眼表鱗狀細胞癌的臨床表現△

張銳 錢江 郭潔 畢穎文 袁一飛

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·臨床研究·

眼表鱗狀細胞癌的臨床表現△

張銳 錢江 郭潔 畢穎文＊袁一飛

目的 探討眼表鱗狀細胞癌(SCC)的臨床表現。方法 回顧性系列病例研究。收集2014年11月～2016年10月在本科治療的眼表SCC患者22例，進行全面的眼科檢查和全身檢查?；颊呔诰植炕蛉砺樽硐滦醒郾鞸CC切除手術。結果 切除組織病理及免疫組織化學分析均證實為眼表SCC。腫瘤發生于顳側14例(63.6%)，發生于鼻側5例(22.7%)，環繞角膜生長2例(9.1%)，位于角膜表面1例(4.5%)。其中累及角膜緣19例(86.4%)，環繞角膜緣2例(9.1%)，僅累及結膜2例(9.1%)，累及半月皺襞1例(4.5%)，累及鞏膜13例(59.1%)，侵犯至眼內2例(9.1%)。腫瘤的外觀表現：結節狀7例(31.8%)、菜花狀5例(22.7%)、草莓狀5例(22.7%)、乳頭狀4例(18.2%)、角結膜緣彌漫性增厚1例(4.5%)。多數腫瘤基底寬闊，厚度中等。伴有局部淋巴結腫大4例(18.2%)。4例患者(18.2%)手術后復發，再次手術，其中2例(9.1%)侵犯至眼內，行眼球摘除手術。結論 瞼裂部角膜緣是眼表SCC的好發部位，其中顳側較為常見。臨床表現多樣，可侵犯眼內，少數患者伴有局部淋巴結增大。早期診斷和手術完整切除對于預后至關重要。(中國眼耳鼻喉科雜志，2017，17：180-183)

眼表；鱗狀細胞癌；臨床表現

眼表鱗狀細胞新生物(ocular surface squamous neoplasia, OSSN)是指角膜、結膜鱗狀上皮細胞來源的新生物，分為多種類型[1]。按照病理類型，可分為良性病變，包括鱗狀細胞良性增生、乳頭狀瘤；交界性病變，主要是輕度不典型增生；惡性病變，包括原位癌(carcinomainsitu, CIS)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)等。近年來，結膜上皮內瘤變(conjunctival intraepithelial neoplasia，CIN)的診斷已經廣泛用于眼球表面的腫瘤，這個診斷包括了以往診斷的結膜上皮異型增生和原位癌[2]。本文僅對我院診治的累及角膜和球結膜眼表的SCC臨床表現進行總結和分析。

1 資料與方法

收集2014年11月～2016年10月在本科就診的角膜和結膜SCC患者22例，既往未經過手術治療，排除累及眼瞼和眼眶的患者。完整采集患者的病史資料，完善相關輔助檢查。所有患者均由同一眼腫瘤?？漆t師，按照統一的診療規范進行檢查。分析這些病例的臨床資料，包括患者性別、年齡、眼別、病史、耳前及頜下淋巴結觸診、全身情況等。詳細詢問患者眼病史及全身疾病史，進行詳細的眼部檢查，包括視力、裂隙燈顯微鏡及眼底檢查，記錄其臨床特點和累及部位。懷疑有鞏膜累及者進行超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscopy,UBM)檢查。對于可疑患者進行眼眶計算機體層掃描(CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)檢查，以排除眼內或眼眶受累。淋巴結腫大的患者行頸部MRI以輔助診斷，并請頭頸?？漆t師會診。對全部患者進行眼表腫塊的手術切除，切緣冷凍，根據組織缺損情況進行異體結膜移植、羊膜移植、板層角膜或鞏膜移植等。切除的標本均進行病理檢驗。

2 結果

2.1 一般情況 所有患者均經手術切除和病理證實為眼表SCC。其中男性16例(72.7%)，女性6例(27.3%)，就診時年齡51～83歲，平均(65.8±10.8)歲。

2.2 臨床表現

1)就診時最佳矯正視力：0.8～眼前手動。

2)眼部檢查。右眼10例(45.5%)、左眼12例(54.5%)，均為單眼發病。主訴：發現眼部腫塊20例(90.9%)、眼紅17例(77.3%)、眼痛5例(22.7%)、異物感7例(31.8%)、畏光5例(22.7%)、流淚3例(13.6%)、視力下降2例(9.1%)。腫瘤發生部位：顳側14例(63.6%)、鼻側5例(22.7%)、環繞角膜生長2例(9.1%)、角膜表面1例(4.5%)，其中累及角膜緣19例(86.4%)、僅累及結膜2例(9.1%)、累及半月皺襞1例(4.5%)、累及鞏膜13例(59.1%)、侵犯至眼內2例(9.1%)。腫瘤的外觀表現：結節狀8例(36.4%)、菜花狀5例(22.7%)、草莓狀4例(18.2%)、乳頭狀4例(18.2%)、角結膜緣彌漫性增厚1例(4.5%)(圖1)。腫瘤范圍：腫瘤基底≤5 mm 2例(9.1%)、5～10 mm 6例(27.3%)、>10 mm 14例(63.6%)；腫瘤厚度≤3 mm 6例(27.3%)、3～5 mm 13例(59.1%)、>5mm 3例(13.6%)。

3)全身檢查。局部淋巴結腫大4例(18.2%)，其中僅1例(4.5%)經病理證實為局部淋巴結轉移，后期進行了頸部淋巴結清掃，隨訪未見全身轉移；另外3例淋巴結活檢證實為炎癥。血液檢查中，未見有人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)陽性病例。1例女性患者有乳腺癌切除史。其他系統性疾病均與眼表疾病無相關性。

4)手術方式。手術完整切除病灶，切緣結膜冷凍2次。20例(90.9%)患者術中進行了結膜囊的重建。累及角膜、鞏膜的患者同時進行了板層角膜和(或)鞏膜的切除，其中5例(22.7%)聯合板層角鞏膜移植術。4例(18.2%)患者復發，再次手術。其中2例(9.1%)復發后侵犯至眼內，行眼球摘除手術；另外2例(9.1%)復發后侵犯深部角膜和鞏膜，再次擴大切除后進行了異體板層角鞏膜修補，隨訪至今未見再次復發。

5)預后和隨訪。4例患者局部腫塊復發后再次手術，其中3例(75%)初診時腫塊的形狀為菜花狀，1例(25%)為結節狀；4例患者腫瘤基底均>10 mm(100%)；腫瘤厚度3～5 mm 1例(25%)，>5 mm 3例(75%)。隨訪3～25個月，平均18.5個月。截至目前，22例患者均存活。

圖1. 角結膜SCC患者眼前節照片 A.腫塊呈草莓狀，質軟，肥厚、隆起，累及角膜、結膜和部分角膜緣，病變主要位于顳側，周圍結膜充血；B.腫塊呈結節狀隆起，累及角膜緣，病變主要位于顳下方；C.腫瘤呈菜花狀，上方覆蓋角膜的部分可移動；D.腫塊呈局限結節狀，累及角膜緣，邊界清晰，有粗大的滋養血管長入

3 討論

眼表SCC是一種原發性、上皮性惡性腫瘤，多發生于老年人，男性多見。病因尚不明確，可能與日照、人乳頭瘤病毒或HIV感染、遺傳或免疫性炎癥等有關[3-4]。

眼表SCC位于眼球表面，除少數僅累及瞼結膜或穹隆結膜者，多數病變部位明顯。但由于早期無明顯刺激癥狀，且未累及瞳孔區者不影響視力，常常被患者忽視，延遲就診。另外，早期的眼表SCC與眼表其他良性腫瘤不易區別，因此常延誤診斷，失去治療最佳時機，而造成嚴重損害，甚至危及生命。腫瘤好發于角膜緣，因為角膜緣的細胞分裂增殖最為活躍，早期出現鱗狀上皮發育不良，進而部分細胞癌變。本組病例有19例患者病變累及角膜緣，其中瞼裂部顳側角膜緣發病率最高。早期多表現為灰白色隆起，表面粗糙，生長緩慢；后期逐漸擴大呈結節狀、菜花狀、草莓狀或乳頭狀，并向深部侵犯，與既往文獻[5]報道一致。

眼表SCC可以發生在角膜和結膜的任何部位，也可累及穹隆部、淚阜結膜和瞼結膜。部分病例可發生于角膜表面。在我們的病例中，瘤體多呈粉紅色、灰紅色或灰白色扁平隆起，也有表現為半透明、膠樣或泡狀，表面粗糙，呈肉芽狀，有草莓樣血管長入，表面質地較脆，觸之易出血。腫瘤的基底寬闊，基底部范圍多數超過10 mm，而厚度以3～5 mm最多見。腫瘤質地較硬，血管豐富，周圍結膜充血明顯，可見滋養血管長入瘤體內，多數與周圍結膜組織界限清晰[6]。腫瘤多起源于瞼裂區的球結膜或角膜緣，早期生長緩慢，在眼球表面向外生長，侵犯角膜、結膜，也可以沿著角膜緣生長。角膜的前彈力層是有效的機械屏障，促使腫瘤細胞沿球結膜一側生長，或沿著角膜表面蔓延而不向深層浸潤[7]。后期腫瘤明顯增大，表面可破潰糜爛，形成菜花狀外觀，并向深層侵犯，甚至可以突破鞏膜表面和角膜的前彈力層向眼內生長[8]。在我們的患者中，4例復發者初診時也是以菜花狀外觀為主，另有1例為結節狀腫塊，腫瘤的基底寬大。亦有少數呈彌漫性生長的腫物或類似于頑固性結膜炎的表現[9]。腫瘤細胞可經鞏膜靜脈竇侵入眼內，也可向深部侵及房角Schlemm管，并由此經小梁網而進入眼內[10]。有時繼發感染，有黏膿性分泌物?？砂橛卸昂皖M下淋巴結腫大、壓痛。

角結膜緣的腫物早期容易發現，大多數病變通過臨床和裂隙燈詳細檢查，能夠做出比較正確的診斷。但是，腫瘤生長早期需與翼狀胬肉、瞼裂斑、泡性角結膜炎、良性遺傳性角化不良及假性上皮瘤性增生等疾病相鑒別，也應與其他類型的OSSN相鑒別。累及角膜者，需與角膜營養不良、炎癥相鑒別[11]。在本組患者中，早期的病例多出現類似翼狀胬肉、瞼裂斑等的表現。其與翼狀胬肉的鑒別要點在于，翼狀胬肉多為從邊緣角膜向結膜生長的三角形病灶，頭部前方邊緣的角膜上皮有一些脂質性改變，伴有充血和粗大血管，而SCC表面可有結節，或膠狀外觀，不如翼狀胬肉表面平滑；多數與正常角膜邊界清晰，少數伴有角膜表面原位癌的霧狀混濁；結膜腫塊中血管呈細小松針狀。與瞼裂斑的鑒別在于，瞼裂斑位于瞼裂區，可以因炎癥而充血；而結膜SCC可位于瞼裂區或其他部位，常常伴有粗大的滋養血管。對于診斷存在懷疑的患者，可以手術切除，病理明確診斷。

本組患者中有13例病變累及鞏膜，2例侵犯至眼內，這在術前通過臨床表現很難確定，僅僅通過腫瘤范圍廣泛而高度懷疑。應用UBM或MRI可輔助診斷，指導治療方案的制訂。4例患者有淋巴結腫大，其中僅1例經病理證實為局部淋巴結轉移，另外3例為繼發感染引起的反應性淋巴結腫大。有報道表明，HIV感染者眼表SCC的發病率有所增高[2]，但本組患者未發現HIV陽性者。

在病理上，大多數結膜SCC的細胞分化較好，表面常有角化。病變組織與正常組織之間界限清晰，癌細胞呈巢狀或團塊狀浸潤性生長。腫瘤細胞呈多邊形、短棱形或不規則形，胞核有不同程度的異型性，核分裂象常見。低分化的SCC癌細胞常傾向于小巢狀或條索狀；而未分化的SCC癌細胞往往無一定排列方式。診斷SCC重要的是肯定有細胞間橋及角化。免疫組織化學檢查可協助診斷[12]。累及角膜者見角膜上皮異常增生，極性紊亂。角膜表面的SCC常侵犯前彈力層或角膜實質層，文獻中報道有很少數病例癌細胞可穿透角鞏膜緣組織侵入眼內生長[13]。臨床上UBM檢查可顯示腫瘤細胞侵犯角膜的深度。原位癌與SCC的鑒別主要依靠病理檢查，前者腫瘤細胞僅限于上皮內，組織切片見上皮增厚，而上皮的基底膜是完整的[14]。在臨床上兩者并沒有明確的鑒別標準，滋養血管的出現、瘤體本身富含血管以及結節狀病變更傾向于SCC的診斷[15]。

眼表SCC的治療首選手術切除。通常應用手術完整切除，切緣距離腫瘤邊緣2 mm以上。由于腫瘤細胞比較松脆，容易脫落，因此術中要注意避免手術器械觸碰瘤體，即采用非接觸技術(no touch technique)，以免被腫瘤細胞污染，導致腫瘤在鄰近正常組織內播散和種植。在切除腫瘤后，應對結膜切緣進行2次冷凍處理，以減少殘存腫瘤引起的復發可能[16]。早期腫瘤僅累及角膜上皮和結膜，完整切除聯合異體結膜移植預后良好。而當腫瘤侵犯角膜前彈力層和鞏膜表面時，為完整切除，通常需要同時進行板層角膜和鞏膜的切除，可以聯合板層角鞏膜移植術。如果切緣未見腫瘤細胞，則術后無需輔助治療，可長期隨訪。當無法完全切除腫瘤時，也可應用局部敷貼放療進行后續治療[17]。當腫瘤累及穹隆結膜時，常常病變范圍廣泛，需要大范圍切除聯合切緣冷凍術，同時進行結膜囊重建。穹隆結膜受累者易向眶內蔓延，如超越眼表范圍無法修補，需行眼眶內容剜除手術，術后輔助放療[14]。少數病變侵犯眼內，也常常需要進行眼球摘除甚至眼眶內容剜除術。因此，早期明確診斷和及時治療非常重要。對于有眼表SCC手術后復發的患者，也應警惕其眼內及眶內侵犯的可能性。本組2例病變累及深部角鞏膜，行腫瘤切除聯合板層角鞏膜移植術，術后仍然復發，侵犯至眼內，最終進行了眼球摘除手術。但因本組病例未收集侵犯眼瞼及眼眶患者，因此沒有進行眼眶內容剜除的病例。對于懷疑SCC的翼狀胬肉或瞼裂斑，需要病理鑒別的患者，在手術過程中，切緣也應距離病變邊緣2 mm以上。近期有研究[16,18]表明，應用干擾素-α2b(interferon-α2b, IFN-α2b)可有效治療眼表鱗狀上皮新生物，也可用于手術后切緣陽性者的補充治療，能夠有效地減少復發比例。

眼表SCC早期病變局限，進展緩慢，患者無明顯的臨床癥狀，容易被忽視，延遲就診，也容易被臨床醫師誤診為其他良性病變。后期發展較為迅速，常累及瞼裂處角膜緣，表現為結節狀、菜花狀、草莓狀或乳頭狀，可沿角膜表面生長，或環繞角膜緣浸潤。病變局限者完整切除，預后較好；少數患者向眼內或眶內發展，手術完整切除困難，易轉移至局部淋巴結或發生遠處轉移，預后較差[19]。因此，眼科醫師應充分認識該病的臨床特征和病程特點，爭取早期發現、診斷，并根據患者病變的具體情況，制訂個體化的治療方案，以減少復發和轉移[20]。

[ 1 ] Dandala PP, Malladi P, Kavitha. Ocular surface squamous neoplasia (OSSN): a retrospective study[J]. J Clin Diagn Res, 2015, 9(11): NC10-13.

[ 2 ] Yousef YA, Finger PT. Squamous carcinoma and dysplasia of the conjunctiva and cornea: an analysis of 101 cases[J]. Ophthalmology, 2012, 119(2): 233-240.

[ 3 ] Shields CL, Ramasubramanian A, Mellen PL, et al. Conjunctival squamous cell carcinoma arising in immunosuppressed patients (organ transplant, human immunodeficiency virus infection) [J]. Ophthalmology, 2011,118(11):2133-2137.

[ 4 ] Afrogheh AH, Jakobiec FA, hammon R, et al. Evaluation for high-risk HPV in squamous cell carcinomas and precursor lesions arising in the conjunctiva and lacrimal sac[J]. Am J Surg Pathol, 2016, 40(4): 519-528.

[ 5 ] Yin VT, Merritt HA, Sniegowski M, et al. Eyelid and ocular surface carcinoma: diagnosis and management[J]. Clin Dermatol, 2015, 33(2): 159-169.

[ 6 ] Rodriguez ME, Raven ML, Burris C. Squamous cell carcinoma presenting as conjunctival lesion[J]. Ophthalmology, 2015, 122(10): 2001.

[ 7 ] 李鳳鳴, 謝立信.中華眼科學[M]. 北京: 人民衛生出版社, 2014:1363-1364.

[ 8 ] Mahale A, Alkatan H, Alwadani S, et al. Altered gene expression in conjunctival squamous cell carcinoma[J]. Mod Pathol, 2016, 29(5):452-460.

[ 9 ] 劉冬, 林錦鏞.角結膜緣上皮性癌前病變和惡性腫瘤的臨床病理學特點[J].中國實用眼科雜志, 2010, 28(9): 986-988.

[10] 王虹, 葉東升, 俞洪濤, 等. 巨大結膜鱗狀細胞癌眼內浸潤一例[J]. 中華眼科雜志, 2013, 49(4): 369-370.

[11] 伍雪芬, 劉應鵬, 張銘志. 青年角結膜鱗狀細胞癌一例[J]. 中華眼科雜志, 2012, 48(7):643-644.

[12] 孫為榮.眼科病理學[M]. 北京: 人民衛生出版社, 1997: 103.

[13] Miller CV, Wolf A, Klingenstein A, et al. Clinical outcome of advanced squamous cell carcinoma of the conjunctiva[J]. Eye (Lond), 2014, 28(8): 962-967.

[14] 黃晶晶, 李彬梁, 慶豐項,等. 眼結膜腫物2053例臨床組織病理學分析[J]. 中華眼科雜志, 2016,11, 52(10):738-744.

[15] 鐘新娜, 錢江, 陳榮家.703例眼表腫瘤臨床分析[J]. 中國實用眼科雜志, 2004, 22(4): 272-273.

[16] Nanji AA, Moon CS, Galor A, et al. Surgical versus medical treatment of ocular surface squamous neoplasia: a comparison of recurrences and complications[J]. Ophthalmology, 2014, 121(5): 994-1000.

[17] Arepalli S, Kaliki S, Shields CL,et al. Plaque radiotherapy in the management of scleral-invasive conjunctival squamous cell carcinoma: an analysis of 15 eyes[J]. JAMA Ophthalmol, 2014, 132(6): 691-696.

[18] Siedlecki AN, Tapp S, Tosteson AN, et al. Surgery versus interferon alpha-2b treatment strategies for ocular surface squamous neoplasia: a literature-based decision analysis[J]. Cornea, 2016, 35(5): 613-618.

[19] Yousef YA, Finger PT. Squamous carcinoma and dysplasia of the conjunctiva and cornea: an analysis of 101 cases[J]. Ophthalmology, 2012, 119(2): 233-240.

[20] Rudkin AK1, Dempster L, Muecke JS. Management of diffuse ocular surface squamous neoplasia: efficacy and complications of topical chemotherapy[J]. Clin Exp Ophthalmol, 2015, 43(1): 20-25.

(本文編輯 諸靜英)

Ocular manifestations of ocular surface squamous cell carcinoma

ZHANGRui,QIANJiang,GUOJie,BIYing-wen＊,YUANYi-fei.
DepartmentofOphthalmology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity;ShanghaiKeyLaboratoryofVisualImpairmentandRestoration,Shanghai200031,China

QIAN Jiang, Email: qianjiang58@126.com

Objective To investigate the clinical presentation of ocular surface squamous cell carcinoma (SCC).Methods This is a retrospective case series of 22 consecutive patients with ocular surface SCC representing between November 2015 and October 2016 at Eye and ENT Hospital of Fudan University. Each patient underwent complete ophthalmologic, systemic examination and surgery. Results Histopathological and immunohistochemical assessment revealed SCC in all patients. The lesion situated temporally in 14 patients(63.6%), nasally in 5 patients (22.7%), surrounding the cornea in 2 patients(9.1%), extending onto the cornea surface in 1 patient (4.5%), limbus in 19 patients(86.4%), surrounding the limbus in 2 patients (9.1%), plica semilunaris in 1 patient (4.5%), deep in the sclera in 13 patients (59.1%)and 2 patients(9.1%)with intraocular involvement. The tumors may appear nodular in 7 patients (31.8%), cauliflower-like in 5 patients(22.7%), strawberry-like in 5 patients(22.7%), papillary in 4 patients(18.2%)or diffuse thickening in 1 patient(4.5%). Involvement of regional lymph nodes was found in 4 patients (18.2%). Four patients(18.2%)relapsed after surgery and underwent reoperation. Two patients(9.1%)had intraocular involvement and

enucleation. Conclusions Limbus is the predilection site of ocular surface SCC, and temporal quadrant is more common. The clinical presentations of ocular surface SCC are various and can present with intraocular extension. Involvement of regional lymph nodes may occur in some patients. Early diagnosis and complete excision are very important for prognosis. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:180-183)

Ocular surface; Squamous cell carcinoma; Clinical manifestation

國家自然科學基金青年項目(81100656/H1203)；上海市科委基金項目(14411961800)

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科 上海市視覺損害與重建重點實驗室(復旦大學)＊病理科 上海 200031

錢江(Email：qianjiang58@126.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.03.008

2016-11-25)