普萘洛爾聯合小劑量潑尼松對血管瘤患兒免疫功能及血管內皮生長因子的影響

吳忠，周蓓，胡詩芳，王紹勝

(海南省婦幼保健院外科，海南?？?70206)

普萘洛爾聯合小劑量潑尼松對血管瘤患兒免疫功能及血管內皮生長因子的影響

吳忠，周蓓，胡詩芳，王紹勝

(海南省婦幼保健院外科，海南?？?70206)

目的探討普萘洛爾聯合小劑量潑尼松對血管瘤患兒免疫功能及血管內皮生長因子(VEGF)的影響。方法選擇2013年1月至2015年10月我院外科收治的96例血管瘤患兒為研究對象，根據入院時間先后順序分為觀察組和對照組各48例。對照組給予普萘洛爾治療，觀察組采用普萘洛爾聯合小劑量潑尼松治療，兩組療程均為12周。比較兩組患兒治療后的免疫功能、血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)及臨床療效。結果觀察組患兒的治療總有效率為93.75%，明顯高于對照組的79.17%，差異有統計學意義(P?0.05)。治療后，觀察組患兒的血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM含量分別為(0.58±0.14)g/L、(6.32±084)g/L、(1.24±0.42)g/L，明顯高于對照組的(0.50±0.13)g/L、(5.42±0.68)g/L、(1.02±0.36)g/L，差異均有統計學意義(P?0.05)。治療后，觀察組患兒的血清VEGF、bFGF表達水平分別為(214.39±15.32)pg/mL、(90.37±4.28)pg/mL，明顯低于對照組的(239.56±20.16)pg/mL、(108.12±6.36)pg/mL，差異均有統計學意義(P?0.05)。結論普萘洛爾聯合小劑量潑尼松治療有助于改善血管瘤患兒免疫功能，抑制血管生成因子表達水平，提高治療效果。

血管瘤；普萘洛爾；潑尼松；免疫功能；血管內皮生長因子

血管瘤(haemangioma)是嬰幼兒時期常見的良性腫瘤，多見于頭頸部，如眼瞼、鼻尖、唇部和面部等，血管瘤表面呈海綿狀，易破潰出血，形成潰瘍及繼發感染等，長期反復的破潰感染可留下疤痕，影響患兒美觀甚至影響眼、鼻、口等器官的功能[1]。常用治療方法包括藥物口服、外敷、藥物注射及激光治療等。普萘洛爾和潑尼松均為臨床常用的治療嬰幼兒血管瘤藥物，國內外學者多從治療有效性與安全性展開研究[2-3]。本文采取隨機對照研究的方法，探討察普萘洛爾和潑尼松聯合治療對血管瘤患者免疫功能和血管內皮因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年1月至2015年10月在本院就診的嬰幼兒血管瘤患兒96例，入選者均符合嬰幼兒頭面部增生期血管瘤的診斷標準[4]，排除血管畸形、合并其他器質性或系統性疾病、入選前已接受其他方法治療者。本研究報請醫院倫理委員會批準，所有患兒家屬均被告知研究事項后簽署知情同意書。根據入院時間先后順序將患兒分為觀察組和對照組各48例。觀察組中男性16例，女性32例；年齡1～12歲，平均(3.41±0.54)歲；體質量3～9 kg，平均(5.54±0.65)kg；皮損部位：額面部25例，眼瞼部15例，鼻唇部8例；皮損類型：單發42例，多發6例。對照組中男性18例，女性30例；年齡2～12歲，平均(3.43±0.55)歲；體質量3～10 kg，平均(5.58±0.72)kg；皮損部位：額面部24例，眼瞼部17例，鼻唇部7例；皮型類型：單發43例，多發5例。兩組患兒的性別、年齡、體重、皮損部位、皮損類型等資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法對照組患兒給予普萘洛爾治療(河南天方藥業股份有限公司，國藥準字H41020356；規格10 mg×60 s)口服治療，開始1 mg/(kg·d)，2次/d, 2 d后增至1.5 mg/(kg·d)，2次/d。觀察組患兒給予普萘洛爾聯合小劑量潑尼松治療，普萘洛爾治療方法同對照組，醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字3H2371200；規格5 mg×100 s)2.5 mg/(kg·d)隔日晨起頓服。每治療4周后再次檢測體質量，并調整藥物劑量，兩組療程均為12周。

1.3 檢測指標與方法

1.3.1 免疫功能治療前、治療12周后，采集兩組患兒外周靜脈血3 mL，3000 r/min離心10 min(離心半徑3 cm)取血清，采用日立7600型全自動生化分析儀檢測血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM含量。檢測方法：免疫比濁法，所有試劑均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.3.2 血管內皮生長因子治療前、治療12周后，采集兩組患兒外周靜脈血3 mL，3000 r/min離心10 min(離心半徑3 cm)取血清，采用日立7600型全自動生化分析儀檢測血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)的含量。檢測方法：免疫比濁法，所有試劑均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.4 療效判定標準采用Achauer文獻標準擬定療效評定標準[5]：顯效：瘤體縮?。?5%，皮膚色澤接近正?；蛴休p度色素沉著，無功能障礙；有效：瘤體縮小51～75%；好轉：瘤體明縮小26%～50%；無效：瘤體縮小?25%，或繼續增大。有效率為顯效、有效所占總例數的百分比。

1.5 統計學方法應用SPSS20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，以P?0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒的臨床療效比較觀察組患兒的治療總有效率為93.75%，明顯高于對照組的79.17%，差異有統計學意義(χ2=4.360，P=0.028)，見表l。

表1 兩組患兒的臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患兒治療前后免疫功能比較治療前，兩組患兒的血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組均明顯升高，且觀察組患兒較對照組升高更明顯，差異均有統計學意義(P?0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后免疫球蛋白IgA、IgG、IgM含量比較(g/L，x-±s)

2.3 兩組患兒治療前后血漿VEGF、bFGF表達水平比較治療前，兩組患兒的血漿VEGF、bFGF表達水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療12周后，兩組患兒的VEGF、bFGF表達水平均明顯下降，且觀察組下降水平較對照組更明顯，差異均有統計學意義(P?0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后血漿VEGF、bFGF表達水平比較(pg/mL，x-±s)

3 討論

嬰幼兒血管瘤以內皮細胞過度增生為特征，分為增生期、穩定期和消退期。其中60%～80%的血管瘤發生于嬰幼兒頭頸部[6]，常在出生后第1個月開始發現，病變大小取決于快速增生期持續時間和程度，如得不到及時的治療，可影響患兒臟器功能和外貌。因此快速生長期是控制、治療血管瘤的最佳時機及關鍵期。

鹽酸普萘洛爾(propranolol)是β受體阻斷劑，是臨床上治療心律失常、心絞痛、偏頭痛的常用藥物[7]?？诜蛰谅鍫柺侵委煁胗變貉芰龅男路椒?，Maclsaac等[8]報道普萘洛爾治療可使顏面部血管瘤瘤體縮小。有學者發現用普萘洛爾治療可迅速控制嚴重或危及生命的嬰兒血管瘤病情[9]。本研究中，單純使用普萘洛爾治療的對照組總有效率為79.17%，與唐玉娟等[10]報道基本一致。由于嬰幼兒血管瘤的管腔及血竇對糖皮質激素敏感，應用糖皮質激素能使血管收縮、瘤體縮??；糖皮質激素還可抑制未成熟的血管內皮細胞和成纖維細胞的增生，抑制瘤體生長，促其完全消退。董依云等[11]報道口服潑尼松4～5 mg/(kg·d)聯合激光治療嬰幼兒頜面部潰瘍型血管瘤取得了較好的效果。本研究采用小劑量潑尼松2.5 mg/(kg·d)隔日晨起1次頓服，符合激素作用規律，能最大程度增加療效并減輕不良反應。

通常情況下，糖皮質激素一直是被視為免疫抵制劑使用，也有學者認為，糖皮質激素對免疫功能也并非完全的抑制，在低劑量使用的情況下，糖皮質激素對體液免疫或細胞免疫也有一定的增強作用[12]。Anjum等[13]研究證實，糖皮質激素對機體免疫功能的影響不僅取決于使用劑量，也與用藥時間長短有一定的關系。本研究中，兩組治療后血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM含量均明顯增高，觀察組含量明顯高于對照組，提示普萘洛爾聯合小劑量潑尼松有助于改善血管瘤患兒免疫功能。

VEGF可特異性地作用于VEGF受體，局部激活ERK/MAPK通路增強血管通透性，促進腫瘤血管的生成，bFGF為FGF家族中一員，可通過刺激血管內皮細胞分裂，促使內皮細胞遷移，間隔促進腫瘤血管的生成[14]。有研究表明，普萘洛爾治療血管瘤的機制和其抑制血管內皮生長因子的表達有關，普萘洛爾通過抑制VEGF和bFGF的表達，促使血管收縮，加速毛細血管內皮凋亡，致瘤體變軟、縮小[15]，本研究結果也支持這一觀點。

本研究結果表明，普萘洛爾聯合小劑量潑尼松治療有助于改善血管瘤患兒免疫，抑制血管生成因子生長，提高治療效果。但治療過程中應密切監護，忌活疫苗預防接種，并注意補充鉀鹽、維生素和鈣劑，以降低糖皮質激素的不良反應。本研究的局限性在于缺乏對不同劑量普萘洛爾聯合治療時免疫功能、血管內皮生長因子的比較，可能會對結論造成偏畸，有待于進一步研究。

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Impact of propranolol combined with low-dose prednisone on immune function and vascular endothelial growth factor in children with hemangioma.

WU Zhong,ZHOU Bei,HU Shi-fang,WANG Shao-sheng.
Department of Surgery, Maternal and Child Health Hospital of Hainan Province,Haikou 570206,Hainan,CHINA

ObjectiveTo study the effect of propranolol combined with low-dose prednisone on immune function and vascular endothelial growth factor(VEGF)in children with hemangioma.MethodsNinety-six children with hemangioma treated in our hospital from January 2013 to October 2015 were divided into observation group and control group according to admission order.The control group was given propranolol therapy,and the observation group was given propranolol combined with low-dose prednisone.Then immune function,VEGF,basic fibroblast growth factor were compared between the two groups.ResultsThe total effective rate was 93.75%in the observation group,significantly higher than 79.17%in the control group(P?0.05).Serum immunoglobulin IgA,IgG,IgM levels were(0.58± 0.14)g/L,(6.32±084)g/L,(1.24±0.42)g/L,respectively,significantly higher than(0.50±0.13)g/L,(5.42±0.68)g/L, (1.02±0.36)g/L in the control group(P?0.05).Serum VEGF and bFGF expression level were(214.39±15.32)pg/mL, (90.37±4.28)pg/mL,significantly lower than(239.56±20.16)pg/mL,(108.12±6.36)pg/mL in the control group(P? 0.05).ConclusionPropranolol combined with low-dose prednisone helps to improve the immune function of children with hemangioma,and inhibit expression of angiogenesis factor,and thus improve the clinical effect.

Hemangioma;Propranolol;Prednisone;Immune function;Vascular endothelial growth factor (VEGF)

R732.2

A

1003—6350（2017）11—1736—03

2016-11-04)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.11.005

吳忠。E-mail：13178916938@163.com