10 Hz重復經顱磁刺激對輕中度阿爾茨海默病患者的精神行為癥狀及注意執行的療效觀察

劉新，侯前梅，趙曉瓊，王曉明

(川北醫學院附屬醫院神經內科， 四川 南充 637000)

10 Hz重復經顱磁刺激對輕中度阿爾茨海默病患者的精神行為癥狀及注意執行的療效觀察

劉新，侯前梅，趙曉瓊，王曉明

(川北醫學院附屬醫院神經內科， 四川 南充 637000)

目的：觀察高頻重復經顱磁刺激(rTMS) 對阿爾茨海默病患者的治療作用。方法：選取臨床診斷為輕中度阿爾茨海默病患者22例，隨機分為治療組12例和對照組10例。對照組予以假刺激治療；治療組予以真刺激治療。rTMS 治療方法: 頻率10 Hz、強度為運動閾值100%、部位為左側額葉背外側，刺激時間5 s，間隔25 s，每序列50次脈沖、每天30個序列，共兩周。兩組在治療前和治療后(rTMS治療后兩周) 均行MMSE、NPI、DST評分。結果：兩組治療前MMSE評分、NPI、DST評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后治療組MMSE評分、NPI、DST評分差異有統計學意義(P<0.05) ；而對照組治療前后比較均無統計學意義。結論：10 Hz rTMS刺激左側額葉背外側皮層對輕中度阿爾茨海默病患者的精神行為癥狀及注意執行有一定的康復作用。

重復經顱磁刺激；阿爾茨海默??；精神行為癥狀；注意執行

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以記憶和其他高級認知功能下降為特征的腦退行性疾病[1]。研究顯示該疾病約有50%～90%的患者在不同的病期會出現精神和行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD)[2]，并且存在執行功能障礙。但現今尚無干預其十分有力的手段。其中抗精神類藥物雖然在一定程度上可控制患者的精神癥狀，但其不可忽視的副作用及認知損害并不能讓患者獲益，因此，尋找積極有效安全的干預方法是關注的重點。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)因其具有無痛、安全、方便等優點，廣泛應用于神經精神疾病的基礎研究及臨床治療[3]，并初步顯示在認知改善及精神癥狀控制方面的潛力。因此本研究采用rTMS治療AD患者，觀察其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年11月至2014年7月在川北醫學院附屬醫院神經內科門診及住院的輕中度阿爾茨海默病患者22例，隨機分為治療組和對照組。治療組12例，其中男性7例，女性5例，年齡60～81歲，平均(71.1±7.2)歲；對照組10例，其中男性6例，女性4例，年齡60～81歲，平均(70.5±9.1)歲。教育程度：治療組(9.2±5.1)年，對照組(7.3±5.1)年，患病時程：治療組(4.2±1.7)年，對照組(4.3±2.0)年。兩組患者在性別、年齡、病程、教育程度比較，差異無統計學意義，兩組具有可比性(P>0.05)。病例入選標準：(1)依據美國國立神經病語言障礙卒中研究所和AD及相關疾病協會(NINCDS-ADRDA)很可能AD標準診斷AD。簡明精神狀態量表(mini-mental state examination,MMSE)評分≤26分，臨床癡呆量表(clinical dementia rating scale,CDR)≥0.5，Hachinski缺血指數量表評分≤4分，漢密頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale,HAMD)評定≤7分，采用CDR測試被試的癡呆程度，選擇輕-中度AD；(2)能夠合作完成所有測試；(3)未服用膽堿酯酶抑制劑、美金剛、抗精神類藥物、鎮靜催眠藥；(4)均為右利手(經標準化測量)；(5)患者及家屬簽署知情同意書，該研究通過了川北醫學院附屬醫院倫理委員會的批準。

1.2 實驗儀器

本實驗采用Medtronic公司MagproR30型磁刺激儀，最大輸出強度為4.2 T，治療組予以蝶形線圈MCF-B65型刺激，對照組采用與上述型號相匹配的MCF-PB65型假刺激線圈，測量運動閾值采用Medtronic公司Keypoint4ch 肌電誘發電位儀接收信號。

1.3 實驗方法

(1)治療方法：rTMS 治療時交待患者平躺于治療床，全身放松，磁刺激強度采用運動誘發電位(motor evoked potential,MEP) 閾值的100%，刺激頻率 10 Hz，刺激時間為5 s，間隔時間25 s，每序列50 次脈沖，每天30個序列。刺激位點選擇為左側背外側額葉皮質(left dorsolateral prefrontal cortex,L-DLPFC)，線圈與患者顱骨表面相切，線圈中心置于標記處，手柄垂直指向患者枕部。治療中注意監護，確保線圈固定于標記位置。連續治療10 d。對照組選擇與治療組相同的治療參數，如此兩組患者可以產生相同的聽覺體驗，但對照組無治療效應。 (2)評估方法：所有患者均在治療前及治療后接受MMSE評分、神經精神量表(neuropsychiatric inventory questionnaire,NPI)、數字廣度測驗(digit span test, DST)評分。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 治療組與對照組神經心理評分變化

治療前，兩組患者MMSE、NP、DST評分差異無統計學意義(P>0.05) ；治療后，治療組MMSE、NPI、DST評分與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05) ；對照組MMSE、NPI、DST評分在治療前后差異無統計學意義(P>0.05)(表1) 。

表1 治療組和對照組治療前后的臨床量表評估

2.2 安全性分析

有關rTMS副反應常見報道有頭痛、耳鳴、短暫聽力障礙、偶可致癇性發作。在治療的患者中均未見上述副作用的發生。

3 討論

rTMS是一種神經調控技術，高頻rTMS(>1Hz)可以增加腦皮質興奮性，低頻刺激(≤1Hz)則抑制腦皮質興奮性。rTMS可引起生物學效應，影響刺激局部及有功能聯系的遠隔皮層功能，對皮層功能實現區域性重建，并且即使刺激停止，但其產生的生物學效應仍可繼續持續一段時間，對腦皮層網絡系統具有重塑作用[4]。

DLPFC被認為在大腦中具有重要的地位。其在注意認知任務中扮演至關重要的角色，如工作記憶和執行功能[5]、情景記憶[6]、注意決策[7]、推理解決問題[8]等。且功能和結構的研究也表明，DLPFC連接到諸多的大腦區域，包括丘腦、基底神經節、輔助運動區、眶額皮質和后顳、頂葉、扣帶回[9-10]。

本研究主要針對L-DLPFC進行刺激，治療后結果顯示，短期高頻rTMS治療后，治療組MMSE評分增高，與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)，對照組未見改變。表明治療后AD患者的總體認知行為能力在一定程度上有所改善。Ahmed等[11]研究發現高頻rTMS治療后AD患者MMSE、ADL均有改善，Rabey等[12]采用高頻rTMS聯合認知訓練對30例AD患者進行為期6周的治療，治療后MMSE、ADAS-Cog均較治療前改善，我們的結果與其相似。也有文獻報道10Hz的rTMS治療后，MMSE評分無變化[13]，推測這可能與入組樣本量及入組患者的個體因素有關。

AD患者BPSD表現為淡漠(72%)、抑郁焦慮(48%)、激越(60%)和易怒(42%)[2]。BPSD出現可能與特定腦區的功能障礙有關，尤其是前額葉、頂枕葉交界處和顳葉下回的低代謝，且左側明顯大于右側[14]。在本研究中予以高頻刺激患者L-DLPFC，治療2 周后NPI量表評估分值降低，且治療前后NPI評分差值比較有統計學意義(P<0.05)，提示rTMS可以在一定程度上改善AD患者的BPSD。國內有學者采用10Hz、110%MTrTMS刺激AD患者的左側額前葉，治療后癡呆病理行為評定量表(BEHAVE-AD)及Cohen-Mans-field激越問卷(CMAI)評分降低，認為可以改善BPSD[13]，Ahmed等[11]也有研究發現高頻rTMS治療后可致AD患者老年抑郁量表(GDS)評分改善，我們的結果與其相似，提示10HzrTMS作用于AD患者的L-DLPFC可以改善其BPSD。在針對AD患者的神經生化研究中已獲知其存在多種神經遞質功能異常，包括5-羥色胺(5-HT)、乙酰膽堿(Ach)、γ-氨基丁酸(GABA)功能下降，去甲腎上腺素(NA)遞質功能異常，其改變與AD患者精神癥狀及情緒障礙密切相關[15]，rTMS可以調節包括5-HT、GABA、NMDA等多種腦內神經遞質及其傳遞受體，并對調節神經元興奮性的基因、蛋白表達有明顯影響， 因此推測這可能是rTMS使AD患者BPSD改善的機制；其次，我們研究中顯示治療組MMSE、BPSD均較治療前改善，有研究認為認知及BPSD的改善與rTMS刺激后的多巴胺釋放有關，利用PET示蹤劑研究手段發現rTMS刺激DLPFC可引起尾狀核多巴胺的濃度增加，而前額皮質與基底節之間有著緊密的功能連接，故推測刺激DLPFC可致多巴胺釋放，多巴胺濃度改變而致網絡模式的改變[16]，這也可能是rTMS致AD患者認知情緒改善的原因，值得進一步研究。

執行功能包括工作記憶、注意控制、計劃性等啟動和組織新行為的功能?？蹘Щ厍安?、頂葉后部和DLPFC是完成注意控制的關鍵結構。Digirolano等[17]利用fMRI研究任務轉換的腦區激活情況，發現DLPFC被激活，表明了額葉在執行任務過程中的起著重要作用。AD患者存在明顯的注意控制和抑制功能的缺陷注意力下降。DST主要檢測即刻記憶和注意執行力，本研究結果顯示治療組治療后DST評分值較治療前增加。有研究顯示20HzrTMS對健康受試者的注意定向有提高作用[18]；Vanderhasselt等[19]進行的雙盲對照研究發現，10HzrTMS作用于患者L-DLPFC，治療結束后兩周的隨訪中, 治療組的注意控制力顯著進步。因此，10HzrTMS在一定程度上可以改善AD患者的注意執行功能。

綜上所述，10HzrTMS刺激L-DLPFC可以在一定程度上改善AD患者部分認知功能，主要表現在注意執行、精神和行為癥狀方面，但rTMS對AD的認知功能康復的中樞神經機制尚未研究透徹，值得進一步研究。同時，所有受試者未見特殊不適，提示10HzrTMS治療AD是安全的。

[1]BallardC,GauthierS,CorbettA,et al.Alzheimer’sdisease[J].Lancet,2011,377(9770):1019-1031.

[2] 賈建平,王蔭華,張振馨,等.中國癡呆與認知障礙診治指南 (三):神經心理評估的量表選擇[J].中華醫學雜志,2011,91(11):735-741.

[3]RossiS,HallettM,RossiniPM,et al.Safety,ethicalconsiderations,andapplicationguidelinesfortheuseoftranscranialmagneticstimulationinclinicalpracticeandresearch[J].ClinNeurophysiol,2009,120(12):2008-2039.

[4]BarkerAT,JalinousR,FreestonIL,et al.Non-invasivemagneticstimulationofhumanmotorcortex[J].Lancet,1985,1(8437):1106-1107.

[5]CurtisCE,D’EspositoM.Persistentactivityintheprefrontalcortexduringworkingmemory[J].TrendsCognSci,2003,7(9):415-423.

[6]MurrayLJ,RanganathC.Thedorsolateralprefrontalcortexcontributestosuccessfulrelationalmemoryencoding[J].JNeurosci,2007,27(20):5515-5522.

[7]FanJ,McCandlissBD,FossellaJ,et al.Theactivationofattentionalnetworks[J].Neuroimage,2005,26(2):471-479.

[8]BarbeyAK,BarsalouLW.Reasoningandproblemsolving:models[J].EncyclopediaofNeuroscience,2009,8(1):35-43.

[9]TekinS,CummingsJL.Frontal-subcorticalneuronalcircuitsandclinicalneuropsychiatry:anupdate[J].JPsychosomRes,2002,53(2):647-654.

[10]DosenbachNU,FairDA,MiezinFM,et al.Distinctbrainnetworksforadaptiveandstabletaskcontrolinhumans[J].ProcNatlAcadSciUSA,2007,104(26):11073-11078.

[11]AhmedMA,DarwishES,KhedrEM,et al.EffectsoflowversushighfrequenciesofrepetitivetranscranialmagneticstimulationoncognitivefunctionandcorticalexcitabilityinAlzheimer’sdementia[J].JNeurol,2012,259(1):83-92.

[12]RabeyJM,DobronevskyE.Repetitivetranscranialmagneticstimulation(rTMS)combinedwithcognitivetrainingisasafeandeffectivemodalityforthetreatmentofAlzheimer’sdisease:clinicalexperience[J].JNeuralTransm,2016,123(12):1449-1455.

[13]吳越,顧君,冷文娟,等.應用重復經顱磁刺激治療阿爾茨海默病患者精神行為癥狀的臨床研究[J].中國康復醫學雜志,2011,26(7):672-673.

[14]袁秀麗,張明園,楊海龍.有無精神行為癥狀的阿爾茨海默病PET分析方法的初步研究[J].中國神經精神疾病雜志,2006,32(2):181-182.

[15]高之旭,盛建華.癡呆病人的行為和精神癥狀及治療進展[J].中國神經精神疾病雜志,2000,26(6):382-383.

[16]StrafellaAP,PausT,BarrettJ,et al.Repetitivetranscranialmagneticstimulationofthehumanprefrontalcortexinducesdopaminereleaseinthecaudatenucleus[J].JNeurosci,2001,21(15):RC157.

[17]DigirolanoGJ,KramerAF,BaradV,et al.Generalandtask-specificfrontalloberecruitmentinolderadultsduringexecutiveprocesses:afMRIinvestigationoftask-switching[J].Neuroreport,2001,12(9):2065-2071.

[18]李斌彬,周東豐,管振全,等.高頻重復經顱磁刺激對健康被試者情緒詞注意的影響[J].中國臨床康復,2006,10(18):1-3.

[19]VanderhasseltMA,DeRaedtR,LeymanL,et al.Acuteeffectsofrepetitivetranscranialmagneticstimulationonattentionalcontrolarerelatedtoantidepressantoutcomes[J].JPsychiatryNeurosci,2009,34(2):119.

(學術編輯：余巨明)

Therapeutic effect of repetitive transcranial magnetic stimulation (10Hz) on BPSD and executive function in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease

LIU Xin，HOU Qian-mei，ZHAO Xiao-qiong，WANG Xiao-ming

(DepartmentofNeurology,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective：The aim of this study was to observe the effect of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on Alzheimer’s disease (AD),applied over the left dorsolateral prefrontal cortex (L-DLPFC).Methods：Twenty-two AD patients with mild to moderate cognitive impairment were randomly divided into two groups:treatment group(12 patients) and control group(10 patients) .The treatment group were

Alzheimer’s disease;Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS);Behavioral and psychological symptoms of dementia(BPSD);Executive function

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.03.017

國家衛計委臨床研究課題(lc20120709)；四川省衛計委課題(16PJ124)

2017-01-11

劉新(1980-)，女，碩士，主治醫師。E-mail:lxsp19@sina.com.cn

王曉明，E-mail:wangxm238@163.com

時間：2017-6-21 18∶10 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170621.1810.034.html

1005-3697(2017)03-0376-04

R749.16

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