為開放試驗，多數研究的隨機方法、分配情況和盲法不清楚。(2)納入文獻除單純口服阿維A或聯合TGP治療外，還聯合外用藥等治療。(3)不良反應無統一評價指標。因此，本研究結論的真實性需要更大樣本、多中心的研究來證實。

綜上所述，阿維A聯合TGP可以改善銀屑病的臨床癥狀，降低不良反應，這為治療銀屑病提供了有效且安全的治療方式。但因納入研究存在局限性，對結果有一定的影響。因此，上述結論需高質量的臨床研究來證實。

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Acitretin combined with total glucosides of peony for psoriasis:a Meta analysis

HeXiujuan,ChenAijun△

(DepartmentofDermatology,theFirstAffiliatedHospital,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Objective To evaluate the clinical efficacy and adverse reaction of acitretin combined with total glucosides of peony for patients with psoriasis.Methods Clinical controlled trials that compared acitretin with combination therapy of acitretin and total glucosides of peony for patients with psoriasis were searched in the Cochrane Library,PubMed,Embase and so on(from establishment to October 2016).All extractive data analysis was performed by Review Manage version 5.3 after the data was extracted and the quality was assessed according to the inclusion criteria.Results A total of 8 articles were included.The results of meta-analysis showed that the total effective rate[OR=3.15，95%CI(2.04，4.86)，P<0.01] and the psoriasis area and severity index (PASI) score[WMD=-2.05，95%CI(-2.74，-1.36)，P<0.05] of treatment group were better than those of control group.The incidence rates of cheilosis,dryness of eye,dryness and itch of skin,dysfunction of liver,and hyperlipemia in treatment group were lower than those in control group(P<0.05).However,the incidence of rhinorrhagia was no statistically significant difference between the two groups(P>0.05).Conclusion Acitretin combined with total glucosides of peony for patients with psoriasis can improve the clinical efficacy and reduce the incidence of adverse reaction.

acitretin；radix paeoniae alba；psoriasis；total glucosides of peony;Meta-analysis

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

證醫學·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.024

何秀娟(1990-)，住院醫師，碩士，主要從事皮膚性病方面研究?！?/p>

,E-mail：cajhx@aliyun.com。

R758.63

A

1671-8348(2017)15-2085-04

2016-11-04

2017-01-22)