不同亞型輕度認知障礙患者靜息態腦功能局部一致性研究☆

彭琪鐘笑梅吳章英王艷華陳賁麥乃鏗陳辛茹張蔚茹歐陽聰劉莎寧玉萍○☆

·論著·

不同亞型輕度認知障礙患者靜息態腦功能局部一致性研究☆

彭琪*鐘笑梅*吳章英**王艷華*陳賁**麥乃鏗*陳辛茹*張蔚茹*歐陽聰*劉莎***寧玉萍*○☆

目的探討遺忘型和非遺忘型輕度認知障礙（mild cognition impairment，MCI）患者局部自發腦活動特點。方法納入遺忘型MCI（amnesic MCI，aMCI）患者25例，非遺忘型MCI（non-amnestic MCI，naMCI）患者21例和正常對照（normal control，NC）15名進行靜息態功能磁共振掃描，通過計算每個給定體素與其最鄰近26個體素時間序列的相似性獲得全腦局部一致性（regional homogeneity，ReHo）圖，比較三組被試全腦ReHo差異。結果aMCI組右側額葉ReHo值低于NC組，左側顳中回和左側小腦ReHo值高于NC組（P<0.05，Alphasim校正）；naMCI組前扣帶回和右側額中回ReHo值低于NC組，右側海馬旁回、右側顳中回和右側楔前葉ReHo值高于NC組（P<0.05，Alphasim校正）；aMCI左側前額葉和左側顳中回ReHo值高于naMCI組，右側小腦ReHo值低于naMCI組（P<0.05，Alphasim校正）。結論aMCI和naMCI患者左側前額葉、左側顳中回及右側小腦自發腦功能活動存在差異，這為區別aMCI和naMCI兩者腦功能活動特點提供了初步影像學依據。

輕度認知障礙功能磁共振局部一致性

輕度認知功能障礙（mild cognition impairment，MCI）是介于正常衰老和癡呆的中間狀態，為癡呆的風險因素[1]。MCI異質性強，遺忘型MCI（amnesic MCI，aMCI）和非遺忘型MCI（nonamnestic MCI，naMCI）的臨床特點及認知損害轉化存在差異[2-3]。而關于aMCI和naMCI的神經影像學研究可為識別不同亞型MCI神經活動特點提供更客觀的線索。靜息態功能磁共振（restingstate functionalmagnetic resonance imaging，rs-fMRI）是一種非介入性的檢測活體腦功能的神經影像技術，與正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography，PET）等其它腦功能技術相比具有簡單易行、無創、更好的空間和時間分辨率等優點，已成為神經精神疾病腦功能研究的常用工具[4]。既往研究發現aMCI和naMCI相比代謝活動存在差異的腦區有額中回、額下回、顳葉內側等[5-6]，而目前尚鮮有將aMCI和naMCI腦功能活動進行比較的fMRI研究報道。因此，本研究擬采用rsfMRI，運用局部一致性（regional homogeneity，Re-Ho）方法研究aMCI和naMCI自發腦活動特點，以期為探明MCI不同亞型神經活動特征提供功能影像學標識。

1 對象與方法

1.1 研究對象受試者來自2014年9月至2016年8月于廣州醫科大學附屬腦科醫院神經內科記憶障礙門診就診患者及廣州社區招募志愿者。研究對象經1名神經科副高及以上醫師診斷。

aMCI組納入標準：①年齡≥55歲，右利手；②符合Petersen研究組制定的MCI診斷標準[7]，華山醫院聽覺詞匯記憶測驗（Huashan-auditorymemory test，H-AVMT）[8]延遲回憶得分小于等于同年齡和同文化程度常?！熬鶖禍p去1.5個標準差”；③同意參加本研究并簽訂知情同意書。naMCI組納入標準：①年齡≥55歲，右利手；②符合Petersen研究組制定的MCI診斷標準[7]，任一非記憶領域神經心理測驗（Stroop色詞測驗[9]、Rey復雜圖形模仿測驗[10]或詞語流暢性測驗[11]）得分小于等于同年齡和同文化程度常?！熬鶖禍p去1.5個標準差”；③同意參加本研究并簽訂知情同意書。aMCI組及naMCI組共同排除標準：①甲狀腺功能減退、葉酸缺乏、維生素B12缺乏等所致認知功能障礙；②中樞神經系統感染、卒中、腦腫瘤等所致認知功能障礙；③酒精、精神藥物等所致認知功能障礙；④有磁共振檢查禁忌癥或無法控制的不自主運動；⑤磁共振檢查示腦結構存在明顯異常、皮層病灶及腦白質病變明顯。

對照（normal control，NC）組來自社區招募的健康人群，納入標準：①年齡≥55歲，右利手；②無認知障礙主訴；③神經心理測驗（H-AVMT、Stroop色詞測驗、Rey復雜圖形模仿測驗及詞語流暢性測驗）得分在正常范圍。排除標準：①有神經精神疾病史；②有嚴重的軀體疾病史；③有酒精和藥物濫用史；④甲狀腺功能減退、葉酸缺乏、維生素B12缺乏；⑤有磁共振檢查禁忌癥或無法控制的不自主運動；⑥磁共振檢查示腦結構存在明顯異常、皮層病灶及腦白質病變明顯。

本研究共招募被試67例，其中1例aMCI患者和1名NC被試經掃描發現腦部囊腫而剔除，3例aMCI患者和1例naMCI患者因不符合頭動標準而剔除，最終入組61例被試。其中aMCI患者25例，女16例，男9例，年齡57～81歲，平均（67.96±6.86）歲，平均受教育年限（9.02±4.37）年；naMCI患者21例，女16例，男5例，年齡60～86歲，平均（68.86±5.61）歲，平均受教育年限（10.93± 2.66）年；NC組15名被試，女9名，男6名，年齡58～77歲，平均（65.40±4.95）歲，平均受教育年限（11.53±2.45）年。三組被試性別構成（χ2=0.51，P= 0.78）、年齡（F=1.50，P=0.23）、受教育年限（F= 3.01，P=0.06）差異均無統計學意義。本研究經廣州醫科大學附屬腦科醫院倫理委員會批準，所有被試入組前簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 磁共振數據采集應用飛利浦3.0 T場強磁共振掃描儀進行數據采集，采用海綿墊固定被試頭部。囑被試在整個掃描過程中安靜、閉眼、避免思維活動和肢體活動。靜息態掃描以結構像為定位像，沿前后聯合方向，采用平面回波成像序列。掃描參數：重復時間/回波時間為2000ms/30ms，傾斜角為90°，掃描視野為220mm×220mm，矩陣為64×64，層厚為4mm，共33層，層間隔為0.6mm，隔層掃描，采集時間點為240個。

1.2.2 磁共振圖像預處理及ReHo值計算采用rs-fMRI數據處理助手軟件（Data Processing Assisstant for Resting-State 4.0，DPASF4.0，http://restfmri.net/forum/）將掃描獲得圖像進行格式轉換，剔除最初信號不穩定的10個時間點圖像。對轉換后的圖像進行預處理：進行時間校正及頭動校正；回歸頭動參數、白質信號和腦脊液信號；將圖像空間標準化到蒙特利爾神經病學研究所（Montreal Neurological Institude，MNI）空間，并將體素大小重新采樣為3mm×3mm×3mm；對圖像進行去線性漂移和濾波處理（0.01～0.1 Hz）。頭動三維平移＞2.0mm和三維旋轉＞2.0°的被試數據將被剔除。采用DPASF 4.0軟件計算每個給定體素與其最鄰近26個體素時間序列的相似性，從而獲得全腦ReHo圖，最后對ReHo圖進行空間平滑，采用的半高寬為4mm×4mm×4mm。

1.3 統計學方法三組ReHo圖采用Dpabi軟件[12]進行統計分析。以灰質體積與年齡作為協變量，三組被試各個腦區ReHo值采用協方差分析進行比較，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，并同時校正灰質體積及年齡因素，以單個體素統計閾值P＜0.005及激活團簇≥70個體素為差異有統計學意義（P＜0.05，Alphasim校正）。

2 結果

三組ReHo圖比較，差異有統計學意義的腦區有右側額葉（F=6.13，P＜0.05，Alphasim校正）、右側顳中回（F=8.22，P＜0.05，Alphasim校正）、右側楔葉（F=5.04，P＜0.05，Alphasim校正）、左側眶部額葉（F=9.33，P＜0.05，Alphasim校正）、左側顳中回（F=10.76，P＜0.05，Alphasim校正）、雙側前扣帶回（F=7.73，P＜0.05，Alphasim校正），以及雙側小腦（F=6.30，P＜0.05，Alphasim校正）。見表1。

組間兩兩比較顯示，aMCI組ReHo值低于NC組的腦區為右側額葉（P＜0.05，Alphasim校正），ReHo值高于NC組的腦區包括左側顳中回和左側小腦（P＜0.05，Alphasim校正）。naMCI組ReHo值低于NC組的腦區包括雙側前扣帶回和右側額中回（P＜0.05，Alphasim校正），ReHo值高于NC組的腦區包括右側海馬旁回、右側顳中回和右側楔葉（P＜0.05，Alphasim校正）。aMCI組與naMCI組比較ReHo值差異有統計學意義的腦區包括左側前額葉、左側顳中回及右側小腦（P＜0.05，Alphasim校正）。見圖1。

表1 aMCI組、naMCI組和NC組ReHo值差異有統計學意義的腦區

圖1 三組被試兩兩比較R e H o值差異有統計學意義的腦區（P＜0.05，A l phasim校正）A為aM C I組與N C組比較R e H o值差異有統計學意義的腦區（P＜0.05，A l phasim校正），B為naM C I組與N C組比較R e H o值差異有統計學意義的腦區（P＜0.05，A l phasim校正），C為aM C I組與naM C I組比較R e H o值差異有統計學意義的腦區（P＜0.05，A l phasim校正）。右側色彩條中紅色到黃色表示統計值LSD-t值逐漸增大，藍色到青色表示統計值逐漸減小

3 討論

ReHo值主要反映局部神經元自發活動的一致性，ReHo增高表明局部神經元自發活動一致性增高，反之則表明局部神經元自發活動一致性下降[13]。本研究發現相對于NC組，aMCI組和naMCI組都表現出右側額葉ReHo值下降，顳葉及其內側顳葉皮層ReHo值增高；aMCI組和naMCI組腦功能活動差異的腦區主要有左側前額葉、左側顳中回及右側小腦。這些發現提示aMCI和naMCI患者大腦功能活動改變模式存在差異。

PAN等[14]通過meta分析發現MCI組左側顳葉腦功能活動高于NC組。本研究發現aMCI組和naMCI組均存在顳葉自發腦功能活動增高，與上述研究結果類似。但有研究發現與NC組相比，MCI組顳葉腦功能活動下降，功能連接減弱[15-16]?？紤]到MCI早期顳葉內側存在代償機制，功能過度激活，隨著病程進展則逐漸失代償，神經活動下降[17-18]，因此推測本研究與上述研究結果間的差異可能與本研究MCI患者顳葉功能尚未進入失代償期有關，但這有待進一步隨訪證實。既往研究發現aMCI和naMCI患者相比顳葉體積并沒有差異[19-20]，本研究發現aMCI組左側顳葉功能活動較naMCI組增強，提示aMCI和naMCI顳葉功能差異改變可能早于結構差異改變。COUTINHO等[5]和CLERICI等[6]研究表明aMCI和naMCI相比左側顳葉代謝存在差異[5]，支持本研究的發現。由此推測左側顳葉功能活動異?？赡苁莂MCI相對于naMCI的特征性功能影像學改變。

既往研究發現aMCI組和naMCI組前額葉皮層體積均小于NC組[20-21]。本研究在控制灰質體積差異影響后，仍發現兩種不同亞型的MCI患者額葉自發功能活動低于NC組，提示其額葉功能障礙并不完全歸因于皮層體積下降。既往研究指出naMCI和aMCI相比額葉皮層體積及代謝活動存在差異[5,20]，本研究發現naMCI組左側額葉自發腦功能活動較aMCI組下降，與既往研究結果類似。額葉與執行控制、注意力分配等功能密切相關[22]，本研究中naMCI組額葉自發腦功能活動下降可能與naMCI患者更多表現為執行功能及注意障礙有關。有研究發現與NC組相比，aMCI患者小腦功能活動和功能連接存在異常[23-24]。本研究結果與既往研究一致，并且進一步發現與naMCI組相比aMCI組左側小腦自發腦功能活動增加，說明小腦功能異?？赡苁莂MCI特征性改變，但這有待進一步研究證實。

目前對MCI亞型的神經影像學研究多集中于aMCI，本研究探討aMCI和naMCI腦功能變化的異同點，證實不同亞型的MCI患者大腦功能活動存在差異，提示可結合fMRI和神經心理測驗評估來提高MCI分型診斷的客觀性。本研究對受試者結構影像學的排除中并沒有包括腦小血管病變，考慮到腦小血管病變可能會導致靜息態腦功能活動降低[25]，將來需結合其它模態影像學技術，如磁敏感加權成像、彌散張量成像等，對被試腦小血管病變進行評估，將腦小血管病變程度作為協變量進行分析以盡量減少其對fMRI結果的影響。本研究為橫斷面研究，無法探究aMCI和naMCI的認知演變過程，將來需對入組患者進行隨訪，明確aMCI和naMCI腦功能變化與其認知結局的關系。

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Regional homogeneity in m ild cognition impairment patients w ith amnestic and non-amnesic:a resting-state fMRI study.

PENG Qi,ZHONG Xiaomei,WU Zhangying,WANG Yanhua,CHEN Ben,MAINaikeng,CHEN Xinru,ZHANGWeiru,OUYANG Cong,LIU Sha,NING Yuping.The Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical University(Guangzhou Huiai Hospital),Guangzhou 510145,China.Tel:020-81891425.

Objective To investigate regional spontaneous brain activity in mild cognition impairment(MCI) patients with amnesic(aMCI)and non-amnesic(naMCI).M ethods Twenty-five aMCIpatients,21 naMCI patients and 15 normal controls(NC)underwent resting-state functionalmagnetic resonance imaging.The regional homogeneity(Re-Ho)map of the whole brain was obtained by calculating the similarity of each voxel with its nearest 26 voxel time series.The differences of ReHo map across the whole brain among three groups were compared.Results In aMCI group,ReHo values were lower in right frontal lobe and higher in leftmiddle temporal gyrus and left cerebellum compared with NC(P<0.05,Alphasim correction).In naMCI group,ReHo values were higher in anterior cingulate cortex and rightmiddle frontal gyrus and lower in right parahippocampa gyrus,rightmiddle temporal gyrus as well as right precuneus compared with NC(P<0.05,Alphasim correction).Compared with naMCI,the ReHo values were significantlyhigher in left prefrontal gyrus,leftmiddle temporal gyrus and lower in right cerebellum(P＜0.05,Alphasim correction). Conclusion There are differences in spontaneous brain activity of left prefrontal gyrus,leftmiddle temporal gyrus and right cerebellum between aMCI and naMCI,which may be used to differentiate brain function between aMCI and naMCI patients.

Mild cognition impairment Functionalmagnetic resonance imaging Regional homogeneity

R749.1

A

2016-12-09）

（責任編輯：肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.04.002

☆國家自然科學基金（面上項目）（編號：81571333）；廣州市醫藥衛生科技項目（編號：20141A011044,20151A031003）；國家科技支撐計劃項目（編號：2015BAI13B01）

*廣州醫科大學附屬腦科醫院神經內科（廣州510145）

**廣州醫科大學附屬腦科醫院精神科

***廣州醫科大學附屬腦科醫院影像科

○☆通信作者（E-mail:ningjeny@126.com）