IL-6基因rs1800796多態性與小兒熱性驚厥易感性的Meta分析

李 珍,梅文龍,柴艷婷,毛海宇,羅 珉

(湖北省十堰市婦幼保健院兒童保健中心 442000)

IL-6基因rs1800796多態性與小兒熱性驚厥易感性的Meta分析

李 珍,梅文龍,柴艷婷,毛海宇,羅 珉△

(湖北省十堰市婦幼保健院兒童保健中心 442000)

目的 系統評價白細胞介素-6(IL-6)基因-572C/G(rs1800796)多態性與小兒熱性驚厥易感性的關系。方法 計算機檢索PubMed，Web of Science，Embase，Cochrane Library，中國知網(CNKI)，萬方，維普(VIP)及中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，收集發表的IL-6基因rs1800796多態性與小兒熱性驚厥易感性的相關文獻，以OR及其95%CI為合并效應量，采用RevMan 5.2軟件進行統計學分析，以STATA12.0軟件進行發表偏倚分析。結果 根據納入及排除標準，本研究共納入7項獨立的病例-對照研究，累計病例516例，對照528例。結果顯示IL-6基因-572C/G(rs1800796)多態性與小兒熱性驚厥易感性之間具有顯著關聯(GG+CGvs.CC：OR=2.22，P=0.05；Gvs.C：OR=2.44，P<0.01；GGvs.CC：OR=3.69，P=0.03；GGvs.CG+CC：OR=3.43，P<0.01)。根據可能的重要的混雜因素進行亞組分析，結果顯示，在中國人群中，該基因多態性與小兒熱性驚厥發病風險具有顯著關聯(GG+CGvs.CC：OR=3.32，P<0.01；Gvs.C：OR=3.23，P<0.01；GGvs.CC：OR=7.27，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=5.17，P<0.01：CGvs.CC：OR=2.56，P=0.02)。而在其他人群中除在隱形模型(GGvs.CG+CC：OR=2.40，P<0.01)外，其他遺傳模型均未顯示明顯相關性。根據FS診斷標準進行亞組分析，結果發現，依據中國標準進行診斷時，該基因多態性與小兒熱性驚厥發病具有顯著相關性(GG+CGvs.CC：OR=4.57，P<0.01；Gvs.C：OR=4.36，P<0.01；GGvs.CC：OR=12.75，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=8.60，P<0.01：CGvs.CC：OR=3.40，P<0.01)。結論 IL-6基因-572C/G (rs1800796)多態性可能與小兒FS易感性有關，G等位基因可能是FS發病的危險因子。

白細胞介素-6；多態性；熱性驚厥；易感性；Meta分析

熱性驚厥(febrile seizures,FS)是最常見的一種小兒驚厥急癥，好發于6月齡至5歲兒童，反復發作的可能性較高，甚至可轉變為癲癇，或繼發智力低下、行為異常等，嚴重危害兒童身心健康[1]。小兒FS的發病機制至今尚不十分清楚，可能與遺傳，免疫，中樞神經系統發育，腦內某些生化物質改變等因素有關[2]。白細胞介素-6(IL-6)是一種多功能的細胞因子，廣泛參與機體免疫應答和炎癥反應等[3]。既往研究發現FS患兒血清中多種炎性細胞因子表達增高，其中IL-6水平較為明顯，提示其在小兒FS的發病中可能發揮重要作用[4-5]，而IL-6基因啟動子區-572C/G(rs1800796)多態性對其表達水平具有重要影響[6]。既往研究報道該位點多態性可能與小兒FS的發病密切相關，然而國內外研究結果并不一致，可能與不同種族及樣本量差異有關。為此，本研究擬采用Meta分析方法綜合定量評價IL-6基因rs1800796多態性與小兒FS易感性的關系，以期為小兒FS易感人群的綜合防治提供更加可靠的依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機系統檢索PubMed，Web of Science，Embase，Cochrane Library，中國知網(CNKI)，萬方，維普(VIP)及中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，收集發表的有關IL-6基因-572C/G(rs1800796)多態性與小兒FS易感性的關聯研究。中文檢索策略：(熱性驚厥)AND (白細胞介素6 OR IL-6)AND (多態性)；英文檢索策略：(febrile seizures OR FS)AND (interleukin-6 OR IL-6) AND(polymorphism OR variant OR genotype OR SNP)。文種限中、英文，同時追溯所獲文獻的參考文獻以獲取可能更多的合格研究。無發表年限限制。

1.2 納入研究的選擇標準 (1)涉及IL-6基因-572C/G(rs1800796)多態性與小兒FS發病相關性的病例-對照研究；(2)各研究設計及方法類似；(3)各研究數據完整并提供了病例組及對照組各基因型數量，或根據報告結果可推算出分析所需數據；(4)納入病例有明確的診斷標準；(5)對于重復發表的文獻，選擇質量最高、樣本量最大或信息最為完整者。排除病例報道、摘要、綜述、Meta分析等類型文獻及中、英文語種以外語種報道的文獻。

1.3 文獻質量評價及資料提取 各納入研究嚴格參照英國牛津循證醫學中心文獻嚴格評價項目(Oxford CASP,2004)進行質量評價：(1)十堰設計的科學性；(2)研究對象的納入標準、診斷標準及基本構成特征是否明確；(3)統計學方法是否適合；(4)干預因素、方法是否準確；(5)是否討論了研究可能的偏倚。以上5項，每合格1項記1分，總分大于或等于3分者視為質量合格。資料提取內容包括第一作者、發表時間、國家、種族、病例年齡、診斷標準、病例及對照組各基因型數量等。所有文獻質量評價及資料提取均由兩名評價員依據統一標準獨立進行，然后交叉核對，意見不一致者可討論解決。

1.4 統計學處理 采用RevMan 5.2軟件進行合并分析，合并效應量選用OR及其95%CI。首先對納入各研究進行異質性檢驗，若有明顯統計學異質性(Ph<0.1，I2>50%)，采用隨機效應模型進行合并分析，否則采用固定效應模型合并分析[7]，然后應用STATA12.0軟件執行Begg′s及Egger′s檢驗[8-9]，進行發表偏倚分析，采用逐一剔除的方法進行敏感性分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 根據檢索策略初檢出16篇文獻，根據制定的文獻納入標準篩選后最終共納入7篇文獻[1,6,10-14]，見圖1。均為病例-對照研究，其中中文報告文獻4篇，英文3篇，累積病例516例，對照528例。其中5項研究對象為中國人群，1項研究對象為土耳其人群，1項研究對象為埃及人群。納入7篇文獻中，4項研究中FS診斷標準為中國《兒科學》第7版，其余均為《1989年國際癲癇診斷分類標準》，各納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 Meta分析結果 納入研究首先行異質性檢驗，總體人群中除隱形模型(GGvs.CG+CC)下各研究間無明顯異質性，采用固定效應模型，其余遺傳模型中各研究間均顯示顯著統計學異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。結果如表2及圖2所示，IL-6基因-572C/G (rs1800796)多態性與小兒FS易感性之間具有顯著關聯(GG+CGvs.CC：OR=2.22，95%CI=1.00～4.97，P=0.05；Gvs.C：OR=2.44，95%CI=1.41～4.23，P<0.01；GGvs.CC：OR=3.69，95%CI=1.17～11.64，P=0.03；GGvs.CG+CC：OR=3.43，95%CI=2.24～5.26，P<0.01)。根據可能的重要的混雜因素進行亞組分析，結果顯示，在中國人群中，該基因多態性與小兒FS發病風險具有顯著關聯(GG+CGvs.CC：OR=3.32，95%CI=1.39～7.90，P<0.01；Gvs.C：OR=3.23，95%CI=1.50～6.98，P<0.01；GGvs.CC：OR=7.27，95%CI=2.11～25.03，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=5.17，95%CI=1.81～14.78，P<0.01：CGvs.CC：OR=2.56，95%CI=1.14～5.73，P<0.01)。而在其他人群中除在隱形模型(GGvs.CG+CC：OR=2.40，95%CI=1.32～4.34，P<0.01)外，其他遺傳模型均未顯示明顯相關性。根據FS診斷標準進行亞組分析，結果發現，依據中國標準進行診斷時，該基因多態性與小兒FS發病具有顯著相關性(GG+CGvs.CC：OR=4.57，95%CI=2.99～6.97，P<0.01；Gvs.C：OR=4.36，95%CI=3.08～6.16，P<0.01；GGvs.CC：OR=12.75，95%CI=5.28～30.80，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=8.60，95%CI=3.61～20.46，P<0.01：CGvs.CC：OR=3.40，95%CI=1.65～7.02，P<0.01)。

2.3 發表偏倚及敏感性分析 利用Begg′s漏斗圖及Egger′s檢驗評價發表偏倚分析，如圖3所示，以顯性模型(GG+CGvs.CC)為例，納入的7項研究完整出現在圖上，且以合并效應量OR為中心，基本對稱分布成倒置漏斗型，說明無明顯發表偏倚，進一步行Egger′s檢驗，結果亦提示無明顯發表偏倚(t=0.17,P=0.87)。采用逐一剔除法進行敏感性分析，結果顯示各模型總體效應量無明顯改變，提示本研究結果較為穩定可靠。

表1 納入研究的基本特征及文獻質量評價

HWE,Hardy-Weinberg equilibrium,哈迪溫伯格平衡定律;PCR-RFLP,聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態性。

圖2 IL-6基因rs1800796多態性與熱性驚厥易感性森林圖

表2 IL-6基因rs1800796多態性與熱性驚厥易感性Meta分析結果

續表2 IL-6基因rs1800796多態性與熱性驚厥易感性Meta分析結果

Ph:異質性檢驗P值;R:random-effect model,隨機效應模型;F:fixed-effect model,固定效應模型。

圖3 IL-6基因rs1800796多態性與熱性驚厥易感性漏斗圖

3 討 論

流行病學研究結果發現，具有FS家族史的小兒其FS發病率明顯高于普通患兒，提示FS的發病可能與遺傳因素具有密切聯系[15]。因此，研究FS的遺傳基礎，可能對小兒FS的防治具有重要意義。炎癥反應引起發熱是FS共有的病理基礎，多種炎性細胞因子如白細胞介素、腫瘤壞死因子等在FS發熱中發揮重要作用，介導FS的發生、發展過程[2]。既往多項研究均發現，FS患兒血清中IL-6水平明顯升高，且與單純發熱患兒相比，FS患兒的血清IL-6水平更高，提示IL-6可能與FS的發病具有一定關聯[16]。此外，近年來研究發現，IL-6基因具有多個多態性位點，其啟動子區-572位點C/G (rs1800796)多態性可能與小兒FS易感性有關，進一步研究結果發現攜帶等位基因G 組的患兒血漿IL-6 水平高于等位基因C組，提示該基因多態性可能通過影響機體IL-6表達參與FS的發病過程[17]。然而，目前國內外有關該位點多態性與小兒FS發病風險相關性研究結果并不一致，吳暉等[1]研究結果顯示IL-6基因-572C/G (rs1800796)多態性可能是中國小兒FS發病的危險因素，而Chou等[11]針對中國臺灣人的研究卻未得到類似的結果，同樣Nur等[12]在土耳其人群中的研究也未發現該基因多態性與FS的發病具有明顯關聯。這些研究結果的不一致性可能與研究對象的種族、采用的FS診斷標準的不同有關，為此，本研究采用Meta分析的方法重新進行系統評價，以期提供更加可靠的證據。

本研究共納入7項獨立的病例-對照研究，累計病例516例，對照528例，結果顯示，IL-6基因-572C/G (rs1800796)多態性與小兒FS的發病風險顯著相關，G等位基因可能是FS發病的遺傳危險因素?？紤]到研究人群的種族及所采用的FS診斷標準可能對該關聯性具有一定影響，作者據此進行了亞組分析。結果顯示，在中國人群中及FS診斷采用中國標準時，該基因多態性與FS發病風險的相關性更為明顯，且根據診斷標準進行亞組分析時，各研究間異質性明顯降低，說明不同診斷標準可能對該基因多態性與FS發病風險的關聯性判斷具有重要影響。此外以中國人群為研究對象的各項研究大都采用中國標準，且納入的非中國人群的研究較少，因此尚不能完全明確種族差異對IL-6基因-572C/G(rs1800796)多態性與小兒FS易感性相關性的影響，未來尚需更多非中國人群研究進一步證實。

盡管本研究制訂了較為科學、完善的檢索策略，但仍然具有一定局限性：(1)納入研究均為正式發表的文獻，盡管未提示明顯的發表偏倚，尚不能排除潛在發表偏倚可能。(2)本研究納入文獻較少，且主要以中國人群為主，有關白種人及黑種人研究較少，限制了結論的代表性。(3)未考慮其他重要混雜因素如年齡、性別、基因-基因及基因-環境間相互作用的影響。(4)各研究采用的FS診斷標準不完全一致，可能對研究結果具有重要影響。

綜上所述，本研究結果提示IL-6基因-572C/G(rs1800796)多態性可能與小兒FS易感性有關，尤其在中國人群中可能更為明顯，G等位基因可能是FS發病的危險因子。然而，考慮到研究的局限性，未來期待開展更多大樣本、多中心、多種族、一致性較好的病例-對照研究，以期更加客觀地評價IL-6基因-572C/G(rs1800796)多態性與小兒FS易感性的關系，為小兒FS的防治提供更加可靠的證據。

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IL-6 gene rs1800796 polymorphism and febrile seizures susceptibility:a Meta analysis

LiZhen,MeiWenlong,ChaiYanting,MaoHaiyu,LuoMin△

(ChildHealthCareCenter,ShiyanMunicipalMaternalandChildHealthCareHospital,Shiyan,Hubei442000,China)

Objective To systematically evaluate the association between IL-6 gene rs1800796 polymorphism and febrile seizures (FS) susceptibility.Methods The related literatures on IL-6 gene rs1800796 polymorphism and febrile seizures (FS) susceptibility were retrieved from PubMed,Web of Science Embase,Cochrane Library,CNKI,WanFang,VIP and CBM Databases by computer.ORand its 95%CIwere taken as the pooled effects.The RevMan 5.2 software was adopted to conduct the statistical analysis.The publication bias analysis was performed by using the STATA12.0 software.Results Seven independent case-control studies were included according to the inclusion and exclusion standard,involving 516 accumulated cases and 528 controls.The results showed that IL-6 gene rs1800796 polymorphism had a significant association with FS susceptibility in Chinese population(GG+CGvs.CC：OR=2.22，P=0.05；Gvs.C：OR=2.44，P<0.01；GGvs.CC：OR=3.69，P=0.03；GGvs.CG+CC：OR=3.43，P<0.01).The subgroup analysis was conducted according to possible important confounding factors,and the results showed that this gene polymorphism had a significant association with FS susceptibility in Chinese population(GG+CGvs.CC：OR=3.32，P<0.01；Gvs.C：OR=3.23，P<0.01；GGvs.CC：OR=7.27，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=5.17，P<0.01：CGvs.CC：OR=2.56，P=0.02).But in other populations,except recessive model(GGvs.CG+CC：OR=2.40，P<0.01),all other genetic models did not display obvious correlation.The subgroup analysis was conducted by FS diagnostic standard,and the results showed that this gene polymorphism had a significant correlation with infantile FS onset in diagnosing FS by the Chinese standard(GG+CGvs.CC：OR=4.57，P<0.01；Gvs.C：OR=4.36，P<0.01；GGvs.CC：OR=12.75，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=8.60，P<0.01：CGvs.CC：OR=3.40，P<0.01).Conclusion IL-6 gene rs1800796 polymorphism may be associated with infantile FS susceptibility and allele G may be a risk factor for FS onset.

interleukin-6;polymorphism;febrile seizures;susceptibility;Meta-analysis

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

證醫學·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.025

李珍(1980-)，主治醫師，本科，主要從事兒童保健方面研究?！?/p>

，E-mail:64666268@qq.com。

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1671-8348(2017)15-2089-05

2016-11-28

2017-01-16)